Hormone replacement therapy: does the dose matter?

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) jest stosowana u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym w postaci terapii estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej.

Według stanowiska North American Menopause Society (NAMS) z 2012 r. terapia estrogenowa (z dodaniem progestagenów lub bez nich) jest najefektywniejszym sposobem leczenia objawów naczynioruchowych i ich potencjalnych skutków takich jak zaburzenia snu, drażliwość, zaburzenia koncentracji, które w konsekwencji mogą prowadzić do obniżenia jakości życia kobiet w okresie menopauzy [1]. Dlatego podstawowym miernikiem efektywności hormonalnego leczenia menopauzy jest zmniejszenie częstości średnich i ciężkich objawów naczynioruchowych.

Wszystkie systemowe preparaty zawierające klasyczną lub niską dawkę estrogenów stosowane w hormonalnej terapii zostały zarejestrowane w tym wskazaniu. Wyjątek stanowią plastry z ultraniską dawką estradiolu 14 µg uwalnianego na dobę, które mają rejestrację jedynie w profilaktyce osteoporozy. Progestageny w dużych dawkach, podawane bez estrogenów, także redukują objawy wazomotoryczne, ale czynią to znacznie słabiej niż estrogeny.

Według NAMS terapia estrogenowa jest również najskuteczniejszą metodą leczenia objawów atrofii urogenitalnej w postaci suchości pochwy, dyspareunii i nawracających zapaleń zanikowych pochwy. Jednak preparaty niskodawkowe stosowane systemowo mogą łagodzić objawy pochwowe w niewystarczającym stopniu, w związku z czym uzyskanie pożądanego efektu może wymagać miejscowego podania estrogenów.

W przeszłości posługiwano się względnie wysokimi dawkami hormonów, osiągając bardzo satysfakcjonujące wyniki w łagodzeniu objawów menopauzalnych. Kryzys terapii hormonalnej w leczeniu objawów menopauzy nastąpił z powodu zakwestionowania bezpieczeństwa terapii, a nie jej efektywności. W związku z powyższym nasuwa się pytanie dotyczące dawki preparatu hormonalnego, która łagodząc objawy menopauzy, jednocześ-

nie skutkuje małą liczbą działań niepożądanych.

Dobór optymalnej dawki estrogenu należy poprzedzić oceną farmakokinetyki leku. Estradiol, niezależnie od drogi podania, charakteryzuje się krótkim czasem półtrwania, a jego całkowity okres eliminacji z ustroju po pojedynczym podaniu wynosi kilka dni (po podaniu 2 mg estradiolu czas eliminacji sięga 72 godz.), ponadto estradiol nie kumuluje się w organizmie. Jako dogmat przyjęto efekt dawki i związane z nią działanie kliniczne.

Klasycznie przy stosowaniu 17β-estradiolu doustnie w dawce 2 mg uzyskuje się trwałą skuteczność zniesienia objawów w postaci uderzeń gorąca w 96%, podczas gdy dawka 1 mg skutkuje w 89%. W przypadku 17β-estradiolu podawanego przezskórnie w dawce 50 µg ustąpienie objawów wypadowych następuje w 96%. Redukcja dawki o połowę zmniejsza skuteczność do 86%. W przypadku skoniugowanych estrogenów (conjugated estrogen – CE) dawka 0,3 mg ma 78-procentową skuteczność, natomiast jej dwukrotne zwiększenie likwiduje w ponad 90% objawy naczynioruchowe. Należy podkreślić, że wyższa dawka hormonów może wiązać się ze wzrostem działań niepożądanych, z kolei odpowiedź na leczenie niskimi dawkami estradiolu uzyskuje się po dłuższym czasie – po 12, a nie 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii [2]. Pożądany efekt w przypadku niskodawkowej terapii jest widoczny po wyraźnie dłuższym czasie stosowania w porównaniu ze standardową estrogenoterapią. Zjawisko to jest niezależne od drogi podania. Niskie i ultraniskie dawki estrogenów mogą wywołać efekt kliniczny przy zmianach stężeń estradiolu w surowicy niemożliwych do stwierdzenia rutynowo stosowanymi metodami laboratoryjnymi. Ettinger i wsp. stwierdzili, że plastry wydzielające 0,014 mg/dobę (tj. 1/4 standardowej dawki estradiolu), powodują zwiększenie jego średniego stężenia z 4,8 pg/ml do 8,5 pg/ml (p < 0,01) po roku stosowania i do 8,6 pg/ml po 2 latach (p < 0,01), co skutkowało nie tylko ustąpieniem objawów naczynioruchowych, ale i zwiększeniem gęstości mineralnej kości o 0,5–2,1% (p < 0,01) po roku stosowania i o 2,6% po 2 latach (p < 0,01) [3]. W praktyce laboratoryjnej stosowane są metody opracowane na podstawie testu ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), w którym próg detekcji rzadko jest niższy od 20 pg/ml. Powoduje to, że monitorowania leczenia można dokonywać wyłącznie na podstawie oceny klinicznej, a nie laboratoryjnej.

Należy podkreślić, że choć niskodawkowa estrogenoterapia wymaga dłuższego czasu stosowania w celu złagodzenia typowych objawów menopauzy, to jednak wiąże się z małą liczbą działań niepożądanych. Dotyczy to zarówno ryzyka onkologicznego, jak i naczyniowego. Od wielu lat wiadomo, że u kobiet z zachowaną macicą podawanie estrogenów niezrównoważonych progestagenem znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium i raka endometrium, podczas gdy dopoch-

wowe podawanie 10 μg estrogenów przez rok pozostaje bez wpływu na grubość endometrium i nie zwiększa częstości stanów przednowotworowych ani raka [4].

W przypadku raka piersi wyniki Women’s Health Initiative (WHI) i inne prace wyraźnie wskazują na komponentę progestagenną jako bardziej prawdopodobną przyczynę wzrostu ryzyka raka piersi. Celem podawania progestagenu jest ochrona endometrium przed przerostem indukowanym przez estrogeny, natomiast jego efekt systemowy jest ogólnie niekorzystny. Dotychczas nie rozstrzygnięto, czy ryzyko zmian w piersiach przy stosowaniu terapii estrogenowo-progestagennej jest różne dla ciągłego bądź sekwencyjnego podawania progestagenu. Badania obserwacyjne sugerują, że wskaźnik ten może być wyższy w przypadku terapii ciągłej. Wskazuje to na potrzebę minimalizowania użycia progesteronu lub zastąpienia go preparatem z grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (selective estrogen receptor modulator – SERM), w ramach tzw. kompleksu z tkanki selektywnej estrogenów (tissue selective estrogen complex – TSEC), co pozwoli jednocześnie uniknąć stymulacji endometrium i zmniejszyć ryzyko raka piersi [5]. Powyższe dane wskazują również, że obecnie optymalną ochronę endometrium przed hiperplazją lub rakiem endometrium może zapewnić system wewnątrzmacicznego uwalniania lewonorgestrelu (intrauterine levonorgestrel-releasing systems – LNG-IUS) lub mikronizowany progesteron albo dydrogesteron, który właściwościami jest najbardziej zbliżony do natywnego progesteronu [6]. Optymalnym mogłoby się wydawać zastosowanie ultraniskich dawek albo krótkich i rzadkich wstawek progestagenu, ale ich bezpieczeństwo onkologiczne jest kwestionowane [7].

Badania obserwacyjne oraz badania kliniczne z randomizacją wskazują, że doustna HTZ zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [8, 9]. Wzrasta ono wkrótce po rozpoczęciu terapii hormonalnej (głównie w ciągu pierwszego roku leczenia) i z upływem czasu ulega pewnemu zmniejszeniu, zależy jednoznacznie od wieku oraz wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI).

Lidegaard i wsp. stwierdzili, że ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zmniejsza się wraz ze stosowaną dawką estrogenu, jednak zawsze jest większe niż w grupie niestosującej hormonoterapii. Wyniki tych badań odnoszą się do preparatów antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol, a ich skutkiem była przede wszystkim rezygnacja ze stosowania wysokich dawek estrogenów w dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej [10].

Olié i wsp., poszukując podobnej zależności dotyczącej preparatów używanych do hormonalnego leczenia menopauzy, stwierdzili istotnie statystyczną różnicę pomiędzy doustnymi preparatami niskodawkowymi a wysokodawkowymi, a ryzyko względne (relative risk – RR) wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych ocenili odpowiednio na 1,57 (1,48–1,68) i 1,91 (1,70–2,16) przy p = 0,004, w stosunku do kobiet niestosujących terapii [11].

W przypadku oceny wpływu terapii hormonalnej na układ sercowo-naczyniowy należy podkreślić przede wszystkim istotny wpływ wieku rozpoczęcia terapii oraz czasu, jaki upłynął od wystąpienia menopauzy, na ryzyko rozwoju tych chorób. W odniesieniu do terapii estrogenowej LaCroix i wsp., interpretując wyniki WHI w zależności od dekady życia kobiety, stwierdzili, że kobiety w wieku 50–59 lat mają obniżone ryzyko wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych, w tym również całkowite ryzyko zawału mięśnia sercowego [12]. Ponadto u kobiet w tej grupie wiekowej nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju raka piersi, a wręcz tendencję do jego spadku.

Efekt dawki estrogenów nie jest jednoznaczny w przypadku oceny ryzyka wystąpienia udaru mózgu. W badaniu Nurses’ Health Study (NHS) niska dawka estrogenów (0,3 mg CE) nie powodowała wzrostu ryzyka [RR = 0,9 (0,6–1,4)]. Jednak w pracy General Practice Research Database (GPRD) obniżona dawka – choć tu definiowana jako poniżej 0,625 mg CE – związana była ze znamiennie statystycznym wzrostem ryzyka [RR = 1,3 (1,1–1,4)] [14]. W tej pracy najbardziej korzystną rolę odgrywała przezskórna droga podania, zwłaszcza w połączeniu z obniżeniem dawki poniżej 50 μg estradiolu na dobę, która nie powodowała wzrostu ryzyka udaru [RR = 0,8 (0,6–1,1)]. Wydaje się, że w przypadku oceny ryzyka udaru zarówno wiek kobiety, jak i czas od menopauzy oraz prozakrzepowy mechanizm wywołany efektem pierwszego przejścia przez wątrobę odgrywają rolę podstawową, a mniej istotny jest wpływ dawki.

Podsumowując, należy podkreślić, że cele terapeutyczne HTZ mogą być osiągane przy zastosowaniu dawek niższych niż przepisywane przez wiele minionych lat, a ostateczny korzystny efekt kliniczny jest wypadkową skuteczności i bezpieczeństwa jej stosowania. Efekt dawki dotyczy obu tych kategorii. Rekomendacja NAMS z 2012 r. jest jednoznaczna: „należy zastosować najniższą dawkę, która złagodzi objawy naczynioruchowe związane z menopauzą”. Dobór dawki, drogi podania i określenie optymalnego czasu podawania HTZ powinny być dostosowane do indywidualnych potrzeb i preferencji kobiety, po uwzględnieniu potencjalnego ryzyka terapii. North American Menopause Society zaleca rozpoczynanie leczenia od 0,3 mg CE lub 0,5 mg mikronizowanego 17β-estradiolu przy podaniu drogą doustną lub 14–37,5 μg drogą przezskórną.

Piśmiennictwo

1. North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society. Menopause 2012; 19: 257-71.

2. Notelovitz M, Lenihan JP, McDermott M, et al. Initial 17beta-estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 2000; 95: 726-31.

3. Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, et al. Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2004; 104: 443-451.

4. Simon J, Nachtigall L, Ulrich LG, et al. Endometrial safety of ultra-low-

dose estradiol vaginal tablets. Obstet Gynecol 2010; 116: 876-83.

5. Sturdee DW, Pines A; International Menopause Society Writing Group, Archer DF, et al. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011; 14: 302-20.

6. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115: 840-5.

7. Jaakkola S, Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Endometrial cancer in postmenopausal women using estradiol-progestin therapy. Obstet Gynecol 2009; 114: 1197-204.

8. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-12.

9. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: 1465-77.

10. Lidegaard Ø, Edström B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002; 65: 187-96.

11. Olié V, Canonico M, Scarabin PY. Postmenopausal hormone therapy and venous thromboembolism. Thromb Res 2011; 127 Suppl 3: S26-9.

12. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011; 305: 1305-14.

13. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode K. Postmenopausal hormone therapy and stroke: role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med 2008; 168: 861-6.

14. Renoux C, Dell’aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010; 340: c2519.