Neuroendocrine tumours of the stomach – analysis of 3 cases

Wprowadzenie
Guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego (gastroenteropancreatic neuroendocrinal tumors – GEP NET) stanowią niejednorodną grupę nowotworów, wywodzących się z gruczołów wydzielania wewnętrznego, wysp komórek endokrynnych tkanek gruczołowych oraz układu rozproszonych komórek endokrynnych (diffuse endocrine system – DES). Zapadalność na te nowotwory wynosi od 10 do 13 przypadków na milion mieszkańców rocznie. Przyjmuje się, że GEP NET stanowią ok. 2 proc. wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego i 60 proc. wszystkich guzów typu NET [1–3]. NET żołądka występuje od 1 do 2 przypadków na milion mieszkańców rocznie, co stanowi 8,7 proc. wszystkich GEP NET [4]. Guzy typu GEP NET długo mogą nie dawać żadnych dolegliwości lub ich objawy kliniczne nie są charakterystyczne. W przypadku nowotworów czynnych wydzielniczo objawy choroby mogą zależeć od aktywności wydzielanej substancji. Diagnostyka GEP NET opiera się na oznaczaniu specyficznych i niespecyficznych markerów, połączeniu nowoczesnych badań obrazowych ze scyntygrafią z użyciem znakowanych izotopem analogów somatostatyny oraz na badaniach histopatologicznych i immunohistochemicznych [4, 5]. NET żołądka, dwunastnicy i jelita grubego najczęściej rozpoznawane są przypadkowo w materiale biopsyjnym pobranym podczas badania endoskopowego przewodu pokarmowego. Celem pracy jest przedstawienie 3 przypadków NET żołądka, rozpoznanych na podstawie gastroskopii z biopsją.


Opis przypadków

Przypadek 1.
54-letnia kobieta, skierowana na gastroskopię z powodu występujących od 3 lat pobolewań i uczucia pełności w nadbrzuszu, odbijań, braku łaknienia. Z powodu cukrzycy typu 2 leczona gliklazydem. Dotychczas nie przyjmowała inhibitorów pompy protonowej ani antagonistów receptorów H2. W badaniu fizykalnym, poza niewielką tkliwością w nadbrzuszu środkowym, nie stwierdzono zmian. W rutynowych badaniach laboratoryjnych stwierdzono niedokrwistość megaloblastyczną niewielkiego stopnia, niskie stężenie witaminy B12 – 87,6 pg/ml (norma: 190–1 000 pg/ml), podwyższoną aktywność gastryny – 1 500 pg/ml (norma: 28–185 pg/ml) oraz obecność w surowicy krwi przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym żołądka. Wydalanie kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w dobowym moczu w normie. Wyniki badania radiologicznego klatki piersiowej, ultrasonografii i tomografii komputerowej jamy brzusznej prawidłowe. W gastroskopii stwierdzono 5 drobnych, czerwonych zmian plamisto-grudkowych o średnicy od 2 do 5 mm, zlokalizowanych w dnie żołądka oraz w górnej części trzonu, na ścianie przedniej i krzywiźnie mniejszej (ryc. 1.). Błona śluzowa otaczająca zmiany ścieńczała z wyraźnie widocznymi naczyniami sklepienia żołądka. Wynik testu ureazowego ujemny. W obrazie mikroskopowym wycinków pobranych ze śluzówki okolicy zmian plamisto-grudkowych stwierdzono przewlekłe zapalenie zanikowe żołądka. Ocena histopatologiczna wycinków ze zmian plamisto-grudkowych trzonu żołądka była niejednoznaczna. Konsultacja preparatów prof. J. Stachury z Katedry Patomorfologii CMUJ w Krakowie: nowotwór o utkaniu neuroendokrynnym, zbudowany z dużych komórek o obfitej cytoplazmie i okrągłym jądrze z rozproszoną chromatyną i drobnymi jąderkami. Komórki nowotworu wykazują dodatnią ekspresję chromograniny i cytokeratyny, nie wykazują ekspresji białka S-100. Nietypowa dla tego typu nowotworów jest natomiast ekspresja cytokeratyny, która rzadko spotykana jest w tej grupie nowotworów. Wszystkie patologiczne zmiany w żołądku zostały usunięte endoskopowo metodą elektrokoagulacji monopolarnej. Kontrolne badania endoskopowe z gastrobiopsją, w ciągu 24 mies. po zabiegu, nie wykazały wznowy.


Przypadek 2.
64-letnia chora, skierowana na gastroskopię z powodu okresowo występujących pobolewań w nadbrzuszu. Dotychczas leczona z powodu nadciśnienia tętniczego. W badaniu fizykalnym bez odchyleń od stanu prawidłowego. W rutynowych badaniach laboratoryjnych bez odchyleń od normy. W gastroskopii stwierdzono liczne drobne polipy trzonu i sklepienia żołądka wielkości do 3x3x3 mm, w większości umiejscowione od strony krzywizny większej. Błona śluzowa żołądka o cechach zapalenia zanikowego. Wszystkie polipy usunięto kleszczykami do gorącej biopsji. W badaniu histopatologicznym stwierdzono dobrze zróżnicowanego guza neuroendokrynnego; barwienie na chromograninę A (+) dodatnie (ryc. 2.). Badanie wycinków z okolicy polipów wykazało zapalenie zanikowe żołądka. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej poszerzenie aorty brzusznej na całej długości do 35 mm średnicy. W tomografii komputerowej dystalna część aorty piersiowej poszerzona do 32 mm, aorta brzuszna o krętym przebiegu, o szerokości do 34 mm. Chora nie została zakwalifikowana do leczenia operacyjnego. Nie zgłosiła się na kontrolne badanie endoskopowe.


Przypadek 3.
78-letnia chora, skierowana na gastroskopię z powodu dolegliwości dyspeptycznych, braku łaknienia, ubytku masy ciała ok. 18 kg w ciągu roku. Przed 8 laty przebyła amputację prawej piersi z powodu raka (pT2N1M0), radioterapię oraz leczenie hormonalne. Przed 2 laty przebyła radykalne wycięcie guzka skóry w okolicy łuku żebrowego lewego o utkaniu raka płaskonabłonkowego. W badaniu fizykalnym stwierdzono bolesność uciskową w nadbrzuszu. W gastroskopii ściana całego żołądka sztywna, twarda, trzon żołądka przewężony, okolica przedodźwiernikowa lejkowato zwężona, błona śluzowa o wybitnie nierównej powierzchni, z licznymi wyniosłościami, wykazująca niewielkie krwawienia kontaktowe (ryc. 3.). W badaniu histopatologicznym stwierdzono wysoko dojrzałego raka neuroendokrynnego. Odczyn immunohistochemiczny z chromograniną A (+) dodatni. Wynik badania radiologicznego klatki piersiowej w normie. W ultrasonografii jamy nie stwierdzono zmian, poza znaczną hipoechogenicznością ściany żołądka oraz jej pogrubieniem do 17 mm. Chora przebyła laparotomię zwiadowczą w Klinice Chirurgii Onkologicznej CM UMK Centrum Onkologii w Bydgoszczy. Śródoperacyjnie stwierdzono: naciek nowotworowy obejmujący cały żołądek i otaczające tkanki, nieruchomy w stosunku do trzustki, liczne guzki nowotworowe w sieci i krezce poprzecznicy. W jamie brzusznej stwierdzono ok. 0,5 litra słomkowego płynu. Chora nie została zakwalifikowana do leczenia uzupełniającego. Zmarła z powodu uogólnienia choroby nowotworowej.


Omówienie
Najczęściej występującym guzem neuroendokrynnym przewodu pokarmowego jest rakowiak (ok. 50 proc. guzów GEP NET), rzadziej insulinoma, gastrinoma, VIP-oma i inne [1–3]. Nazwy rakowiak użył po raz pierwszy Oberndorfer w 1907 r. dla określenia guzów jelita charakteryzujących się odmiennym obrazem morfologicznym i łagodniejszym przebiegiem klinicznym niż gruczolakorak [1]. Rakowiaki tradycyjnie klasyfikuje się na podstawie ich pochodzenia embrionalnego, na wywodzące się z proksymalnego (foregut), środkowego (midgut) oraz dystalnego (hingut) odcinka cewy jelitowej. Ponieważ historyczna nazwa rakowiak nie określała istotnych cech morfologicznych, czynnościowych i rokowniczych tej grupy guzów, zmieniono ich nazwę na guzy neuroendokrynne. Postuluje się stosowanie określenia rakowiak wyłącznie do guzów wydzielających serotoninę, wywodzących się ze środkowej cewy jelitowej. W 2000 r. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) przyjęła klasyfikację guzów GEP NET, w której wyodrębniono guzy wysoko dojrzałe, wysoko dojrzałe raki neuroendokrynne, nisko dojrzałe raki neuroendokrynne i mieszane raki egzokrynno-endokrynne [7]. Nadal obowiązuje podział na 3 różne typy rakowiaków żołądka różniące się etiopatogenezą, obrazem klinicznym, histopatologicznym i rokowaniem [6, 8]. Typ I stanowi ok. 70–80 proc. NET żołądka i rozwija się u poniżej 1 proc. chorych z zapaleniem zanikowym trzonu żołądka. Typ II związany jest z zespołem Zollingera-Ellisona w mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (multiple endocrine neoplasia – MEN I), dotyczy ok. 5 proc. NET żołądka. Typ III, zwany także sporadycznym rakowiakiem żołądka, występuje w 25 proc. chorych z NET żołądka i nie jest związany z żadną patologią błony śluzowej żołądka.

Pierwsze dwa przedstawione przypadki zaliczyliśmy do rakowiaka żołądka typu I, związanego z przewlekłym zanikowym zapaleniem żołądka, co potwierdziliśmy w badaniu histopatologicznym wycinków pobranych z błony śluzowej okolicy grudek i polipów trzonu żołądka. Nasze obserwacje potwierdzają, że typ I rakowiaka żołądka najczęściej rozpoznawany jest przypadkowo w wieku 60–70 lat u osób poddanych gastroskopii z powodu objawów dyspeptycznych lub niedokrwistości. W pierwszym opisanym przypadku stwierdziliśmy typową dla tej grupy chorych niedokrwistość megaloblastyczną, niskie stężenie witaminy B12, wysokie stężenie gastryny oraz wykazaliśmy obecność przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym. Reprezentowane w tej grupie rakowiaki najczęściej są wielomiejscowe, związane z achlorhydrią, powodującą zwiększenie aktywności komórek G części antralnej żołądka i hipersekrecje gastryny, co z kolei prowadzi do proliferacji komórek enterochromafinowopodobnych (enterochromaffin-like cell – ECL) oraz może być przyczyną etapowego procesu kancerogenezy od hiperplazji, przez dysplazję do NET. Komórki ECL w przeciwieństwie do komórek srebrochłonnych (enterochromaffin cell – EC) jelita zamiast serotoniny produkują histaminę. Zespół rakowiaka w przebiegu NET żołądka występuje rzadko i ma odmienny przebieg kliniczny. Jeżeli u chorych występują objawy napadowego zaczerwienienia skóry proponuje się pomiar stężenia metabolitów histaminy w moczu. Obraz endoskopowy stwierdzony u naszych chorych w postaci małych polipów i płaskich zmian w trzonie i dnie żołądka jest typowy dla typu I rakowiaka żołądka. W obu przypadkach w badaniu histopatologicznym stwierdziliśmy dobrze zróżnicowany guz neuroendokrynny. Obserwacja kliniczna potwierdziła łagodny przebieg choroby. Przerzuty u tych chorych występują bardzo rzadko do okolicznych węzłów chłonnych, a 5-letnie przeżycie jest podobne, jak w ogólnej populacji. Chorzy z typem I rakowiaka żołądka najczęściej są leczeni endoskopowo (usunięcie kleszczykami biopsyjnymi, polipektomia, mukozektomia, miejscowa koagulacja), rzadziej operacyjnie (całkowite lub częściowe wycięcie żołądka) oraz analogami somatostatyny. Dotychczas nie ma jednoznacznie przyjętej strategii postępowania w typie I NET żołądka. Nasze dwie chore były leczone metodami endoskopowymi. Do leczenia tego kwalifikujemy chorych ze zmianami mniejszymi niż 1–2 cm, ograniczonymi do błony śluzowej i podśluzowej. Zaletą takiego postępowania jest mała inwazyjność tej metody leczenia, zaś wadą konieczność długoletniej obserwacji, powtarzanie badań gastroskopowych i zabiegów endoskopowych w przypadku wznowy.

Trzeci opisany przez nas przypadek zaliczyliśmy do typu III NET żołądka, który rozwija się w prawidłowej błonie śluzowej. W literaturze najczęściej opisywany jest jako pojedynczy i duży guz średnicy powyżej 2 cm. W naszym przypadku obraz endoskopowy był typowy dla raka włóknistego (linitis plastica). Od początku obserwowaliśmy typowy dla typu III rakowiaka żołądka agresywny przebieg z naciekaniem całej ściany żołądka, przerzutami i szybkim zgonem chorego. W guzach typu III zalecane jest możliwie szerokie, radykalne postępowanie chirurgiczne. W badaniu histopatologicznym stwierdza się wysoko dojrzałego raka neuroendokrynnego, lub nisko dojrzałego raka neuroendokrynnego o wysokiej złośliwości. Obie postacie wymagają badań immunohistochemicznych w kierunku synaptofizyny, gdyż charakteryzują się brakiem ekspresji chromograniny. W opisanym przez nas przypadku rozpoznaliśmy wysoko dojrzałego raka neuroendokrynnego charakteryzującego się litymi i mieszanymi strukturami, średnim polimorfizmem komórkowym, ogniskowo występującymi figurami podziału, ogniskowo występującą martwicą, naciekaniem naczyń i wysokim indeksem mitotycznym. W typie III rakowiaka żołądka do wstępnego potwierdzenia rozpoznania i monitorowania leczenia służyć może oznaczanie chromograniny A, swoistego markera guzów endokrynnych.
Typ II NET żołądka, który przebiega również w postaci małych, często mnogich polipów żołądka, do 2 cm średnicy, wykluczyliśmy u naszych chorych na podstawie oznaczenia wapnia zjonizowanego w surowicy krwi oraz braku przesłanek klinicznych do podejrzenia zespołu MEN-1. W tych przypadkach stwierdza się zwiększone wydzielanie soku żołądkowego i dodatni wynik próby sekretynowej. Zastosowanie znajduje również scyntygraficzna ocena receptora somatostatynowego, która daje pozytywny wynik u 76–95 proc. badanych chorych. Leczenie NET żołądka w okresie rozsiewu choroby jest przedmiotem badań z uwagi na stosunkowo dobre wyniki leczenia radioizotopowego (90Y-DOTATOC, 117Lu-DOTATATE) guzów GEP NET wykazujących ekspresję receptorów somatostatyny, a także terapia analogami somatostatyny i interferonem alfa [9, 10]. Większość rakowiaków słabo odpowiada na chemioterapię. Korzyści mogą przynieść zabiegi prowadzące do zmniejszenia masy guza (chemoembolizacja tętnicy wątrobowej, usunięcie przerzutów do wątroby). W leczeniu objawów zespołu rakowiaka zastosowanie znajdują analogi somatostatyny.

Podsumowując, pragniemy podkreślić duże znaczenie kliniczne odróżnienia dwóch pierwszych typów NET żołądka od typu trzeciego oraz praktyczne zastosowanie jednolitego podziału WHO guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego, opartego na danych kliniczno-patologicznych.

Piśmiennictwo
1. Perri P, Cavaliere F, Botti C, et al. Epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. In: Update in Neuroendocrinology. Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G (red.). Udine Centro UD 2004; 483-512. 2. Monson JP. The epidemiology of endocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2000; 7: 29-36. 3. Bolanowski M, Kos-Kudła B. Etiologia, występowanie, podział kliniczny i objawy guzów GEP. Onkologia po Dyplomie 2005; wydanie specjalne: 7-10. 4. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934-59. 5. Kos-Kudła B. Diagnostyka biochemiczna – markery guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego. Onkologia po Dyplomie 2005; wydanie specjalne: 19-24. 6. Nasierowska-Guttmejer A. Patomorfologia guzów neuroendokrynnych układu pokrmowego. Onkologia po Dyplomie 2005; wydanie specjalne: 25-30. 7. Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 13-27. 8. Delle Fave G, Capurso G, Milione M, Panzuto F. Endocrine tumours of the stomach. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 659-73. 9. Kos-Kudła B, Bolanowski M. Farmakoterapia guzów GEP. Onkologia po Dyplomie 2005; wydanie specjalne: 47-51. 10. Ćwikła JB. Celowana terapia radioizotopowa guzów neuroendokrynnych przrewodu pokarmowego za pomocą znakowanych analogów receptora somatostatynowego. Onkologia po Dyplomie 2005; wydanie specjalne: 52-54.

Adres do korespondencji
dr n. med. Zbigniew Kula Zakład Endoskopii Centrum Onkologii im F. Łukaszczyka ul. dr I. Romanowskiej 2 85-796 Bydgoszcz tel. +48 52 374 32 74 e-mail: z.kula@abas.pl, zbigniew.kula@neostrada.pl