Gastric neuroendocrine tumour in a female with Turner syndrome – a case report

Wstęp
Zespół Turnera (zespół Ullricha-Turnera) jest chorobą uwarunkowaną genetycznie występującą u ok. 50 spośród 100 000 kobiet rasy kaukaskiej [1]. Spowodowany jest aberracją chromosomu X. Wśród głównych objawów zespołu Turnera wymienia się niedobór wzrostu, dysgenezję gonad i niepłodność. Często stwierdza się: różne wady rozwojowe, m.in. tarczowatą klatkę piersiową, koślawość łokci, skrócenie czwartej kości śródręcza, nieprawidłowo ukształtowane małżowiny uszne, płetwistość szyi, wady rozwojowe nerek, wady serca, znamiona barwnikowe [1, 2]. W zespole Turnera częściej niż w ogólnej populacji występują: cukrzyca, niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, nadciśnienie tętnicze, obrzęk limfatyczny, zespół złego wchłaniania, choroba trzewna, nieswoiste zapalenia jelit oraz choroby wątroby [3]. Często stwierdza się także różne nowotwory: guzy pochodzące z tkanki nerwowej, raka narządów rodnych, jelita grubego, piersi, tarczycy, raka wątrobowokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, czerniaka oraz białaczki [4–6]. W ostatniej dekadzie guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (ang. gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours – GEP NET) budzą ogromne zainteresowanie ze względu na postęp, jaki się dokonał w ich rozpoznawaniu i leczeniu [7]. Guzy te tworzą heterogenną grupę nowotworów, wywodzącą się z rozproszonych w całym organizmie człowieka komórek endokrynnych tworzących rozlany system endokrynny (ang. diffuse endocrine system). Przyjmuje się, że guzy neuroendokrynne żołądka występują w 1–2 przypadków na milion mieszkańców rocznie, co stanowi 8,7% wszystkich GEP NET [8]. W dostępnym piśmiennictwie anglojęzycznym autorzy niniejszej pracy nie znaleźli publikacji dotyczącej współwystępowania guza neuroendokrynnego żołądka i zespołu Turnera.
Opis przypadku
Chora, 38 lat, przyjęta do Kliniki Chirurgii Onkologicznej w celu leczenia operacyjnego, z wstępnym rozpoznaniem raka żołądka. W wieku 13 lat u chorej rozpoznano monosomię X. W badaniach dodatkowych stwierdzono kariotyp 45,X [100]/46,XX [4] (badano 104 komórki). Analiza DNA wykluczyła obecność fragmentu chromosomu Y (Poradnia Genetyczna Zakładu Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie). Zespół Turnera przebiegał z dysgenezją jajników i bezpłodnością. Przed przyjęciem chora była diagnozowana w Klinice Kardiologii i Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy UMK w Toruniu z powodu występującego od kilku miesięcy ogólnego osłabienia i męczliwości. W badaniach laboratoryjnych wykazano niedokrwistość dużego stopnia (hemoglobina 6,3 g/dl), małe stężenie żelaza (6 mg/dl) i małe stężenie witaminy B12 w surowicy (103 pg/ml). W radiogramie klatki piersiowej i badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej nie uwidoczniono niepokojących zmian. W gastroskopii w trzonie i dnie żołądka zaobserwowano bardzo liczne polipowate wyniosłości, o średnicy do 8 mm z zagłębieniami i ubytkami na ich powierzchni. W badaniu histopatologicznym wycinków z polipów trzonu żołądka stwierdzono gruczolakoraka, natomiast w kolonoskopii odnotowano obecność przysadzistego polipa esicy o średnicy 4 mm. W badaniu histopatologicznym usuniętego polipa rozpoznano gruczolaka cewkowego z dysplazją małego stopnia. W dniu przyjęcia do Kliniki Chirurgii Onkologicznej w badaniu przedmiotowym poza miernym odżywieniem i bladością powłok skórnych nie stwierdzono zmian. Wykonano całkowite wycięcie żołądka wraz z układem chłonnym typu D2. Okres pooperacyjny przebiegał bez powikłań. Makroskopowa ocena preparatu pooperacyjnego wykazała obecność licznych drobnych guzków o średnicy do 1 cm w trzonie i dnie żołądka. W badaniu histopatologicznym guzków rozpoznano wysoko dojrzałego guza neuroendokrynnego (ryc. 1.). W błonie śluzowej części przedodźwiernikowej i trzonu żołądka zaobserwowano cechy zanikowego zapalenia żołądka z ogniskami rozproszonych komórek neuroendokrynnych. W węzłach chłonnych krzywizny mniejszej i większej żołądka występował odczyn reaktywny. W badaniu immunohistochemicznym dodatni odczyn na chromograninę A, synaptofizynę (ryc. 2.), cytokeratynę. Antygen Ki67 występował w mniej niż 5% komórek. Chora pozostaje pod nadzorem onkologicznym po leczeniu nowotworu żołądka. W badaniach kontrolnych przeprowadzonych 6 mies. po zabiegu chirurgicznym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono niedokrwistość niewielkiego stopnia. Stężenie chromograniny A w surowicy nie odbiegało od normy. Scyntygrafia z użyciem analogów somatostatyny znakowanych izotopem nie wykazała zmian.
Omówienie
W literaturze istnieją tylko pojedyncze kazuistyczne doniesienia dotyczące występowania nowotworów u kobiet z zespołem Turnera. Jedynie Hasle i wsp. [4] w kohortowych badaniach 597 kobiet znajdujących się w Duńskim Rejestrze Cytogenetycznym stwierdzili 21 nowotworów u 20 kobiet. Autorzy odnotowali 5 przypadków raka jelita grubego, po 4 przypadki raka piersi i raka skóry oraz po 1 przypadku raka płuc, jajnika, pochwy, prostaty, guza Wilmsa, przerzutów do wątroby o nieznanym ognisku pierwotnym oraz ostrej białaczki szpikowej. U jednej z kobiet obserwowano raka piersi w wieku 74 lat i raka jajnika w wieku 91 lat. Statystycznie znamienny wzrost ryzyka zachorowania dotyczył jedynie raka jelita grubego (względne ryzyko wynosiło 6,9). Autorzy nie potwierdzili wcześniejszych doniesień o zwiększonym ryzyku występowania nowotworów wywodzących się z gonad. W ostatnich latach wzrasta wykrywalność guzów neuroendokrynnych żołądka. Prawdopodobnie niektóre z tych guzów, a zwłaszcza nisko zróżnicowane, mogły być wcześniej kwalifikowane do różnych postaci gruczolakoraka. Potwierdza to opisany przez autorów niniejszej pracy przypadek. Chociaż nazwa rakowiak powinna być ograniczona do nowotworów wywodzących się z komórek wydzielających serotoninę i wywodzących ze środkowego odcinka prajelita, zwyczajowo jest jeszcze używana. Praktyczne zastosowanie znajduje podział na 3 lub 4 różne typy rakowiaków żołądka różniące się etiopatogenezą, obrazem klinicznym, histopatologicznym i rokowaniem [8, 9]. Typ I, który stanowi ok. 70–80% rakowiaków żołądka, rozwija się u poniżej 1% chorych z zapaleniem zanikowym trzonu żołądka typu A i związany jest z hipergastrynemią. Typ II występuje u osób z mnogą gruczolakowatością wewnątrzwydzielniczą (ang. multiple endocrine neoplasia – MEN I) oraz guzem wydzielającym gastrynę (gastrinoma) i dotyczy ok. 5% rakowiaków żołądka. Typ III, zwany także sporadycznym rakowiakiem żołądka, występuje u 25% chorych z NET żołądka i nie jest związany z żadną patologią błony śluzowej żołądka. Pozostałe guzy niesklasyfikowane jako typ I–III są zaliczane do typu IV [10]. Neuroendokrynne guzy żołądka długo mogą nie dawać żadnych dolegliwości lub ich objawy kliniczne nie są charakterystyczne. W opisywanym przypadku dolegliwości u chorej związane były z niedokrwistością Addisona-Biermera, która występuje u blisko połowy chorych na rakowiaka typu I. Nowotwory żołądka tego typu najczęściej są wielomiejscowe, związane z niszczeniem komórek okładzinowych i achlorhydrią. Bezkwaśność powoduje zwiększenie aktywności komórek G części przedodźwiernikowej żołądka i hipergastrynemię, co z kolei prowadzi do proliferacji komórek enterochromafinowopodobnych (ang. enterochromaffin-like cell – ECL) oraz może być przyczyną etapowego procesu kancerogenezy od hiperplazji przez dysplazję do NET. Komórki ECL w przeciwieństwie do komórek srebrochłonnych jelita (ang. enterochromaffin cell – EC) zamiast serotoniny produkują histaminę. Zespół rakowiaka w przebiegu NET żołądka występuje rzadko i ma odmienny przebieg kliniczny. Jeżeli u chorych występują objawy napadowego zaczerwienienia skóry, proponuje się pomiar stężenia metabolitów histaminy w moczu. Obraz endoskopowy rakowiaków żołądka typu I w postaci małych polipów w trzonie i dnie żołądka jest bardzo typowy. Najczęściej obserwuje się przysadziste polipy o żywoczerwonej powierzchni, wielkości od bardzo drobnych w postaci niewielkich uniesień błony śluzowej do większych o średnicy do 10 mm. Ubytki na szczytach polipów występują rzadko. W tych przypadkach obraz endoskopowy może być podobny do przewlekłego nadżerkowego zapalenia żołądka. Typ II rakowiaka żołądka, który przebiega również w postaci małych, często mnogich polipów żołądka o średnicy do 2 cm, wykluczono w przedstawionym przypadku na podstawie oznaczenia wapnia zjonizowanego w surowicy oraz braku przesłanek klinicznych do podejrzenia zespołu MEN-1. W tych przypadkach stwierdza się zwiększone wydzielanie soku żołądkowego i dodatni wynik próby sekretynowej. Zastosowanie znajduje również scyntygraficzna ocena receptora somatostatynowego, która daje pozytywny wynik u 76–95% badanych chorych. W typie III rakowiaka żołądka objawy kliniczne i obraz endoskopowy mogą sugerować inne złośliwe nowotwory żołądka. Rak neuroendokrynny żołądka charakteryzuje się równie agresywnym przebiegiem, w tym naciekaniem całej ściany żołądka oraz obecnością przerzutów. Rozpoznanie NET żołądka ustala się na podstawie badania endoskopowego z pobraniem materiału do badania histopatologicznego i immunohistochemicznego. Według klasyfikacji WHO GEP NET wyróżnia się następujące ich typy: • wysoko dojrzały guz neuroendokrynny: – podtyp z łagodnym przebiegiem, – podtyp z przebiegiem trudnym do określenia; • wysoko dojrzały rak neuroendokrynny (rak neuroendokrynny o niskiej złośliwości); • nisko dojrzały rak neuroendokrynny o wysokiej złośliwości (rak neuroendokrynny o wysokiej złośliwości); • rak o mieszanej budowie egzo- i endokrynnej [7, 9]. W opisanym przypadku stwierdzenie nacieku w błonie śluzowej i podśluzowej poniżej 1 cm bez cech angioinwazyjności pozwala zakwalifikować nowotwór do wysoko dojrzałego guza neuroendokrynnego z łagodnym przebiegiem. Niekiedy uzupełnieniem diagnostyki są nowoczesne badania obrazowe i scyntygrafia z użyciem analogów somatostatyny znakowanych izotopem oraz oznaczanie specyficznych i niespecyficznych markerów. W wybranych przypadkach, zwłaszcza w kwalifikowaniu do leczenia endoskopowego, przydatna może być ultrasonografia endoskopowa. Podział NET na kategorie w zależności od stopnia ich histologicznej dojrzałości ma decydujące znacznie w wyborze sposobu leczenia. Osoby z typem I rakowiaka żołądka najczęściej wg klasyfikacji histopatologicznej zaliczane są do grupy chorych na wysoko dojrzały guz neuroendokrynny. W tych przypadkach postępowaniem z wyboru jest leczenie endoskopowe. Dotyczy ono chorych z niezbyt licznymi (do 5) ogniskami rakowiaka o średnicy do 10 mm. Polipy mogą być usunięte w zależności od wielkości i dostępności różnych metod leczenia kleszczykami biopsyjnymi, za pomocą pętli diatermicznej, metodą mukozektomii lub podśluzówkowej dyssekcji, a także zniszczone za pomocą różnych technik koagulacji, a zwłaszcza plazminowej koagulacji argonowej. Ostatnio celowość leczenia chorych z małymi guzkami żołądka o średnicy do 10 mm jest dyskusyjna. Według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Guzów Neuroendokrynnych w tych przypadkach zalecana jest kontrola endoskopowa raz na 2 lata i usuwanie zmian przekracza- jących 10 mm średnicy. Około 20% chorych, u których guzki są mnogie, większe niż 10 mm lub w obrazie endosonograficznym zajmują błonę mięśniową, kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego. Zabieg operacyjny najczęściej polega na antrektomii, której następstwem jest normalizacja stężenia gastryny i stopniowa regresja guzków neuroendokrynnych u większości chorych. W przedstawionym przypadku wykonano całkowite wycięcie żołądka z wycięciem węzłów chłonnych D2 ze względu na przedoperacyjne rozpoznanie raka żołądka. Postępowanie takie lub prawie całkowite, lub częściowe wycięcie żołądka uzasadnione jest w wysoko i nisko dojrzałym raku neuroendokrynnym oraz raku o mieszanej budowie egzo- i endokrynnej [8, 10]. Leczenie NET żołądka o budowie raka neuroendokrynnego w okresie rozsiewu choroby jest przedmiotem badań z uwagi na stosunkowo dobre wyniki leczenia radioizotopowego (90Y-DOTATOC, 117Lu-DOTATATE) guzów GEP NET wykazujących ekspresję receptorów somatostatyny, a także terapii analogami somatostatyny i interferonem a [7, 8, 10]. Większość raków neuroendokrynnych słabo odpowiada na chemioterapię. Korzyści mogą przynieść zabiegi prowadzące do zmniejszenia masy guza (chemoembolizacja tętnicy wątrobowej, usunięcie przerzutów do wątroby). W leczeniu objawów zespołu rakowiaka zastosowanie znajdują analogi somatostatyny. Podsumowując, autorzy pragną podkreślić duże znaczenie kliniczne prawidłowego rozpoznania histopatologicznego guzów neuroendokrynnych żołądka z zastosowaniem jednolitego podziału WHO opartego na danych kliniczno-patologicznych, a także konieczność wnikliwej oceny kobiet z zespołem Turnera w kierunku choroby nowotworowej.
Piśmiennictwo
1. Gravholt CH. Hormonal and metabolic aspects of adult Turner syndrome. Int Growth Monit 1998; 8: 2-6. 2. Wiśniewski A. Zespół Turnera. W: Endokrynologia kliniczna. Romer TE (red.). PWN, Warszawa 1998; 80-7. 3. Rujner J. Choroby jelit i wątroby u pacjentek z zespołem Turnera. Gastroenterol Pol 1999; 6: 391-4. 4. Hasle H, Olsen JH, Nielsen J, Hansen J, Fredrich U, Tommerup N. Occurrence of cancer in women with Turner syndrome. Br J Cancer 1996; 73: 1156-9. 5. Agha NN, Williams JI, Marrett L, To T, Zipursky A, Dodds L. Congenital abnormalities and childhood cancer. A cohort recordd-linkage study. Cancer 2005; 103: 1939-48. 6. Patroglu T, Torun YA, Karakukcu M, Gorozen F. A case of Turner syndrome associated with acute myeloid leukemia (M2). J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28: 682-3. 7. Kos-Kudła B, Ćwikła J, Jarząb B i wsp. Polskie zalecenia diagnostyczno-lecznicze w guzach neuroendokrynnych układu pokarmowego (GEP NET). Nowotwory 2006; 56: 584-9. 8. Della Fave G, Capurso G, Milione M, Panzuto F. Endocrine tumours of the stomach. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 659-73. 9. Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroedocrine cell system and its tumours. The WHO classification. Ann NY Acad Sci 2004; 1014: 13-24. 10. Borch K, Abrén B, Ahlaman H, Falkmer S, Granérus G, Grimelius L. Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type. Ann Surg 2005; 242: 64-73.
Adres do korespondencji
dr med. Zbigniew Kula Zakład Endoskopii Centrum Onkologii im. prof. F. Łukaszczyka ul. dr Romanowskiej 2 85-795 Bydgoszcz tel. +48 52 374 32 74 faks +48 52 374 33 01 e-mail: zbigniew.kula@co.bydgoszcz.pl