Współczesna Onkologia (2009) vol. 13; 2 (74-80)
Wstęp
Rak nerkowo-komórkowy (renal cell carcinoma – RCC) stanowi ok. 1,9% wszystkich rozpoznawanych na świecie nowotworów [1, 2]. W Polsce wg danych Krajowego Rejestru Nowotworów w 2005 r. na raka nerki zachorowało ok. 2220 mężczyzn i 1500 kobiet, a zmarło odpowiednio 1500 i 900 [3]. Według danych literaturowych odnotowuje się stały wzrost liczby zachorowań na ten nowotwór o ok. 2–3% rocznie [4]. W momencie rozpoznania raka nerki u 30% chorych wykrywa się już przerzuty odległe. Dodatkowo u 20–30% chorych z miejscowo-zaawansowanym nowotworem dochodzi do uogólnienia choroby w ciągu 3 lat po radykalnym zabiegu chirurgicznym (85% przypadków) [5].
Histologicznie wyróżnia się następujące podtypy RCC:
• jasnokomórkowy (carcinoma clarocellulare renis) rozpoznawany w 70% przypadków raka nerki,
• brodawkowaty (carcinoma papillare renis) rozpoznawany w 15%,
• ziarnistokomórkowy (carcinoma granulocellulare renis) stanowiący 7% raków nerki,
• chromofobny (carcinoma chromofobum renis) stanowiący 5%,
• mięsakowaty/wrzecionowatokomórkowy (carcinoma sarcomatodes renis) – 1,5%,
• z kanalików zbiorczych (carcinoma ducti Bellini renis) – < 1%,
• rdzeniasty (carcinoma medullare renis) – < 1% [6, 7].
Najlepsze rokowanie mają chorzy z rakiem chromofobowym, natomiast najgorsze z podtypem mięsakowatym [7].
Rak nerkowo-komórkowy występuje sporadycznie lub może być rodzinnie uwarunkowany. W przypadku 4 głównych typów raka nerkowo-komórkowego zidentyfikowano geny, których mutacja warunkuje rozwój choroby nowotworowej: gen von Hippel Lindau (VHL) jest związany z rakiem jasnokomórkowym, protoonkogen c-Met z podtypem I raka brodawkowatego, gen Birt-Hogg Dubé (BHD) z rakiem chromofobowym, a gen hydratazy fumaranowej (FH) z podtypem II raka brodawkowatego [8].
Leczenie raka nerki
Przez dziesięciolecia jedynym efektywnym sposobem leczenia raka nerki był radykalny zabieg operacyjny. Do dnia dzisiejszego nefrektomia albo zabieg oszczędzający (nephron sparing surgery – NSS) pozostają jedynym postępowaniem terapeutycznym pozwalającym na wyleczenie wysokiego odsetka chorych z rakiem nerki. Niestety, efektywność zabiegów chirurgicznych maleje wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania procesu nowotworowego. U chorych z miejscowo-zaawansowanym rakiem nerki poddanych radykalnemu zabiegowi operacyjnemu stwierdza się wysokie ryzyko nawrotu i uogólnienia choroby i tacy chorzy będą w przyszłości wymagali leczenia systemowego. Przez wiele lat możliwości leczenia systemowego raka nerki były bardzo ograniczone, był on bowiem uznany za nowotwór niewrażliwy na klasyczne terapie farmakologiczne, takie jak chemioterapia czy hormonoterapia. W szeregu badań klinicznych u chorych na raka nerki oceniano skuteczność różnych leków cytotoksycznych lub ich kombinacji. W swej metaanalizie Yagoda i wsp. przeanalizowali dane 4542 pacjentów z uogólnionym rakiem nerki leczonych w latach 1983–1993 w ramach 83 badań klinicznych [9]. W grupie ocenianych 4093 chorych odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych wynosił 6% [1,3% odpowiedzi całkowitych (complete response – CR) i 4,7% częściowych (partial response – PR)]. W leczeniu uogólnionego raka nerki próbowano również stosować preparaty hormonalne – androgeny, progestageny i antyestrogeny. W latach 60. ubiegłego wieku hormonoterapia przy użyciu octanu medroksyprogesteronu była zaakceptowaną opcją terapeutyczną u osób z uogólnionym rakiem nerki, jednak wkrótce okazało się, że odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych wynosił tylko 2% [10]. Octan medroksyprogesteronu okazał się również nieskuteczny w terapii adjuwantowej po nefrektomii u chorych z grupy wysokiego ryzyka [11]. Przeprowadzone w ostatnich latach badania kliniczne oceniające skuteczność antyestrogenów również przyniosły negatywne wyniki [9, 12].
Immunoterapia raka nerki
Rak nerki, podobnie jak czerniak skóry, uznawany jest za nowotwór immunogenny, co wynika z szeregu zjawisk występujących u chorych na ten nowotwór:
• obserwuje się sporadyczne spontaniczne regresje uogólnionego RCC [13],
• istnieje możliwość wystąpienia długotrwałej, samoistnej stabilizacji choroby [14, 15],
• w badaniach histopatologicznych stwierdza się nacieki limfocytarne w guzie pierwotnym i ogniskach przerzutowych [16, 17],
• istnieje możliwość uzyskania długotrwałych odpowiedzi całkowitych po zastosowaniu immunoterapii z zastosowaniem rekombinowanych cytokin [18].
Immunoterapia stanowiła pierwszą efektywną systemową strategię terapeutyczną pozwalającą na uzyskanie odpowiedzi u części chorych na zaawansowanego raka nerki. Jej początki sięgają drugiej dekady XX w., kiedy to w 1914 r. nowojorski chirurg W.B. Coley opublikował wyniki badań oceniających długotrwałe stosowanie mieszaniny toksyn bakteryjnych u chorych m.in. na zaawansowanego raka nerki [19]. W następnych latach pojawiły się doniesienia innych badaczy opisujących próby aktywowania nieswoistej odpowiedzi immunologicznej poprzez stosowanie BCG czy Corynebacterium parvum [20]. W połowie XX w., wraz z pojawianiem się nowych leków o działaniu cytotoksycznym i próbami wdrażania ich do leczenia chorych na raka nerki, immunoterapia zeszła na dalszy plan. Dopiero sklonowanie genów cytokin oraz opracowanie technologii uzyskiwania rekombinowanych białek ponownie przywróciło zainteresowanie immunoterapią. W latach 90. systemowe stosowanie interferonu-a (IFN-a) czy interleukiny 2 (IL-2) stało się podstawowym postępowaniem u chorych na raka nerki. Efekt przeciwnowotworowy IL-2 i IFN-a zaobserwowano na początku lat 80. ubiegłego wieku. W Stanach Zjednoczonych jedyną cytokiną zarejestrowaną do leczenia raka nerki jest IL-2, która podana w wysokich dawkach może indukować długotrwałe (wieloletnie) odpowiedzi całkowite u 5–7% chorych z przerzutową postacią tego nowotworu [21–23]. Zastosowanie wysokich dawek IL-2 wiąże się jednak z ryzykiem wystąpienia bardzo poważnych działań niepożądanych (gorączki, niedociśnienia, zespołu przesączania naczyniowego prowadzącego do zawału serca czy zaburzeń oddychania). Liczne badania III fazy nie wykazały znamiennej przewagi wysokich dawek IL-2 w zakresie czasu przeżycia całkowitego czy czasu do progresji w porównaniu z niskimi dawkami podawanymi w warunkach ambulatoryjnych [24, 25]. Cytokiną zarejestrowaną w Europie do leczenia raka nerki jest IFN-a, który ma działanie immunomodulujące, antyproliferacyjne i antyangiogenne [26]. Interferon-a bezpośrednio aktywuje i stymuluje komórki NK i makrofagi do produkcji IFN-g. Za pośrednictwem IFN-g IFN-a może z kolei aktywować limfocyty T. Komórki nowotworowe pod wpływem IFN-a nasilają ekspresję antygenów zgodności tkankowej (MHC) klasy I, swoistych antygenów nowotworowych i cząsteczek adhezyjnych, w wyniku czego stają się lepiej rozpoznawalne przez limfocyty T cytotoksyczne. Dodatkowo, IFN-a może wywierać bezpośredni efekt antyproliferacyjny na komórki nowotworowe. Efekt antyangiogenny IFN-a jest związany z aktywacją endogennej produkcji IFN-g, który hamuje angiogenezę poprzez białka IP-10 i MIG [26].
Odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych u chorych z przerzutowym RCC po zastosowaniu IFN-a sięga ok. 15%, przy czym odpowiedzi całkowite mogą być długotrwałe [27]. Do dzisiaj tylko w 2 badaniach klinicznych z randomizacją wykazano wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu IFN-a, ale jednocześnie obserwowano stosunkowo niski odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych [28]. Badania kliniczne oceniające efekt terapeutyczny innych podklas interefonów (b i g) wykazały ich niższą skuteczność w porównaniu z IFN-a [29]. Opublikowana ostatnio metaanaliza badań klinicznych immunoterapii przerzutowego raka nerki przez konsorcjum biblioteki Cochrane’a wykazała istotną przewagę IFN-a nad placebo w zakresie przeżyć jednorocznych [30]. Interferon-a jest cytokiną zdecydowanie lepiej tolerowaną niż IL-2. Najczęstsze objawy niepożądane obejmują gorączkę, dreszcze, bóle mięśniowe, zespół wyczerpania i depresję [31]. Skuteczność immunoterapii IFN-a w uogólnionym RCC jest uwarunkowana przeprowadzeniem nefrektomii. W dwóch badaniach klinicznych równolegle przeprowadzonych przez SWOG i EORTC chorzy z przerzutowym rakiem nerki byli randomizowani do ramienia leczonego wyłącznie IFN-a i do ramienia, w którym immunoterapia była poprzedzona nefrektomią. W podsumowaniu tych badań Flanigan i wsp. wykazali, że czas całkowitego przeżycia chorych poddanych nefrektomii był istotnie dłuższy w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie immunoterapią – 13,6 vs 7,8 mies, a ryzyko zgonu malało o 31% [32]. Istnieje kilka hipotez tłumaczących wpływ nefrektomii na efektywność immunoterapii. Najprawdopodobniej nefrektomia przeprowadzana u osób z uogólnionym rakiem nerki umożliwia usunięcie guza pierwotnego, który stanowi tzw. immunologiczną czarną dziurę, w obrębie której dochodzi do inaktywacji i eliminacji komórek efektorowych układu odpornościowego. Zgodnie z teorią nadzoru immunologicznego, aby guz pierwotny mógł się rozwijać, musi nabyć umiejętność unikania kontroli układu immunologicznego. Wraz ze wzrostem guza narasta efekt immunosupresyjny związany zarówno z miejscowym (kontaktowym) hamującym wpływem komórek guza na komórki układu odpornościowego, jak również z immunosupresją systemową uwarunkowaną wydzielaniem do krwioobiegu takich substancji, jak: IL-4, IL-10, VEGF czy TGF-b. Komórki raka nerki, nabywając na skutek kolejnych mutacji i selekcji umiejętności przerzutowania, mogą utracić właściwości immunosupresyjne, układ odpornościowy bowiem jest już skutecznie inaktywowany przez guz pierwotny. Nefrektomia umożliwia więc usunięcie głównego źródła immunosupresji u pacjentów z przerzutowym rakiem nerki, co może powodować przywrócenie prawidłowych funkcji układu odpornościowego. W literaturze można spotkać wiele opisów przypadków chorych, u których nefrektomia prowadziła do spontanicznej, długotrwałej regresji choroby przerzutowej [33–35].
VEGF
Naczyniowo-śróbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor – VEGF) odgrywa główną rolę w procesach fizjologicznej i patologicznej angiogenezy w tym w rozwoju naczyń w trakcie embriogenezy oraz w neoangiogenezie nowotworowej [36, 37]. Rozwój i progresja RCC jest ściśle uzależniona od obecności VEGF i neoangiogenezy [38]. Produkcja VEGF uwarunkowana jest obecnością czynników trankskrypcyjnych indukowanych hipoksją (hypoxia-inducible factors): HIF-1a i HIF-2a, których ekspresja uwarunkowana jest aktywnością kinaz seroninowo-treoninowych mTOR i AKT. Naturalnym mechanizmem zapobiegającym akumulacji czynników transkrypcyjnych HIF-1a i HIF-2a jest ich degradacja pod wpływem kompleksu białkowego w skład którego wchodzi VHL. W warunkach normoksji, przy prawidłowej funkcji białka VHL czynniki HIF-1a i HIF-2a są hydroksylowane, ubikwitynowane, a następnie poddawane degradacji proteasomalnej. Prawie we wszystkich przypadkach jasnokomórkowego RCC stwierdza się obecność mutacji genu VHL. Brak białka VHL uniemożliwia prawidłowe funkcjonowanie kompleksu białkowego VHL i degradację czynników HIF-1a i HIF-2a. Duże stężenia HIF-1a i HIF-2a powodują nieustanną, nasiloną transkrypcji genów kontrolowanych przez te czynniki, m.in. VEGF, PDGF, TGF-a, które mają kluczowe znacznie w procesie przeżycia komórki nowotworowej, naciekania, przerzutowania i angiogenezy. Rodzina białek VEGF obejmuje 4 różne białka: VEGF-A (powszechnie określany jako VEGF), VEGF-B, VEGF-C oraz VEGF-D, które mogą wiązać się z różnymi typami receptorów VEGFR [39]. Główną rolę w neoangiogenezie nowotworowej przypisuje się VEGF-A, który wiążąc się z receptorem VEGFR-2 indukuje wzrost, proliferację i migrację komórek śródbłonka, jednocześnie zabezpieczając niedojrzałe komórki endotelium przed apoptozą. Naczyniowo-śróbłonkowy czynnik wzrostu odgrywa również ważną rolę w funkcjonowaniu i dojrzewaniu komórek nietworzących śródbłonka, takich jak monocyty czy komórki progenitorowe szpiku kostnego; stymuluje produkcję czynnika tkankowego i chemotaksję monocytów [40]. Rak nerki, podobnie jak większość innych nowotworów, produkuje VEGF, którego zwiększone steżenie można wykryć w surowicy chorych [41]. Duże stężenia VEGF mogą zaburzać również prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego [42] poprzez upośledzanie dojrzewania komórek dendrytycznych (DC) będących kluczowymi komórkami prezentującymi antygen, odpowiedzialnymi za indukcję swoistej odpowiedzi immunologicznej [43, 44]. Niedojrzałe komórki DC nie są w stanie stymulować swoistych limfocytów T do proliferacji i eliminacji komórek nowotworowych [45]. Ostatnio wykazano również, że aktywowane limfocyty T wykazują ekspresję receptorów VEGFR-1 i 2. W badaniach in vitro zaobserwowano, że pod wpływem VEGF limfocyty T zmniejszają produkcję kluczowego w odpowiedzi przeciwnowotworowej IFN-g, a zwiększają wydzielanie interleukiny 10 (IL-10), która hamuje aktywność i proliferację limfocytów T [46]. Naczyniowo-śróbłonkowy czynnik wzrostu wydzielany przez komórki nowotworowe wiążąc się z VEGFR-1 na powierzchni limfocytów indukuje chemotaksję i akumulację w guzie anergicznych komórek T, które w wyniku produkcji IL-10 nasilają dodatkowo proces immunosupresji [46].
Bewacizumab
Bewacizumab (Avastin®) jest rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 neutralizującym wszystkie główne izoformy VEGF (m.in. VEGF121, VEGF165, VEGF181, VEGF206), uniemożliwiając im połączenie z powierzchniowymi receptorami VEGFR [47]. Bewacizumab jest humanizowanym przeciwciałem zawierającym 93% elementów ludzkiego przeciwciała i 7% mysiego. Rozpoznaje VEGF obecny w organizmie człowieka, zwierząt naczelnych i szczurów. Okres półtrwania tego przeciwciała wynosi 17–21 dni. Bewacizumab powoduje regresję istniejącego unaczynienia guza, normalizację pozostałych naczyń, hamuje proces neoangiogenezy oraz poprzez zmniejszenie ciśnienia śródtkankowego poprawia penetrację leków [48–50]. Bewacizumab, znosząc hamujący wpływ VEGF na różnicowanie monocytów do komórek DC, umożliwia dojrzewanie profesjonalnych komórek prezentujących antygen. Nie eliminuje on jednak całkowicie innych mechanizmów immunosupresji indukowanych przez guz nowotworowy [51]. Tolerancja bewacizumabu jest bardzo dobra i w przypadku monoterapii nie zdefiniowano toksyczności limitującej dawkę. W związku z faktem, że do tej pory na świecie ponad 250 tys. chorych było leczonych bewacizumabem, profil toksyczności tego leku jest doskonale znany i lekarze nie mają większych obaw związanych z jego stosowaniem. Po raz pierwszy bewacizumab został zarejestrowany w 2004 r. przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia raka jelita grubego. Następnie zarejestrowano go do leczenia uogólnionego raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc. Pod koniec 2007 r. został zarejestrowany w Europie do leczenia zaawansowanego/uogólnionego RCC w skojarzeniu z IFN-a. Oczekuje się, że w 2009 r. zostanie zarejestrowany do leczenia nawrotowych glejaków w skojarzeniu z irinotekanem.
Badania kliniczne oceniające skuteczność bewacizumabu u chorych na raka nerki prowadzono od 1998 r. W pierwszym badaniu II fazy (AVF0890) 116 chorych z przerzutowym jasnokomórkowym RCC, niekwalifikujących się lub niereagujących na immunoterapię randomizowano do 2 ramion: kontrolnego (bez leczenia), leczonego bewacizumabem 3 mg/kg co 2 tyg. (q2w) oraz bewacizumabem w dawce 10 mg/kg (q2w). Badanie AVF0890 wykazało, że dawką skuteczną klinicznie było 10 mg/kg bewacizumabu q2w. Czas do progresji chorych otrzymujących tę dawkę był istotnie dłuższy niż w grupie kontrolnej i tylko wśród tych chorych obserwowano częściowe odpowiedzi kliniczne. Długotrwała obserwacja chorych uczestniczących w badaniu AVF0890 wykazała, że u kilku chorych z grupy otrzymującej bewacizumab w dawce 10 mg/kg obserwowano długotrwałe odpowiedzi częściowe lub stabilizację choroby utrzymujące się ponad 4 lata. Jedynym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas długotrwałego stosowania bewacizumabu była proteinuria. Generalnie, najczęstszymi objawami niepożądanymi u chorych otrzymujących bewacizumab w monoterapii są nadciśnienie i proteinuria.
Bewacizumab + IFN
W latach 2004–2005 rozpoczęto badanie kliniczne III fazy AVOREN, które w ramach leczenia I linii oceniało skuteczność terapii skojarzonej IFN-a + bewacizumab ze standardową terapią – IFN-a (+ placebo) u chorych z przerzutowym RCC [52]. W badaniu uczestniczyło 649 chorych poddanych nefrektomii, z rakiem nerki o histologii jasnokomórkowej lub z przewagą tej komponenty (> 50%). W obu ramionach IFN-a był podawany w dawce 9 MIU (milionów jednostek) 3 razy w tygodniu a bewacizumab w dawce 10 mg/kg q2w. Po 52 tyg. stosowanie IFN-a było przerywane, a chorzy z grupy badanej mogli kontynuować monoterapię bewacizumabem. Badanie AVOREN wykazało, że skojarzenie IFN-a z bewacizumabem istotnie wydłuża czas do progresji (PFS) z 5,4 do 10,2 miesiąca (p = 0,0001), odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych z 13% do 31% [52]. Czas całkowitego przeżycia (overall survival – OS) nie różnił się istotnie pomiędzy oboma ramionami, jednak mogło to być z związane z faktem nie osiągnięcia mediany OS w ramieniu badanym, w ramieniu kontrolnym mediana OS wynosiła 19,8 mies. Bardzo ciekawe dane dostarczają wyniki analiz podgrup chorych uczestniczących w badaniu AVOREN. Stratyfikacja chorych w zależności od obecności czynników ryzyka wg MSKCC wykazała, że istotne wydłużenie PFS obserwowane było tylko u pacjentów należących do grupy dobrego lub pośredniego rokowania. Nie stwierdzano istotnych różnic w zakresie wydłużania PFS u chorych z jasnokomórkowym RCC [10,2 mies. (IFN + bev) vs 5,5 mies. (IFN) HR 0,64] w porównaniu z chorymi z guzem o mieszanej histologii (> 50% komponenty jasnokomórkowej) (5,7 vs 2,9 mies. HR 0,60). Terapia skojarzona zwiększała również odsetek odpowiedzi klinicznych u chorych z grupy dobrego (32 vs 11%) i pośredniego rokowania (36 vs 14%). W grupie złego rokowania odsetek obiektywnych odpowiedzi w obu ramionach był podobnie niski [10% (IFN + bev) vs 8% (IFN)].
Tolerancja leczenia skojarzonego w założonych dawkach była gorsza w porównaniu z IFN-a w monoterapii. Dodanie bewacizumabu do IFN-a zwiększało wyraźnie częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4 z 15% do 23%. Najczęstszymi objawami ubocznymi o nasileniu 3/4 były: nadciśnienie (7%), proteinuria (4%), krwawienie (3%) i epizody zakrzepowo-zatorowe (3%). W celu redukcji toksyczności terapii skojarzonej protokół badania AVOREN przewidywał możliwość redukcji dawki IFN-a z 9 MIU do 6 lub 3 MIU 3 razy w tygodniu. W ogólnej populacji chorych leczonych terapią skojarzoną PFS wynosił 10,2 mies., natomiast w podgrupie chorych otrzymujących niższą dawkę IFN-a PFS wynosił 12,4 mies. [53]. W podgrupie otrzymującej zredukowaną dawkę IFN-a w skojarzeniu z bewacizumabem odsetek odpowiedzi i mediana trwania odpowiedzi były porównywalne z ogólną populacją chorych w ramieniu badanym (IFN-a + bewacizumab).
Badanie CALGB90206 jest drugim badaniem III fazy oceniającym skuteczność IFN-a skojarzonego z bewacizumabem w porównaniu z monoterapią IFN-a w I linii leczenia u chorych z przerzutowym, jasnokomórkowym RCC [54]. Do badania tego, zainicjowanego w 2003 r. zakwalifikowano 732 chorych, którzy otrzymywali leki w analogicznych dawkach jak w badaniu AVOREN, z tym, że w grupie otrzymującej IFN-a w monoterapii nie stosowano dodatkowo placebo. W odróżnieniu od badania AVOREN w obu ramionach 27% chorych nie było poddanych wcześniejszej nefrektomii. Mediana PFS w grupie leczonej IFN-a + bewacizumab była istotnie dłuższa w porównaniu do grupy kontrolnej – 8,5 vs 5,2 mies. (p < 0,0001). Analiza podgrup wykazała, że najsilniejsze wydłużenie PFS obserwowano w grupie dobrego rokowania wg MSKCC (11,1 vs 5,7 mies.). W pośredniej grupie rokowniczej PFS wynosił (8,4 vs 5,3 mies.), a w grupie złego rokowania (3,3 vs 2,6 mies.). Badanie CALGB90206 dopuszczało redukcję dawki IFN-a, jednak brak jest w literaturze danych oceniających wpływ redukcji dawki na PFS w poszczególnych podgrupach. W badaniu tym terapia skojarzona indukowała również większy odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych 25 vs 13% (p < 0,0001). Podobnie jak w badaniu AVOREN w ramieniu otrzymującym 2 leki obserwowano istotnie wyższy odsetek zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 – nadciśnienie (9 vs 0%), proteinuria (13 vs 0%), jadłowstręt (17 vs 8%), zmęczenie (35 vs 28%).
Podsumowanie
Pod koniec lat 90. pojawiły się pierwsze doniesienia informujące o immunostymulującym działaniu przeciwciał ukierunkowanych przeciwko VEGF [55]. Jednak głównym mechanizmem działania wprowadzonego w następnych latach do praktyki klinicznej bewacizumabu jest bez wątpienia hamowanie procesu neoangiogenezy nowotworowej. W przypadku takich nowotworów, jak niedrobnokomórkowy rak płuca, rak jelita grubego czy rak piersi, które nie są zaliczane do nowotworów immunogennych, korzystne działanie bewacizumabu jest prawdopodobnie wyłącznie związane z jego działaniem antyangiogennym. Zupełnie inną sytuację można jednak zaobserwować w przypadku raka nerki, którego rozwój i progresja są związane z zaburzeniem mechanizmów odpowiedzi immunologicznej. Skojarzenie klasycznej immunoterapii (IFN-a) z immunostymulującą terapią antyangiogenną (bewacizumab) zdecydowanie zwiększyło efektywność kliniczną wyłącznej immunoterapii, umożliwiając istotne wydłużenie czasu do progresji chorych z przerzutowym RCC. Istotny efekt kliniczny, który był obserwowany wyłącznie u chorych z grupy dobrego i pośredniego rokowania, wynikał najprawdopodobniej z ograniczonej immunosupresji systemowej indukowanej przez nowotwór. U chorych z pojedynczymi ogniskami przerzutowymi, u których usunięto „immunologiczną czarną dziurę” (nefrektomia), relatywnie niewielka łączna masa guza ma ograniczoną możliwość indukcji totalnej immunosupresji systemowej. U takich chorych bewacizumab, usuwając ważny czynnik immunosupresyjny produkowany przez nowotwór, ułatwia IFN-a aktywację odpowiedzi przeciwnowotworowej. Z kolei u chorych z uogólnionym RCC, u których występuje bardzo głęboka immunosupresja (grupa złego rokowania), nie obserwuje się żadnego efektu immunoterapii czy immunoterapii skojarzonej z bewacizumabem. Tacy chorzy paradoksalnie odnoszą największą korzyść ze stosowania inhibitora mTOR (temsirolimus), który oprócz działania antyproliferacyjnego i antyangiogennego jest silnym lekiem immunosupresyjnym [35]. Porównując badania AVOREN i CALGB90206 (chociaż nie są to badania identycznie zaprojektowane), obserwuje się trochę niższą efektywność terapii skojarzonej w drugim badaniu, co może wynikać m.in. z faktu, iż chorzy w badaniu CALGB90206 nie musieli być poddani wcześniejszej nefrektomii. Synergistyczny efekt obu leków umożliwił również zredukowanie dawki IFN-a, co zdecydowanie poprawiało tolerancję leczenia przy utrzymaniu wysokiej efektywności klinicznej. W obu badaniach III fazy w ramionach analizowano po 290–350 chorych. W grupach badanych i kontrolnych całkowite odpowiedzi kliniczne obserwowane były rzadko – ok. 1% chorych. Z uwagi na relatywnie niewielkie populacje chorych autorzy nie analizowali częstotliwości występowania obiektywnych odpowiedzi klinicznych w zależności od rokowania (grupy ryzyka wg MSKCC). Wydaje się jednak bardzo prawdopodobne, że chorzy z grupy dobrego rokowania powinni mieć największe szanse na uzyskanie długotrwałej odpowiedzi całkowitej, czyli w praktyce na wyleczenie w wyniku zastosowania immunoterapii. Najlepszym potwierdzeniem takiej hipotezy będzie badanie kliniczne oceniające skuteczności terapii bewacizumab + IFN-a stosowanej w leczeniu uzupełniającym po nefrektomii u chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem nerki.
Oprócz bewacizumabu, działaniem immunostymulującym charakteryzuje się również sunitinib. W badaniach in vivo oraz in vitro wykazano, że sunitinib zmniejsza liczebność szpikowych komórek supresyjnych (MDSC) oraz komórek regulatorowych Treg u chorych z rakiem nerki [56, 57]. Sunitinib promuje również odpowiedź immunologiczną typu 1 w wyniku hamowania funkcji komórek Treg [58]. Niestety, w badaniu I fazy oceniającym bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej IFN-a + sunitinib wykazano bardzo wysoką toksyczność tej terapii, która zdecydowanie uniemożliwia kontynuowanie badań nad tą strategią [59].
Biorąc po uwagę mechanizmy ucieczki raka nerki spod kontroli immunologicznej oraz biologiczne efekty immunoterapii skojarzonej z terapią antyangiogenną, wydaje się, że skojarzenie bewacizumabu z IFN-a jest optymalnym leczeniem I linii u chorych z uogólnionym RCC należących do grupy dobrego rokowania. Taka strategia o działaniu immunocytotoksycznym zwiększa bowiem szansę na uzyskanie długotrwałych odpowiedzi całkowitych, które u chorych na raka nerki mogą oznaczać całkowite wyleczenie.
Piśmiennictwo
1. McLaughlin JK, Lipworth L, Tarone RE. Epidemiologic aspects of renal cell carcinoma. Semin Oncol 2006; 33: 527-33.
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56: 106-30.
3. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarkowski W, Zatoński W. Krajowy rejestr nowotworów. Centrum Onkologii, Instytut Onkologii, Warszawa 2005.
4. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck BK. Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1331-1334.
5. Ries LAG EM, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Edwards BK. SEER Cancer Statistics Review, 1973-1999. In: SEER Cancer Statistics Review, 1973-1999. Ries LAG, EM, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Edwards BK (eds). National Cancer Institute, Bethesda 2002.
6. Sulik M. Histopatologia raka nerki. Urol Pol 2001; 54: 104-8.
7. Lopez-Beltran A, Scarpelli M, Montironi R, Kirkali Z. 2004 WHO classification of the renal tumors of the adults. Eur Urol 2006; 49: 798-805.
8. Linehan W. Genetic basis of renal cell carcinoma: disease-specific approaches to therapy. American Society of Clinical Oncology, Educational Book 2005; 362-367.
9. Yagoda A, Abi-Rached B, Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983-1993. Semin Oncol 1995; 22: 42-60.
10. Hrushesky WJ, Murphy GP. Current status of the therapy of advanced renal carcinoma. J Surg Oncol 1977; 9: 277-88.
11. Pizzocaro G, Piva L, Di Fronzo G, et al. Adjuvant medroxyprogesterone acetate to radical nephrectomy in renal cancer: 5-year results of a prospective randomized study. J Urol 1987; 138: 1379-81.
12. Henriksson R, Nilsson S, Colleen S, et al. Survival in renal cell carcinoma-a randomized evaluation of tamoxifen vs interleukin 2, alpha-interferon (leucocyte) and tamoxifen. Br J Cancer 1998; 77: 1311-7.
13. de Riese W, Goldenberg K, Allhoff E, et al. Metastatic renal cell carcinoma (RCC): spontaneous regression, long-term survival and late recurrence. Int Urol Nephrol 1991; 23: 13-25.
14. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1996; 335: 865-75.
15. Whang YE, Godley PA. Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2003; 15: 213-6.
16. Kowalczyk D, Skorupski W, Kwias Z, Nowak J. Flow cytometric analysis of tumour-infiltrating lymphocytes in patients with renal cell carcinoma. Br J Urol 1997; 80: 543-7.
17. Van den Hove LE, Van Gool SW, Van Poppel H, et al. Phenotype, cytokine production and cytolytic capacity of fresh (uncultured) tumour-infiltrating T lymphocytes in human renal cell carcinoma. Clin Exp Immunol 1997; 109: 501-9.
18. Bukowski RM. Immunotherapy in renal cell carcinoma. Oncology (Williston Park) 1999; 13: 801-10.
19. Colley WB. The treatment of malignant inoperable tumors with the mixed toxins of Erysipelas and Bacillus Prodigiosus. Weissenbruch, Brussels 1914.
20. Mastrangelo MJ, Berd D, Maguire HC, Jr. Current condition and prognosis of tumor immunotherapy: a second opinion. Cancer Treat Rep 1984; 68: 207-19.
21. Fisher RI, Rosenberg SA, Sznol M, Parkinson DR, Fyfe G. High-dose aldesleukin in renal cell carcinoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 1997; 3 Suppl 1: S70-72.
22. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA 1994; 271: 907-13.
23. Rosenberg SA, Yang JC, White DE, Steinberg SM. Durability of complete responses in patients with metastatic cancer treated with high-dose interleukin-2: identification of the antigens mediating response. Ann Surg 1998; 228: 307-19.
24. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 133-41.
25. Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127-32.
26. Jonasch E, Haluska FG. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities. Oncologist 2001; 6: 34-55.
27. Fossa SD. Interferon in metastatic renal cell carcinoma. Semin Oncol 2000; 27: 187-93.
28. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999; 353: 14-7.
29. Small EJ, Weiss GR, Malik UK, et al. The treatment of metastatic renal cell carcinoma patients with recombinant human gamma interferon. Cancer J Sci Am 1998; 4: 162-7.
30. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev; (1): CD001425 (2005).
31. Parton M, Gore M, Eisen T. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5584-92.
32. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C, Van Poppel H, Crawford ED. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071-6.
33. Nakajima T, Suzuki M, Ando S, et al. Spontaneous regression of bone metastasis from renal cell carcinoma; a case report. BMC Cancer 2006; 6: 11.
34. Thoroddsen A, Gudbjartsson T, Geirsson G, Agnarsson BA, Magnusson K. Spontaneous regression of pleural metastases after nephrectomy for renal cell carcinoma – a histologically verified case with nine-year follow-up. Scand J Urol Nephrol 2002; 36: 396-8.
35. Wyczolkowski M, Klima W, Bieda W, Walas K. Spontaneous regression of hepatic metastases after nephrectomy and metastasectomy of renal cell carcinoma. Urol Int 2001; 66: 119-20.
36. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23: 1011-27.
37. Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling – in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7: 359-71.
38. Kaelin WG, Jr. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein and clear cell renal carcinoma. Clin Cancer Res 2007; 13 (2 Pt 2): 680s-684s.
39. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9: 669-76.
40. Clauss M, Weich H, Breier G, et al. The vascular endothelial growth factor receptor Flt-1 mediates biological activities. Implications for a functional role of placenta growth factor in monocyte activation and chemotaxis. J Biol Chem 1996; 271: 17629-17634.
41. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer 2002; 2: 795-803.
42. Zou W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance. Nat Rev Cancer 2005; 5: 263-74.
43. Gabrilovich D, Ishida T, Oyama T, et al. Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo. Blood 1998; 92: 4150-66.
44. Oyama T, Ran S, Ishida T, et al. Vascular endothelial growth factor affects dendritic cell maturation through the inhibition of nuclear factor-kappa B activation in hemopoietic progenitor cells. J Immunol 1998; 160: 1224-32.
45. Marx J. Cancer immunology. Cancer’s bulwark against immune attack: MDS cells. Science 2008; 319: 154-6.
46. Shin JY, Yoon IH, Kim JS, Kim B, Park CG. Vascular endothelial growth factor-induced chemotaxis and IL-10 from T cells. Cell Immunol 2009; 256: 72-8.
47. Kim KJ, Li B, Houck K, Winer J, Ferrara N. The vascular endothelial growth factor proteins: identification of biologically relevant regions by neutralizing monoclonal antibodies. Growth Factors 1992; 7: 53-64.
48. Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al. Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. J Clin Invest 2006; 116: 2610-21.
49. Presta LG, Chen H, O’Connor SJ, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997; 57: 4593-99.
50. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004; 10: 145-7.
51. Alfaro C, Suarez N, Gonzalez A, et al. Influence of bevacizumab, sunitinib and sorafenib as single agents or in combination on the inhibitory effects of VEGF on human dendritic cell differentiation from monocytes. Br J Cancer 2009; 100: 1111-9.
52. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103-11.
53. Melichar B, Koralewski P, Ravaud A, et al. First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008; 8: 1470-6.
54. Rini B, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008; 26: 5422-8.
55. Gabrilovich DI, Ishida T, Nadaf S, Ohm JE, Carbone DP. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin Cancer Res 1999; 5: 2963-70.
56. Ko JS, Zea AH, Rini BI, et al. Sunitinib mediates reversal of myeloid-derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2009; 15: 2148-57.
57. Ozao-Choy J, Ma G, Kao J, et al. The novel role of tyrosine kinase inhibitor in the reversal of immune suppression and modulation of tumor microenvironment for immune-based cancer therapies. Cancer Res 2009; 69: 2514-22.
58. Finke JH, Rini B, Ireland J, et al. Sunitinib reverses type-1 immune suppression and decreases T-regulatory cells in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2008; 14: 6674-82.
59. Motzer RJ, Hudes G, Wilding G, Schwartz LH, Hariharan S, Kempin S, Fayyad R, Figlin RA. Phase I trial of sunitinib malate plus interferon-alpha for patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2009; 7: 28-33.
