Hormonal replacement therapy in the treatment of female urinary tract disfunctions – myths and facts

Wprowadzenie


Pierwsze doniesienia, dotyczące możliwości zastosowania estrogenów w terapii nietrzymania moczu u kobiet pojawiły się ponad 50 lat temu [1]. Istnieją bowiem dość istotne podstawy teoretyczne, uzasadniające stosowanie substytucji estrogenowej u kobiet cierpiących na różne formy nietrzymania moczu. Zastosowanie egzogennych estrogenów powoduje bowiem:

- podwyższenie ciśnienia zamykającego cewkę moczową z powodu wzrostu przepływu krwi przez podśluzówkowe sploty naczyniowe, zmiany w indeksie dojrzewania komórek nabłonka cewki moczowej oraz wzrost wrażliwości receptorów α-adrenergicznych w mięśniówce cewki moczowej,

- aktywację ekspresji genu kolagenu i stymulację produkcji kolagenów włókienkowych, będących składnikami powięzi łonowo-cewkowej, głównej struktury anatomicznej zapewniającej stabilność połączenia pęcherzowo-cewkowego,

- podwyższenie progu wrażliwości pęcherza moczowego na rozciąganie – zwiększenie objętości, przy której pacjentka odczuwa pierwszą potrzebę oddania moczu,

- poprawę ogólnego samopoczucia i samooceny pacjentki,

- redukcję częstości występowania nawracających infekcji dróg moczowych, co w sposób oczywisty wpływa również na zmniejszenie objawów dysurycznych.

Analizując literaturę przedmiotu należy jednak stwierdzić, że istnieje duża liczba sprzecznych doniesień, dotyczących efektów działania estrogenów na tkanki dolnego odcinka układu moczowego. Opublikowana w roku 1994 metaanaliza potwierdza korzystny wpływ suplementacji estrogenami na subiektywne i obiektywne objawy ze strony układu moczowego wywołane hipoestrogenizmem [2]. W badaniach na materiale zwierzęcym dowiedziono, że tygodniowa suplementacja estrogenami może zwiększyć stężenie receptorów dla tych hormonów w macicy, pochwie, a także cewce moczowej i pęcherzu moczowym, od wartości bliskich zeru, do typowych dla stanu normoestrogennego [3]. Wskazuje to, że wpływ estrogenów na ich własną aktywność biologiczną odbywa się poprzez regulację stężenia receptorów estrogenowych w tkankach efektorowych. Z drugiej strony, mimo pewnego obniżenia stężenia receptorów estrogenowych w okresie menopauzy, tkanki powięzi łonowo-cewkowej mogą nadal odpowiadać na bodźce hormonalne. Porównanie morfologii nabłonka pochwy i cewki moczowej pozwoliło wykazać atrofię nabłonka pochwowego u 29,3%, a nabłonka cewki moczowej u 61,3% kobiet będących w okresie menopauzy. Wynika z tego, że wobec takiego samego stężenia estrogenów nabłonek pochwowy reaguje inaczej niż nabłonek cewki moczowej [4]. Nabłonek cewki moczowej, podobnie jak nabłonek pochwy jest tkanką docelową działania estrogenów, wykazującą dużą wrażliwość na niedobory hormonalne. Indeks kariopyknozy (KI), będący ilorazem ilości komórek powierzchownych do ilości komórek warstwy pośredniej nabłonka informuje w sposób bardzo dobry o stopniu estrogenizacji ustroju [5]. Wartości KI przekraczające 40% występują u pacjentek bez niedoborów estrogenowych, natomiast wartości poniżej 10% świadczą jedynie o śladowym oddziaływaniu estrogennym [6]. Należy tutaj wspomnieć o bardzo dużych różnicach indywidualnych w zakresie stężenia 17β-estradiolu u kobiet w okresie menopauzy oraz o tym, że niemal u 30% kobiet pomenopauzalnych indeks kariopyknozy wynosi 0, pomimo stwierdzania niskich wartości estrogenów we krwi [7]. Wreszcie, poprzez porównanie podstawowych parametrów urodynamicznych między pacjentkami nieotrzymującymi suplementacji estrogenowej oraz przyjmującymi ERT (Estrogen Replacement Therapy), można wykazać efekt działania estrogenów na dolny odcinek dróg moczowych. Maksymalne ciśnienie zamykające cewkę bez parcia oraz współczynnik przenoszenia ciśnienia śródbrzusznego na ciśnienie śródcewkowe, były wyższe w grupie otrzymującej estrogeny. Zastosowanie samych gestagenów nie miało żadnego wpływu na ww. parametry [8]. Kuchel i Resnick wykazali, posługując się wspomnianym powyżej indeksem kariopyknozy jako wykładnikiem czynności estrogenowej u kobiety, że niskie wartości KI korelowały z obecnością parć naglących, a więc z nadreaktywnością mięśnia wypieracza pęcherza moczowego [9].
Oceniając tkankowe efekty działania estrogenów należy wziąć pod uwagę, że są one zależne nie tylko od stężenia receptorów estrogenowych, wzajemnych proporcji receptora alfa i beta, lecz także w dużym stopniu od stanu ich aktywacji. Jest to zależne od konformacji receptora, stopnia jego fosforylacji oraz rodzaju białek adaptorowych w tkance [10]. Zmiany w konformacji podlegają lokalnemu działaniu cytokin, co może wyjaśniać różnice w działaniu estrogenów na komórki docelowe, posiadające podobną ilość receptorów estrogenowych [11]. Jest również możliwe, że hormony te wywierają efekty innym szlakiem niż droga genomowa. Wykazano zbliżoną do blokerów kanału wapniowego aktywność estrogenów, mogących wiązać się z bliżej niesprecyzowanymi miejscami błon komórkowych komórek śródbłonka naczyniowego [10]. Przytoczone dane tworzą teoretyczną podstawę, uzasadniającą stosowanie estrogenów w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu, zapalenia cewki moczowej i nawracających infekcji układu moczowego [10].


Estrogeny a wysiłkowe nietrzymanie moczu


Wysiłkowe nietrzymanie moczu występuje, gdy związanemu z kaszlem lub ciężką pracą fizyczną wzrostowi ciśnienia wewnątrz jamy brzusznej towarzyszy mimowolne wyciekanie moczu. Typowe w przypadku wysiłkowego nietrzymania moczu jest bezwiedne oddawanie niewielkich objętości moczu, przy czym nigdy nie towarzyszy temu zjawisku uczucie parcia. Charakterystyczny jest także brak zmiany częstości mikcji podczas dnia, w porównaniu z okresem sprzed wystąpienia choroby oraz to, że objawy ustępują w godzinach wypoczynku nocnego. Zauważono również, że zmiana statyki narządu rodnego wiąże się niejednokrotnie z wystąpieniem tej postaci nietrzymania moczu [12]. Tak więc u podłoża wysiłkowego nietrzymania moczu leżą zazwyczaj nieprawidłowości anatomiczne, którym towarzyszy hipermobilność połączenia pęcherzowo-cewkowego, wynikająca z nieprawidłowości w obrębie powięzi łonowo-cewkowej – głównej struktury anatomicznej stabilizującej podstawę pęcherza moczowego. Zastosowanie estrogenów do terapii tej postaci schorzenia, z teoretycznego punktu widzenia, miałoby sens głównie w aspekcie wpływu na okołocewkową produkcję kolagenu oraz istotnego wpływu na ciśnienie zamykające cewkę moczową. Istnieje bardzo wiele prac dotyczących tego problemu, ale tylko nieliczne z nich pozwalają na wyciągnięcie wiążących wniosków. W badaniach przeprowadzonych na grupie 83 pacjentek menopauzalnych z potwierdzonym urodynamicznie rozpoznaniem wysiłkowej lub mieszanej formy nietrzymania moczu zastosowano terapię substytucyjną skoniugowanymi estrogenami w dawce 0,625 mg z dodatkiem 10 mg medroksyprogesteronu lub placebo. Niestety, pod koniec okresu obserwacji nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy pacjentkami leczonymi substytucyjnie i tymi, które otrzymywały placebo [13]. W dyskusji autorzy sugerują, że być może brak oczekiwanych efektów terapeutycznych spowodowany był dodatkowym stosowaniem medroksyprogesteronu, który neutralizował pozytywny wpływ estrogenów. W badaniach przeprowadzonych na grupie 67 kobiet pomenopauzalnych z objawami wysiłkowego lub mieszanego nietrzymania moczu Jackson i wsp. [14] zastosowali 2 mg walerianianu estradiolu lub placebo w 6-miesięcznym cyklu leczniczym. U 6 pacjentek w grupie leczonej wystąpiło krwawienie przełomowe, wymagające dodatkowego zastosowania gestagenu przez miesiąc. I tutaj ponownie nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy pacjentkami z grupy leczonej, jak też tymi, które otrzymywały placebo. Należy jednak podkreślić, że średni wiek leczonych kobiet wynosił ponad 63 lata, co podobnie jak w przypadkach prewencji wtórnej choroby wieńcowej może decydować o braku możliwości uzyskania sukcesu terapeutycznego. W badaniach z zastosowaniem przezskórnego estradiolu z dodatkiem medroksyprogesteronu podawanego doustnie wykazano istotną poprawę u 16 z 21 (76%) pacjentek z wysiłkowym nietrzymaniem moczu o umiarkowanym nasileniu. Ponadto wspomniani autorzy wykazali istotną statystycznie różnicę w funkcjonalnej długości cewki moczowej przed i po 9 mies. terapii oraz tendencję wzrostową anatomicznej długości cewki moczowej oraz ciśnienia zamykającego cewkę [15], co potwierdza wcześniejsze obserwacje doświadczalne, że estrogeny poprawiają parametry urodynamiczne u poddanych kastracji pawianów [16]. Interesującą opcją terapeutyczną w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu może być jednoczesne zastosowanie estrogenów ze środkami działającymi na receptory α-adrenergiczne, ponieważ stymulacja tych receptorów w cewce moczowej podwyższa ciśnienie zamykające cewki moczowej. W badaniach Beislanda i wsp. oraz Hiltona i wsp. [17, 18] wykazano, że łączne zastosowanie estrogenów w połączeniu z 50 mg fenylopropanolaminy 2 razy dziennie daje efekt zdecydowanie lepszy, zarówno w ocenie subiektywnej, jak i obiektywnej, niż stosowanie tylko jednego rodzaju terapii. Jest to interesująca opcja terapeutyczna u pacjentek z I stopniem klinicznym WNM lub u tych, u których postępowanie chirurgiczne jest αprzeciwwskazane. Inną ciekawą opcją terapeutyczną jest miejscowe stosowanie estrogenów, z jednoczesnym wdrożeniem programu ćwiczeń mięśni dna miednicy. Wykazano bowiem, że dopochwowe zastosowanie estriolu w dawce 1 mg dziennie w połączeniu z ćwiczeniami Kegela było istotnie statystycznie bardziej efektywne w leczeniu WNM w porównaniu z samymi ćwiczeniami [19].


Estrogeny a nagląca forma
nietrzymania moczu


Naglące nietrzymanie moczu (NNM) (ang. urge incontinence) jest spowodowane autonomiczną, niezależną od woli, czynnością skurczową wypieracza pęcherza moczowego. Dawniej wyodrębniano 2 zasadnicze grupy przyczyn wystąpienia tej choroby, tj. niestabilność wypieracza pęcherza moczowego (ang. detrusor instability) i nadmierną pobudliwość wypieracza pęcherza moczowego (ang. detrusor hyperreflexia). Patogeneza niestabilności wypieracza miała być związana z nieprawidłowościami w funkcji mięśniówki gładkiej pęcherza moczowego, w przeciwieństwie do nadmiernej pobudliwości wypieracza, gdzie przyczyna miała tkwić w czynnościowych nieprawidłowościach łuku odruchowego kierującego oddawaniem moczu. Aktualnie zgodnie z zalecaniami ICS nie wyodrębnia się tych dwóch postaci, a mówi jedynie o pęcherzu nadreaktywnym, niezależnie od czynnika sprawczego tej nieprawidłowości. Według zaleceń International Continence Society, naglące nietrzymanie moczu może być obiektywnie stwierdzone jedynie podczas cystometrycznego testu prowokacyjnego [20]. Rejestracja skurczów wypieracza z jednoczesnym odczuciem niepohamowanego parcia na mocz i próbami zatrzymania mikcji przez pacjentkę są podstawą rozpoznania [20]. Z teoretycznego punktu widzenia estrogeny mogą być użyteczne w leczeniu parć naglących, ponieważ wpływają one na podwyższenie progu wrażliwości pęcherza moczowego na rozciąganie, a więc wpływają na funkcjonalną pojemność pęcherza. Podobnie, jak w przypadku wysiłkowej i mieszanej formy nietrzymania moczu, jedynie kilka dobrze zaprogramowanych badań pozwala na rzeczywistą ocenę efektywności stosowania estrogenów w naglącej formie nietrzymania moczu. Oceniając skuteczność kombinowanej dawki 2 mg estradiolu w połączeniu z 1 mg estriolu Walter [21] uzyskał istotną poprawę u 7 z 11 leczonych kobiet, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo poprawę stwierdzono jedynie u 1 z 10 pacjentek. Subiektywną poprawę odnotowano u 12 pacjentek z naglącą formą nietrzymania moczu i 8 kobiet z postacią mieszaną spomiędzy 34 kobiet pomenopauzalnych w wieku powyżej 75 lat, leczonych doustną dawką 3 mg estriolu dziennie. Należy jednak jednoznacznie podkreślić, że w przypadku nadreaktywności pęcherza, tzw. efekt placebo jest szczególnie silnie zaakcentowany i dlatego niezwykle trudno jest ocenić wpływ określonego rodzaju terapii na ten rodzaj zaburzenia. W badaniach Cardozo i wsp. [22] 64 pacjentki w wieku pomenopauzalnym randomizowano do jednej z dwóch grup badawczych: doustna dawka estriolu w ilości 3 mg dziennie, bądź placebo. U wszystkich kobiet przeprowadzono badania urodynamiczne, zaś wewnętrzną kontrolę prawidłowego stosowania leku w grupie otrzymującej estriol potwierdzano poprzez ocenę indeksu dojrzewania komórek nabłonka cewki MI (maturation index), który istotnie poprawiał się w grupie aktywnej, zaś pozostawał bez zmian u kobiet otrzymujących placebo. Autorzy nie wykazali istotnych statystycznie różnic pomiędzy badanymi grupami, jakkolwiek estriol dawał zarówno obiektywną, jak i subiektywną poprawę w odczuwaniu dolegliwości uroginekologicznych, ale nie była to, jak wspomniano, poprawa istotna statystycznie. W badaniach przeprowadzonych u 110 kobiet z zastosowaniem miejscowo działającego estradiolu w postaci tabletek Vagifem, Benness i wsp. [23] stwierdzili istotną redukcję parć naglących, najprawdopodobniej poprzez odwrócenie zmian atroficznych, dotyczących dolnego odcinka dróg moczowych.


Estrogeny a nawracające stany zapalne dróg moczowych


Nawracające infekcje dróg moczowych u kobiet w okresie menopauzy dotyczą niemal co piątej pacjentki [24, 25]. Tak duża częstość tego rodzaju infekcji spowodowana jest najprawdopodobniej nieprawidłowym opróżnianiem pęcherza moczowego i związanym z tym zjawiskiem zalegania moczu oraz niedostateczną higieną związaną pośrednio z nietrzymaniem moczu i stolca. Ponadto zmiany w ekosystemie pochwy, prowadzące do podwyższenia pH, a wynikające ze zmniejszenia liczby pałeczek kwasu mlekowego w następstwie hipoestrogenizmu prowadzą również, szczególnie u aktywnych seksualnie kobiet, do podwyższenia ryzyka stanów zapalnych cewki moczowej i pęcherza moczowego. Zmniejszenie liczby pałeczek kwasu mlekowego prowadzi bowiem do kompensacyjnego wzrostu ilości bakterii Gram dodatnich, będących silnymi uropatogenami. Estrogeny stosowane w hormonalnej terapii zastępczej prowadzą do przywrócenia prawidłowego ekosystemu pochwy, co jest teoretyczną podstawą ich stosowania w prewencji nawracających stanów zapalnych dróg moczowych w okresie menopauzy. Do dzisiaj w literaturze przedmiotu opublikowano 5 randomizowanych badań dotyczących tego problemu [26]. W największym ze wspomnianych badań zastosowanie dopochwowego systemu uwalniającego 7,5 μg estradiolu/24 godz. (Estring) autorzy, po 36 tyg. obserwacji stwierdzili, że w grupie pacjentek stosujących estrogen prawdopodobieństwo infekcji było ponaddwukrotnie mniejsze w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Podobne obserwacje stwierdzono po zastosowaniu dopochwowego kremu z estriolem [27]. Powyższe informacje spowodowały, że komitet nadzorujący badania nad stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej w leczeniu zaburzeń uroginekologicznych (HUT – Hormones and Urogenital Therapy Committee) podjął decyzję, że stosowanie dopochwowe estrogenów jako terapii uzupełniającej w leczeniu nawracających infekcji dróg moczowych w okresie menopauzy jest efektywne i w pełni uzasadnione naukowo [28].
Reasumując, można stwierdzić, że hormonalna terapia zastępcza jest interesującą opcją terapeutyczną w przypadkach zaburzeń uroginekologicznych u kobiet. Ponadto jej forma miejscowa pozbawiona jest niekorzystnych efektów długotrwałej terapii systemowej (wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi czy też choroby zakrzepowej). Dlatego też wdrożenie takiej terapii powinno być rozważane u pacjentek z umiarkowanym stopniem zaawansowania wysiłkowej formy nietrzymania moczu jako uzupełnienie kinezyterapii, a także u pacjentek z naglącą formą nietrzymania moczu oraz u kobiet cierpiących na nawrotowe infekcje dróg moczowych w okresie menopauzy.


Piśmiennictwo


1. Salmon UL, Walter RI, Gast SH. The use of estrogen in the treatment of dysuria and incontinence in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1941; 14: 23-31.
2. Fantl JA, Cardozo LD, McClish DK, et al. Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women – a meta-analysis – first report of the hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol 1994; 83: 12-8.
3. Iosif CS, Batra S, Ek A, Astedt B. Estrogen receptors in the human female lower urinary tract. Am J Obstet Gynecol 1981; 141: 817-20.
4. Schwenzer T, Buth C, Degen W, Jahn K. Is there a correlation between the degree of proliferation of vaginal and urethral epithelium and the incidence of stress incontinence? A contribution to estrogen therapy in stress incontinence. Geburtshilfe Frauenheilkd 1987; 47: 158-64.
5. Wied GL, Bibbo M. Hormonal cytology. In: Comprehensive cytology. Red. Bibbo M. Philadelphia, W. B. Saunders 1991: 85.
6. Bergh PA. Vaginal changes with aging. In: The gynecologist and the older patient. Red. Breen JL. Rockville MD: Aspen Publishers 1988: 299.
7. Kuchel GA, Tannenbaum C, Greenspan SL, Resnick NM. Can variability in the hormonal status of elderly women assist in the decision to administer estrogens? J Women Health & Gender-based med. 2001; 10: 109-16.
8. Rud T. The effects of estrogens and gestagens on the urethral pressure profile in urinary continent and stress incontinent women. Acta Obstet Gynecol Scand 1980; 59: 265-70.
9. Kuchel GA, Resnick NM. Does estrogen deficiency contribute to impaired bladder contractility in older women? Neurourol Urodynamics 1997; 16: 443.
10. Samsioe G. Urogenital aging – a hidden problem. Am J Obstet Gynecol 1998 (suppl); 178: 245-9.
11. Tuohimaa P, Blauer M, Pasanen S, et al. Mechanisms of action of sex steroid hormones: basic concepts and clinical correlations. Maturitas 1996; 23 (suppl): 3-12.
12. DeLancey JOL. Structural support of the urethra as it relates to stress urinary incontinence: the hammock hypothesis. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1713-23.
13. Fantl JA, Bump RC, Robinson D, et al. Efficacy of estrogen supplementation in the treatment of urinary incontinence. Obstet Gynecol 1996; 88: 745-9.
14. Jackson S, Shepherd A, Brookes S, Abrams P. The effect of oestrogen supplementation on post-menopausal urinary stress incontinence: a double-blind, placebo-controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 711-8.
15. Makinen JI, Pitkanen YA, Salmi TA, et al. Transdermal estrogen for female stress urinary incontinence in postmenopause. Maturitas 1995; 22: 233-8.
16. Bump RC, Friedman CI. Intraluminal urethral pressure measurements in the female baboon: effects of hormonal manipulation. J Urol 1986; 136: 508-11.
17. Beisland HO, Fossberg E, Moer A. Urethral insufficiency in postmenopausal females: treatment with phenyl-propanolamine and estriol separately and in combination. Urol Int 1984; 39: 211-6.
18. Hilton P, Tweddel A, Mayne C. Oral and intravaginal estrogens alone and in combination with alpha adrenergic stimulation in genuine stress incontinence. Int Urogynecol J 1990; 12: 80-6.
19. Ishiko O, Hirai K, Sumi T, et al. Hormone replacement therapy plus pelvic floor muscle exercise for postmenopausal stress incontinence – a randomized, controlled trial. J Reprod Med. 2001; 46: 213-20.
20. Abrams P, Bliavas JG, Stanton SL, Andersen JT. Standardization of terminology of lower urinary tract function. Neurourol Urodyn 1988; 7: 403-28.
21. Walter S, Wolf H, Barlebo H. Urinary incontinence in postmenopausal women treated with oestrogen. Urol Int 1978; 33: 135-43.
22. Cardozo L, Lose G, McClish D, et al. A systematic review of estrogens for recurrent urinary tract infections. Int Urogynecol J 1999; 10 (Suppl): S32
23. Benness C, Wise BG, Cutner A, Cardozo LD. Does low dose vaginal estradiol improve frequency and urgency in postmenopausal women? Int Urogynecol J 1992; 3: 281.
24. Boscia JA, Kaye D. Asymptomatic bacteria in the elderly. Infect Dis Clin North Am 1987; 1: 893-903.
25. Sandford JP. Urinary tract symptoms and infection. Ann Rev Med. 1975; 26: 485-905.
26. Hextall A. Oestrogens and lower urinary tract function. Maturitas 2000; 36: 83-92.
27. Kirkengen AL, Anderson P, Gjersoe E, et al. Oestriol in the prophylactic treatment of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Scan J Prim Health Care 1992; 10: 139-42.
28. Cardozo L, Lose G, McClish D, et al. A systematic review of estrogens for recurrent urinary tract infections. Int Urogynecol J 1999; 10 (Suppl): S32.




Adres do korespondencji
Tomasz Rechberger
II Katedra i Klinika Ginekologii AM w Lublinie
SPSK Nr 4
ul. Jaczewskiego 8
20-954 Lublin