Współcz Onkol (2005) vol. 9; 5 (196–198)
Wstęp
Badania nad doświadczalnymi nowotworami u zwierząt oraz kliniczne obserwacje przebiegu chorób nowotworowych u ludzi dostarczyły w ostatnim czasie wielu informacji o patogenetycznym związku nowotworu z układem hemostazy [1–4].
Okazało się, że zaburzenia wykrywane w testach laboratoryjnych, świadczące o aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy, występują u większości chorych z nowotworami, również u tych, u których brak jest klinicznie wykrywalnych objawów zaburzeń układu fibrynolizy.
Oddziaływanie guza nowotworowego z ustrojem gospodarza może manifestować się nadkrzepliwością krwi, zmianami o charakterze skaz krwotocznych wraz z zaburzeniami układu fibrynolizy [4, 5].
Nowotwory złośliwe mogą wytwarzać 3 rodzaje substancji fibrynolitycznych:
l) aktywatory plazminogenu:
– t-PA (tkankowy aktywator plazminogenu),
– u-PA (aktywator plazminogenu typu urokinazy),
2) inhibitory aktywacji plazminogenu typu:
– PAI-1 (inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu l),
– PAI-2 (inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu 2),
3) receptory uPAR [6].
W niektórych typach nowotworów obserwuje się podwyższoną aktywność fibrynolityczną, jak np. w raku niedrobnokomórkowym płuc. Świadczą o tym następujące parametry: wzrost stężenia i aktywności t-PA i u-PA, wzrost stężenia produktów degradacji fibrynogenu i fibryny oraz spadek stężenie plazminogenu, PAI-1 i alfa-2-antyplazminy [4, 7–9].
Nowotwory aktywują układ fibrynolizy w dwojaki sposób:
1) pierwotny – przez bezpośrednie pobudzanie fibrynogenolizy poprzez syntezę aktywatorów t-PA i u-PA,
2) wtórny – przez początkową aktywację krzepnięcia z następczą fibrynolizą i fibrynogenolizą [2, 3, 10–12].
Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)
Obecność t-PA wykryto w wielu ludzkich tkankach nowotworowych [12–15]. t-PA wytwarzany jest głównie w komórkach śródbłonka naczyń w postaci jednołańcuchowego polipeptydu sct-PA (single-chain-t-PA) [9, 16, 17]. t-PA aktywuje plazminogen tylko w obecności włóknika, przy czym jednołańcuchowa postać znacznie lepiej wiąże się z włóknikiem niż forma dwułańcuchowa [18–21]. Wiązanie z włóknikiem odgrywa kluczową rolę w zachowaniu specyficzności t-PA, polegającej na aktywacji plazminogenu i uruchamianiu procesu fibrynolizy tylko w obrębie powstałego zakrzepu, a nie w całej krążącej krwi [18, 22].
Zawartość t-PA w osoczu jest bardzo niska i u osób zdrowych waha się w granicach 3–10 μg/l. Stężenie t-PA wykazuje znaczne wahania dobowe – rośnie w ciągu dnia od 9 do 15 μg/l, a spada w nocy, osiągając minimalne wartości w godzinach rannych [23, 24]. Wzrost uwalniania t-PA do krwiobiegu może wystąpić pod wpływem wysiłku fizycznego, stresu, w okresie ciąży i połogu. Na jego wydzielanie wpływają stymulująco liczne związki chemiczne, jak alkohol, kwas nikotynowy, endotoksyny bakteryjne oraz substancje naczynioruchowe: serotonina, adrenalina, histamina, noradrenalina, białko C, prostaglandyny PGE1 i PGE2 [17, 21, 22]. Za szybkie usuwanie t-PA z krążenia odpowiedzialne są komórki wątroby oraz komórki śródbłonka.
Aktywator plazminogenu typu urokinazy (u-PA)
Jest syntetyzowany w formie jednołańcuchowej glikoproteiny w wielu typach komórek: fibroblastach, pneumocytach, komórkach śródbłonka, a także w komórkach nowotworowych [3, 25, 26]. Prawidłowe stężenie u-PA w surowicy wynosi 3–8 μg/ml. Wykazano, że jest ono wyższe u mężczyzn niż u kobiet, u których dodatkowo istnieje zależność od cyklu miesięcznego (u-PA obniża się w okresie po owulacji) [24]. Zwiększenie poziomu u-PA zaobserwowano również w procesach różnicowania tkanek, odczynach, okluzji naczyń i proliferacji komórek nowotworowych [20, 22, 25, 26]. Aktywator plazminogenu typu urokinazy nie wykazuje specyficzności wiązania fibryny, ale bierze ważny udział w procesach fibrynolizy tkankowej, towarzyszącej owulacji, zagnieżdżaniu komórki jajowej, rozwojowi płodu i rozrostowi nowotworowemu. Odgrywa też istotną rolę w nowotworowym przekształcaniu komórek, w procesach rozprzestrzeniania się i odległego rozsiewu nowotworów [7, 17, 22, 27, 28].
Inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu l (PAI-1)
PAI-1 występuje w komórkach śródbłonka, osoczu, hepatocytach, łożysku, komórkach mięśni gładkich, fibroblastach płuc, a także w ziarnistościach płytek krwi, skąd może być uwalniany podczas ich aktywacji [29, 30]. Produkowany jest także przez komórki nowotworowe mięsaka włóknistego i raka wątroby [8, 9, 11]. W warunkach fizjologicznych ekspresję PAI w komórkach regulują głównie hormony glukokortykoidowe, cykliczne nukleotydy i czynniki wzrostowe. W osoczu bezpłytkowym ludzi zdrowych znajduje się ok. 10 ug/ml PAI-1. Jego stężenie ma swój cykl dobowy – spada w dzień i rośnie w nocy. Wzrost zawartości inhibitora zwiększa się z wiekiem [11, 24]. Podwyższony poziom PAI-1 w osoczu związany jest z chorobami nowotworowymi, infekcjami bakteryjnymi, ostrymi stanami zapalnymi (np. trzustki, wątroby i mięśnia sercowego) i chorobą zakrzepową żył. Aktywność PAI-1 wzrasta też gwałtownie po zabiegach chirurgicznych [11, 29, 30].
Inhibitor aktywatora plazminogenu typu 2 (PAI-2)
PAI-2 jest glikoproteiną. Syntetyzowany jest w monocytach i makrofagach [12, 17]. Stężenie PAI-2 w osoczu ludzi zdrowych wynosi poniżej 5 ug/ml. W warunkach fizjologicznych wyższe stężenie PAI-2 występuje tylko w osoczu kobiet w ciąży i wzrasta wraz z jej rozwojem do wartości 485 μg/ml, osiągając maksymalne stężenie w III trymestrze. W stanach patologicznych podwyższone stężenie PAI-2 w osoczu związane jest z chorobami nowotworowymi, zaobserwowano je również w DIC-u i w chorobie Alzheimera [11, 12, 19, 30].
Receptory uPAR
Odkrycie receptorów uPAR stanowi najnowszy fragment wiedzy o układzie fibrynolitycznym. Dzięki poznaniu funkcji tych receptorów, udało się potwierdzić przebieg fibrynolizy nie tylko w osoczu i płynach jam ciała, ale także na powierzchni komórek i w tkankach [31]. Obecność receptorów uPAR stwierdzono na powierzchni niektórych komórek, takich jak monocyty, neutrofile czy komórki nowotworowe. Ponadto wykryto je w ekstraktach z łożyska i guzów nowotworowych. Występują także w wysięku nowotworowym i osoczu krwi w tzw. formie rozpuszczalnej [6, 32, 33]. Odkryto również nowy mechanizm, w którym uPAR łącznie z innymi czynnikami uczestniczy w aktywacji okołokomórkowej proteolizy i może aktywować proces supresji nowotworu [34, 35].
Trwają próby prognozowania przebiegu choroby nowotworowej na podstawie pomiarów i oceny składników układu hemostazy. Badania wykazały, że układ ten odgrywa istotną rolę w powstawaniu i rozprzestrzenianiu się nowotworu [1, 28, 32, 34].
Piśmiennictwo
1. Nakstad B, Lyberg T, Skjonsberg OH, Boye NP. Local activation of the coagulation and fibrinolysis systems in lung disease. Thromb Res 1990; 57: 827-38.
2. Kondera-Anasz Z, Gisman K, Mertas A. Wybrane parametry krzepnięcia i fibrynolizy oraz przeciwciała przeciwfibrynogenowe w raku płuca. Pneumonol Alergol Pol 1993; 61: 461-6.
3. Mechanizmy fizjologiczne krzepnięcia krwi i fibrynolizy. W: Kopeć M. Hematologia kliniczna. T. I. Red. Janicki K. PZWL, Warszawa 1991; 191-216.
4. Tałałaj J. Parametry krzepnięcia i fibrynolizy w nowotworowych wysiękach opłucnowych. Pneumonol Alergol Pol 1995; 63: 334-9.
5. Gabazza E, Taguchi O, Yamakami T, Machishi M, Ibata H, Suzuki S. Correlation between increased granulocyte elastase release and activation of blood coagulation in patients with lung cancer. Cancer 1993; 72: 2134-40.
6. Uszyński M. Wytwarzanie substancji fibrynolitycznych przez nowotwory. Skutki patogenetyczne. Gin Pol 1999; 70: 105-11.
7. Gabazza EC, Taguchi O, Yamakami T, Machishi M, Ibata H, Tsutsui KL, Suzuki S. Coagulation-fibrinolysis system and markers of collagen metabolism in lung cancer. Cancer 1992; 70: 2631-6.
8. Farbiszewski R. Rola aktywatorów plazminogenu oraz produktów degradacji fibrynogemu/fibryny i fibropeptydów we wzroście i powstawaniu przerzutów nowotworowych. Post Hig Med Dośw 1984; 38: 133-55.
9. Kotschy M, Kotschy D. Proces hemostazy w chorobach nowotworowych. Diagn Lab 1996; 32: 503-10.
10. Łopaciuk S. Zakrzepy i zatory. PZWL, Warszawa 1996; s. 80-87.
11. Mirowski M, Wierzbicki R. Specyficzne inhibitory aktywatorów plazminogenu. Post Hig Med Dośw 1993; 47: 149-59.
12. Ozdemir O, Emri S, Karakoca Y, Sayinalp N, Akay H, Dundar S, Baris I. Fibrinolytic system in plasma and pleural fluid in malignant pleural mesothelioma. Thromb Res 1996; 84: 121-8.
13. Ponahajba A. Zaburzenia w układzie krzepnięcia i fibrynolizy w przebiegu choroby nowotworowej. Pneumonol Pol 1988; 9: 393-8.
14. Uszyński M, Miodońska J, Żekanowska E. Transient increase in thrombin generation during radiotherapy of uterine carcinoma. A preliminary study using thrombin-antithrombin III complex measurements. Gynecol Obstet Invest 1998; 46: 130-2.
15. Wojtukiewicz M. Kliniczne aspekty aktywacji krzepnięcia krwi w chorobie nowotworowej. Acta Haematol Pol 1991; 28, suppl. l: 79-93.
16. Bykowska K. Rola serpin w regulacji mechanizmów hemostazy. Post Hig Med Dośw 1992; 46: 627-40.
17. Ciemiewski Cz. Postępy wiedzy o regulacji fibrynolizy. Acta Haematol Pol 1994; 25, suppl. 2: 15-24.
18. Pietrucha T, Ciemiewski Cz. Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). Struktura i funkcja. Acta Haematol Pol 1992; 23: 157-64.
19. Zawilska K. Postępy w diagnostyce wewnątrznaczyniowej aktywacji fibrynolizy. Acta Haematol Pol 1995; 26: 33-37.
20. Maśliński S, Ryżewski J. Patofizjologia. PZWL, Warszawa 1992; s. 429-30.
21. Wilczyńska M, Ciemiewski Cz. Miejsce i rola tkankowego aktywatora plazminogenu w procesie fibrynolizy. Post Hig Med Dośw 1984; 33: 481-93.
22. Ciemiewski Cz, Powałowska Z. Czynniki regulujące proces fibrynolizy. Acta Haematol Pol 1997; 28, suppl. 1: 47-57.
23. Kubicka A, Libura M, Sacha T. Aktywność fibrynolityczna oraz stężenie tkankowego aktywatora plazminogenu u osób zdrowych przed i po 10-minutowej stazie żylnej. Pol Tyg Lek 1993; 5-6: 116-18.
24. Takada A, Takada Y, Urano T. The physiological aspect of fibrinolysis. Thromb Research 1994; 76: 1-19.
25. Engelberg H. Endothelium in health and disease. Semin Thromb Haemat 1989; 2: 173-83.
26. Lenich C, Pannell R, Gurewich V. Assembly and activation of the intrinsic fibrinolytic pathway on the surface of human endothelial cells in culture. Thromb Haemost 1995; 74: 698-703.
27. Tchórzewski H. Wykłady z patofizjologii. WAM, Łódź 1990; s. 491-4.
28. Itoh YH, Nakatusgawa S, Oguri T, Miyota N. Increase of cellular fibrinolysis in human lung cancer cell line by radiation: relationship between urokinase type plasminogen activator (u-PA) and metastassis and invasion. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 1996; 56 (11): 747-9.
29. Świątkowska M, Wilczyńska M, Ciemiewski Cz. Inhibitory aktywatorów plazminogenu. Post Bioch 1991; 37: 139-41.
30. Skotnicki A, Socha T. Zaburzenia krzepnięcia krwi. Diagnostyka i leczenie. Medycyna Pracy 1997; 39-53.
31. Wei Y, Lukashev M, Simon DI, Bodary SC, Rosenberg S, Doyle MV, Chapman HA. Regulation of integrin function by the urokinase receptor. Science 1996; 273 (5281): 1551-5.
32. Montuori N, Visconte V, Rossi G, Ragno P. Soluble and cleaved forms of the urokinase-receptor: degradation products or active molecules? Thromb Haemost 2005; 93 (2): 192-8.
33. Alfano D, Franco P, Vocca I, Gambi N, Pisa V, Mancini A, Caputi M, Carriero MV, Iaccarino I, Stoppelli MP. The urokinase plasminogen activator and its receptor: role in cell growth and apoptosis. Thromb Haemost 2005; 93 (2): 205-11.
34. Bass R, Werner F, Odintsova E, Sugiura T, Berditchevski F, Ellis V. Regulation of urokinase receptor proteolytic function by the tetraspanin CD82. J Biol Chem 2005 Jan 27 [Epub ahead of print].
35. Wojtukiewicz B, Zacharski L. Abnormal regulation of coagulation/fibrinolysis in small cell carcinoma of the lung. Cancer 1990; 65: 3.
Adres do korespondencji
dr med. Krzysztof Roszkowski
Oddział Radioterapii
Centrum Onkologii
ul. Romanowskiej 2
85-796 Bydgoszcz
tel. +48 52 374 33 74, 374 37 33
e-mail: roszkowskik@co.bydgoszcz.pl
