Estradiol - novelty or standard in vaginal therapy?

Wstęp
W okresie klimakterium znajduje się ponad 30% kobiet z krajów wysoko rozwiniętych. U większości z nich przekwitanie stanowi co najmniej 1/3 długości życia [1, 2, 3]. Szacuje się, że za 50 lat dojdzie do dalszego wydłużania się średniej życia i wzrostu odsetka osób po 55. roku życia. W następstwie tych zmian okres pre-, około- i pomenopauzalny będzie zajmować ponad połowę życia wielu kobiet [1, 2]. Do następstw wieloletniego niedoboru hormonów płciowych zalicza się schorzenia uroginekologiczne. W związku ze starzeniem się populacji częstość występowania tych chorób będzie się zwiększać, wywierając coraz większy wpływ na jakość życia społeczeństw. Wśród kobiet po menopauzie dolegliwości w obrębie układu moczowo-płciowego występują na stałe u co 10. kobiety (ok. 11%), a u co 2. okresowo [2, 3]. Wstydliwy charakter dolegliwości powoduje, że znaczna część kobiet ukrywa objawy. Około 50% chorych nie pytana nie mówi lekarzowi o problemach uroginekologicznych, często traktując je jako jeden z nieuniknionych skutków procesu starzenia [2, 4].
Przyczyny dolegliwości
układu moczowo-płciowego
Do podstawowych czynników etiologicznych dolegliwości układu moczowo-płciowego u kobiet w okresie przekwitania zalicza się niedobór estrogenów. Receptory estrogenowe znajdują się jednocześnie w narządzie płciowym i w dolnym odcinku układu moczowego, ponieważ oba narządy powstają w rozwoju embrionalnym z tej samej zatoki. Obecność receptorów estrogenowych wykazano w cewce moczowej, w obrębie błony śluzowej pęcherza moczowego, trójkąta pęcherza, w nabłonku pochwy, tkance łącznej i mięśniach dna miednicy mniejszej oraz w ścianie naczyń krwionośnych [2, 4]. Dlatego w każdym przypadku pojawienia się objawów chorobowych dolnego odcinka układu moczowo-płciowego u kobiety w okresie około- i pomenopauzalnym podstawowe znaczenie ma określenie stanu hormonalnego pacjentki. Do tego celu zwykle wystarczające jest badanie ginekologiczne oraz określenie pH pochwy. Przy braku cech infekcji w pochwie, pH równe i większe niż 5 świadczy o niedoborze estrogenów w obrębie dolnego odcinka układu moczowo-płciowego [5–7].
U kobiet stosujących HTZ (hormonalną terapię zastępczą), aż w 30% przypadków stwierdza się niedobór estrogenów w obrębie pochwy, sromu i cewki moczowej. W diagnostyce różnicowej ocena pH pochwy jest w tej grupie pacjentek szczególnie przydatna. W przypadku wykrycia niedoboru estrogenów istnieją wskazania do łączenia ogólnej HTZ i estrogenowej terapii dopochwowej [2, 4, 5].
Znaczenie estrogenów
w leczeniu chorób uroginekologicznych u kobiet po menopauzie
Ponad połowa kobiet w okresie przekwitania doświadcza dolegliwości w obrębie układu moczowo-płciowego, związanych z niedoborem estrogenów [8, 9].
Jednym ze schorzeń często występujących u kobiet w okresie przekwitania jest zanikowe zapalenie pochwy i sromu. Problem dotyczy ok. 20% chorych w okresie okołomenopauzalnym i nasila się wraz z wiekiem. W 3 lata po menopauzie występuje już u 35–50%, w wieku 60–70 lat u 50% a w 70.–80. roku życia u 78% kobiet. Objawia się dyskomfortem, pieczeniem oraz uczuciem suchości, świądu w obrębie sromu i pochwy. Jest przyczyną bolesnego współżycia (dyspareunii) oraz krwawienia po stosunku. Często doprowadza do spadku libido i zaniechania współżycia. Estrogenoterapia dopochwowa u większości pacjentek likwiduje uczucie suchości pochwy, zmiany zapalne i atroficzne tego narządu oraz przywraca pochwie właściwą biocenozę. Niestety, pomimo leczenia dopochwowymi estrogenami przez rok, u ok. 15 % chorych objawy nadal utrzymują się. Częstość stosowania hormonoterapii w różnych grupach wiekowych kształtuje się odwrotnie proporcjonalnie do doznawanych przez kobiety dolegliwości i stanowi w 50.–60. roku życia 48%, w 60.–70. roku życia 25%, a w wieku 70–80 lat tylko 5% [2, 4, 5].
W następstwie niedoboru estrogenów dochodzi do zmniejszenia ilości glikogenu, podwyższenia odczynu pH w pochwie powyżej 5,0 oraz zmiany flory bakteryjnej (brak Lactobacillus sp.). Są to czynniki powodujące zmniejszenie odporności na infekcje w obrębie pochwy i dolnego odcinka dróg moczowych. Sprzyjają one występowaniu nawrotowych zapaleń pochwy i sromu, pęcherza moczowego oraz cewki u ok. 20–50% pacjentek [2, 4, 5]. Należy pamiętać, że parcia na pęcherz moczowy, pieczenie w cewce, bolesna mikcja oraz częstomocz, występujące nierzadko u kobiet po menopauzie, w wielu przypadkach nie są wywołane czynnikami infekcyjnymi, lecz niedoborem estrogenów. Dlatego podstawowym sposobem leczenia tych pacjentek jest dopochwowa ETZ (estrogenowa terapia zastępcza). W przypadku stwierdzenia cech infekcji w drogach moczowych łączenie antybiotykoterapii z dopochwową ETZ pozwala na skrócenie czasu stosowania antybiotyków. Miejscowe stosowanie estrogenów zmniejsza częstość infekcji dolnych dróg moczowych i pochwy, a w przypadkach nawrotów zmniejsza nasilenie objawów chorobowych oraz pozwala na rzadsze podawanie antybiotyków [1, 2, 4, 5].
U pacjentek po menopauzie z objawami wysiłkowego nietrzymania moczu (WNM) dopochwowa ETZ stanowi jeden z podstawowych elementów leczenia zachowawczego. Jej skuteczność w tym zakresie budzi obecnie kontrowersje. Jednak, naszym zdaniem, u pewnego odsetka kobiet pozwala na odstąpienie od operacji [2, 4]. W przypadku operacyjnego leczenia zaburzeń statyki narządu rodnego 6–8-tygodniowa terapia estrogenami dopochwowymi przed zabiegiem ułatwia preparowanie tkanek. Stanowi również istotny element podtrzymujący efekt operacji [1, 2, 4]. Stosowanie estrogenów przywraca prawidłowe ukrwienie w obrębie cewki moczowej i powoduje wzrost ciśnienia cewkowego. Korzystnie modyfikuje metabolizm tkanki łącznej. U niektórych kobiet z parciami naglącymi podawanie dopochwowo ETZ pozwala na zlikwidowanie objawów lub znaczną poprawę komfortu życia. W przypadku terapii kombinowanej dopochwowa ETZ często podwyższa skuteczność terapii innymi lekami i pozwala na zmniejszenie dawek tych leków [2, 4].
Wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa, tolerancji oraz skuteczności terapii chorób uroginekologicznych za pomocą dopochwowego estradiolu
Dopochwowe podanie estradiolu jest bardziej efektywne w likwidacji objawów uroginekologicznych niż stosowane ogólne, ponieważ omijany jest metabolizm wątrobowy. Jednocześnie odpowiedź tkanek pochwy na podany miejscowo hormon jest silniejsza. Pozwala to na zastosowanie znacznie mniejszych dawek estradiolu w porównaniu z terapią systemową [5]. Badania wskazują na szybkie i efektywne wchłanianie estradiolu z pochwy do krążenia ogólnego, co niesie za sobą ryzyko potencjalnych skutków ubocznych [10, 11]. Zmniejszenie dawek ma istotny wpływ na ograniczenie częstości występowania działań niepożądanych [5].
Notelovitz [5] uważa, że dotychczas uzyskane informacje na temat działania dopochwowych tabletek zawierających 25 µg 17β-estradiolu pozwalają na uznanie tej terapii za bezpieczny i wygodny sposób likwidacji objawów uroginekologicznych u kobiet z niedoborem estrogenów w obrębie dolnego odcinka układu moczowo-płciowego [8, 12, 13]. Okazuje się, że zastosowanie niskich dawek estradiolu (25 µg) w tabletce pozwala na likwidację objawów zanikowego zapalenia pochwy bez niepożądanych efektów terapii systemowej [11, 12].
Charakterystyka działania
dopochwowych tabletek zawierających
25 µg 17β-estradiolu
1. Podczas analiz działania uogólnionym dopochwowych tabletek zawierających 25 µg 17β-estradiol okazało się, że u większości pacjentek stężenie FSH utrzymuje się na poziomie powyżej 35 IU/L, a stężenie estradiolu przez większą część czasu wynosi poniżej 40 pg/ml. Te wyniki wskazują na brak istotnego klinicznie uogólnionego działania analizowanej dawki leku (tab. I) [5].
2. Terapia dopochwowymi tabletkami zawierającymi 25 µg 17β-estradiolu w badaniach Metlera [14] okazała się być bezpieczna dla błony śluzowej jamy macicy. W ciągu roku w grupie 45 leczonych kobiet nie stwierdzono ani jednego przypadku cech proliferacji endometrium.
3. Notelovitz [5] zwraca uwagę na dobre przyleganie do śluzówki pochwy tabletki zawierającej 25 µg 17β-estradiolu (małe ryzyko wypadania) oraz na hydrofilną macierz, pozwalającą na uwalnianie leku w sposób powolny i kontrolowany, co umożliwia utrzymanie dość stałych stężeń estradiolu we krwi.
4. Zastosowana dawka estradiolu okazała się skuteczniejsza od placebo w wielu przypadkach dolegliwości w zakresie dolnego odcinka układu moczowego (ryc. 1.–3.) [15].
Analizy porównawcze działania
dopochwowo stosowanych tabletek
zawierających 25 µg 17β-estradiol
oraz gałek i kremów z estriolem
Podczas analiz porównawczych dopochwowo stosowanych tabletek zawierających 25 µg 17β-estradiol oraz gałek i kremów z estriolem, badacze zwracają uwagę na lepszą tolerancję tabletek z estradiolem. Tabletka zawierająca estradiol postrzegana jest przez większość pacjentek jako bardziej higieniczna i wygodniejsza w stosowaniu. Skuteczność w zakresie likwidowania objawów przewlekłego zanikowego zapalenia pochwy obu preparatów jest podobna. Częstość występowania objawów ubocznych podczas terapii obydwoma lekami jest niska (tab. II–IV, ryc. 4.) [15, 16].
Analizy porównawcze dopochwowych tabletek zawierających 17β-estradiol w dawce 25 µg i dopochwowego kremu z dawką 1,25 mg CEE
W badaniu randomizowanym, wieloośrodkowym, typu open-label porównano skuteczność i bezpieczeństwo estrogenowej terapii dopochwowej tabletek zawierających 17β-estradiol w dawce 25 µg i kremu z dawką 1,25 mg CEE. W analizie uczestniczyło 159 pacjentek. Czas trwania obserwacji wyniósł 24 tyg. Okazało się, że estradiol w badanej dawce generalnie nie wywołuje istotnych działań ogólnych. Nie doprowadza też do proliferacji endometrium po półrocznej terapii. Tabletki z estradiolem były lepiej tolerowane, niż krem zawierający estrogeny skoniugowane. Wynikało to z faktu rzadszego występowania działań niepożądanych oraz lepszej tolerancji niż kremu (tab. V, ryc. 5.–9.) [17].
Podsumowanie
Zdaniem Sindberga i Rasmusena [18], z teoretycznego punktu widzenia, leczenie kobiet z dolegliwościami uroginekologicznymi wywołanymi niedoborem estrogenów za pomocą 17β-estradiolu wydaje się być uzasadnione. W tym kontekście istotne znaczenie ma fakt, że nie stwierdzono, aby dopochwowe podawanie zmikronizowanego 17β-estradiolu w dawce 25 µg posiadało istotny klinicznie wpływ ogólny oraz wywoływało stymulację endometrium [5, 18]. Jednocześnie dotychczas przeprowadzone badania wskazują, iż stosowanie dopochwowo 2 razy w tygodniu 17β-estradiolu w dawce 25 µg jest skuteczne w leczeniu wielu dolegliwości wywołanych niedoborem hormonów w układzie moczowo-płciowym [5, 11, 12, 15–18].
Schorzenia uroginekologiczne często nawracają po zaprzestaniu leczenia estrogenami. Dlatego ważne jest uświadomienie pacjentce korzyści wynikających z wieloletniego stosowania estrogenowej terapii dopochwowej. Jednym z podstawowych elementów wpływających na czas zastosowanego leczenia jest zadowolenie pacjentek [2, 15]. Dlatego istotne znaczenie do uzyskania długofalowych efektów dopochwowej terapii estrogenowej ma zalecanie bezpiecznych, wygodnych i dobrze tolerowanych postaci leków. Zdaniem autorów można do nich zaliczyć tabletki dopochwowe, zawierające estradiol.
Dopochwowe tabletki zawierające 25 µg zmikronizowanego estradiolu zostały zarejestrowane w krajach Europy Zachodniej w 1988 r. i mniej więcej od 15 lat są tam sprzedawane. W Polsce lek zarejestrowano w 1998 r., ale sprzedaż preparatu rozpoczęto w 2004 r. Autorom wydaje się, że estradiol w dawce 25 µg jest interesującą alternatywą w dopochwowej ETZ. Ze względu na posiadaną wiedzę leki zawierające estriol, jak i estradiol można uznać za standard w dopochwowej ETZ.
Piśmiennictwo
1. Petri E. Urogenital aging. Wykład na sympozjum Reoperacje w ginekologii. Lublin 2004.
2. Abrams P, Cardozo L, Khoury S, et al. Incontinence. 2nd International Consultation on Incontinence 2002 Paris Plymbribge Distributors Ltd.
3. Whitehead M, Godfree V. Hormone Replacement Therapy – Your Questions Answered. 1998 Lancs Parthenon Publishing Group Limited.
4. Cardozo L, Staskin D. Textbook of Female Urology and Urogynaecology 2001. London Taylor & Francis, A Martin Dunitz Book.
5. Notelovitz M, Funk S, Nanavati N, et al. Estradiol Absorption From Vaginal Tablets in Postmenopausal Women. Obstet Gynecol 2002: 99 (4): 556-62.
6. Nilsson K, Risberg B, Heimer G. The vaginal epithelium in the postmenopause-cytology, histology and pH as methods of assessment. Maturitias 1995; 21: 51-6.
7. Brizzolara S, Killeen J, Severino R. Vaginal pH and parabasal cells in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1999; 94: 700-3.
8. Bachman G. Urogenital ageing: an old problem newly recognized. Maturitas 1995; 22: S1-S5.
9. Notelovitz M. Urogenital aging: Solutions in clinical practice. Int J Gynaecol Obstet 1997; 59: S35-S39.
10. Martin PL, Yen SSC, Burnier AM, et al. Systemic absorption and sustained effects of vaginal estrogen creams. JAMA 1979; 242: 699-700.
11. Baker VL. Alternatives to oral estrogen replacement: Transdermal patches, percutaneous gels, vaginal creams and rings, implants, and other metods of delivery. Obstet Gynecol Clin North Am 1994; 21: 271-97.
12. Nilsson K, Heimer G. Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital oestrogen deficiency – a pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Maturitas 1992; 15: 121-7.
13. Iosif CS, Bekassy Z. Prevalence of genito-urinary symptoms in the late menopause. Acta Obstet Gynecol Scand 1984; 63: 257-60.
14. Mettler L, Olsen PG. Long-term treatment of atrophic vaginitis with low-dose oestradiol vaginal tablets. Maturitas, 1991; 14: 23-31.
15. Simunic V, Banovic I, Ciglar S, et al. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. Int J Gynaecol Obstet 2003; 82 (2): 187-97.
16. Dugal R, Hesla K, Sordal T, et al. Comparison of usefulness of estradiol vaginal tablets and estriol vagitories for treatment of vaginal atrophy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 293-7.
17. Rioux JE, MD, MPH, Devlin M Corinne, MD, Gelfand Morrie M. 17β-Estradiol Vaginal Tablet Versus Conjugated Equine Estrogen Vaginal Cream to Relieve Menopausal Atrophic Vaginitis. Menopause 2000; 7 (3): 156-61.
18. Sindberg EP, Rasmussen H. Low-dose 17b-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a double-blind placebo controlled study. Eur J Obstet Gynecol and Reprod Biol 1992; 44: 137-44.


Adres do korespondencji
I Klinika Ginekologii i Onkologii Ginekologicznej
I Katedra Ginekologii i Położnictwa
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Szpital im. M. Madurowicza
ul. Wileńska 37
94-029 Łódź
tel.: + 48 42 686 04 71
e-mail: grzegorz.4838843@pharmanet.com.pl,
edytawlazlak@wp.pl