Isoflavones as an alternative to menopausal hormone therapy

Wstęp

Fitoestrogeny są zróżnicowaną grupą substancji roślinnych, których budowa jest podobna do 17-β-estradiolu, pomimo tego należą one do związków niesteroidowych. Do grupy fitoestrogenów zalicza się obecnie ponad 100 związków, do których należą izoflawony, lignany, stilbeny i kumestany [1]. Ze względu na rosnącą liczbę doniesień o pozytywnym wpływie tej grupy związków na zdrowie człowieka, w ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania suplementami diety, które stosowane są przez kobiety jako alternatywna terapia przeciwko negatywnym skutkom menopauzy. Fitoestrogeny uznawane są przez wiele osób za naturalną i bezpieczną alternatywę dla estrogenów. Najintensywniej badaną i najpowszechniejszą klasą fitoestrogenów są izoflawony. Do tej pory w piśmiennictwie opisano ponad 10 000 prac na temat ich roli w ochronie zdrowia [2].

Charakterystyka izoflawonów

Izoflawony należą do szerokiej grupy związków organicznych będących wtórnymi metabolitami roślinnymi nazywanych flawonoidami. Podstawowy szkielet cząsteczki flawonoidów składa się z 15 atomów węgla (o wzorze C6-C3-C6) tworzących dwa pierścienie benzenowe (pierścień A i B), pomiędzy którymi znajduje się trójwęglowa jednostka (C) zamknięta w heterocykliczny pierścień piranu lub pironu [3, 4]. Izoflawony różnią się od pozostałych związków flawonoidowych zmodyfikowaną strukturą pierścienia. Ich cechą charakterystyczną jest występowanie pierścienia B w pozycji C3 zamiast w pozycji C2 i tworzenie układu 3-fenylopropanu. Już w 1931 r. opisano estrogenowe działania genisteiny wyizolowanej z janowca barwierskiego (Genista tinctoria) [5]. Izoflawony są obecne w dużych ilościach przede wszystkim w soi i roślinach strączkowych, a ich najważniejszymi przedstawicielami jest genisteina (4’,5,7-trihydroksyizoflawon) i daidzeina (4’,7-dihydroksyizoflawon) [6, 7]. Mimo że związki te nie są steroidami, mają grupy hydroksylowe w miejscach 7’ i 4’ w konfiguracji analogicznej do tej, jaka występuje w cząsteczce 17-b-estradiolu (ryc. 1.) [8]. Izoflawony występują w postaci zglikozydowanej, która jest biologicznie nieaktywna i w postaci wolnej jako aglikony [9]. Biologiczny okres półtrwania izoflawonów wynosi ok. 7–8 godz., a więc jest dwukrotnie krótszy niż kwercetyny. Izoflawony mogą się akumulować w organizmie. Ich obecność stwierdzono w tkance gruczołów sutkowego kobiet i krokowego mężczyzn [8]. Po absorpcji aglikony izoflawonów ulegają metabolizmowi pod wpływem UDP-glukuronylotransferazy i sulfotransferazy z utworzeniem pochodnych siarkowych i glukuronowych: 7’- i 4’-glukuronid daidzeiny i genisteiny, 7’- i 4’-sulfodai-

dzeina i genisteina, 4’,7’-diglukuronid daidzeiny i genisteiny, sulfoglukuronid daidzeiny i genisteiny oraz form nieskoniugowanych. Podobnie jak reszta flawonoidów, izoflawony ulegają krążeniu jelitowo-wątrobowemu [10, 11]. Metabolitem daidzeiny wykrywanym w moczu jest ekwol – produkt redukcji daidzeiny. Ekwol wykazuje wyższą aktywność estrogenową niż macierzysta daidzeina, a jego powstawanie zależne jest od typu bakterii zasiedlających przewód pokarmowy. Tylko ok. 35% populacji zachodniej ma zdolność wytwarzania ekwolu [7, 8].

Mechanizm działania

Bazując na podobieństwie strukturalnym do 17-b-

-estradiolu, izoflawony mają zdolność do wiązania się z receptorem estrogenowym, zarówno z jego formą α (ER-α), jak i formą β (ER-b) [12]. Interakcja izoflawonu z receptorem estrogenowym prowadzi do jego aktywacji i tzw. estrogenowej odpowiedzi. Powinowactwo genisteiny do ER-b jest 20–30-krotnie większe niż do ER-a i jest porównywalne z powinowactwem 17-b-estradiolu. Genisteina występująca w stężeniu ok. 100 nM jest w stanie wywołać podobny efekt jak endogenny 17-b-estradiol o stężeniu fizjologicznym. Powinowactwo pozostałych związków należących do grupy izoflawonów jest natomiast 100–500-krotnie niższe w porównaniu z 17-b-

-estradiolem [13]. Izoflawony powodują również zwiększoną syntezę globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG) [14, 15].

Izoflawony a uderzenia gorąca

Uderzenia gorąca są głównym objawem menopauzy, z powodu którego kobiety zgłaszają się na leczenie. Częstość ich występowania waha się w granicach 70–80% u populacji zachodniej, natomiast tylko 14–15% u populacji japońskiej i chińskiej. Prawdopodobną przyczyną takich różnic jest odmienna dieta, a zwłaszcza różnice w spożywaniu pokarmów bogatych w izoflawony, ponieważ soja jest głównym składnikiem tradycyjnej azjatyckiej diety [2]. Badania przeprowadzone przez Murkiesa i wsp. [16] wykazały zmniejszenie o ok. 40% częstości występowania uderzeń gorąca u kobiet w okresie menopauzy przyjmujących 45 γ mączki sojowej dziennie przez okres 12 tyg. Kolejne badania kliniczne wykazały, że zastosowanie diety zawierającej 50–80 mg czystych izoflawonów zmniejszało występowanie uderzeń gorąca o ok. 50% [17]. Crisafulli i wsp. [18] porównali działanie genisteiny ze złożoną terapią hormonalną (1 mg 17-b-estradiolu + 0,5 mg octanu norethisteronu). Badania z randomizacją przeprowadzono na grupie 90 kobiet po menopauzie w wieku od 47 do 57 lat. Po 3 mies. w porównaniu z placebo nastąpiło istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania uderzeń gorąca o 22% w przypadku genisteiny i o 53% w przypadku terapii hormonalnej. Wyniki otrzymane po roku leczenia były podobne – nastąpiło 24-procentowe zmniejszenie częstości występowania uderzeń gorąca w przypadku grupy stosującej genisteinę i 54-procentowe w przypadku grupy stosującej terapię hormonalną. Wyniki tych badań wskazują na to, że izoflawony sojowe posiadają efekt leczniczy w odniesieniu do uderzeń gorąca, co wskazuje na fakt, że wywierają wpływ na ER-b znajdujące się w regionach podwzgórza.

Wpływ izoflawonów na układ kostny

Jedną z głównych chorób związanych z małym stężeniem 17-b-estradiolu w osoczu jest osteoporoza. Spowodowana jest głównie zmniejszeniem się dostępności wapnia i zwiększoną resorpcją kości. Niedobór 17-b-

-estradiolu pobudza działanie osteoklastów i hamuje aktywność osteoblastów [19]. Podobnie jak ma to miejsce w przypadku uderzeń gorąca, kobiety po menopauzie populacji japońskiej i chińskiej wykazują większą mineralną gęstość kości (bone mineral density – BMD) niż kobiety populacji zachodniej [20, 21]. Podawanie przez

6 mies. genisteiny w dawce 90 mg na dzień kobietom po menopauzie spowodowało zwiększenie się gęstości kości i zmniejszyło stężenie biochemicznych markerów resorpcji kości. Podawanie genisteiny przez rok powodowało zwiększenie BMD porównywalne z wpływem terapii hormonalnej wieku menopauzalnego [1]. Obecnie sugeruje się dwa mechanizmy pozytywnego wpływu izoflawonów na układ kostny. Pierwszy z nich jest oparty na wywoływaniu apoptozy osteoklastów i zwiększaniu proliferacji osteoblastów. Natomiast drugi mechanizm polega na hamowaniu aktywności kinazy tyrozynowej związanej z receptorem estrogenowym. Konsekwencją tego jest wzrost aktywności fosfatazy zasadowej [22]. W badaniach Wagena i wsp. [23] przeprowadzonych na grupie kobiet po menopauzie (średnia wieku wynosiła 57 lat) przyjmujących białkowy izolat sojowy (w dawce 1 lub 2 mg/kg m.c./dzień) zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia osteokalcyny, czyli niekolagenowego białka świadczącego o aktywności osteoblastów. Zaobserwowano również w tych badaniach zwiększenie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor-1 – IGF-1), jak również wzrost aktywności fosfatazy zasadowej. Nie zaobserwowano natomiast zmian stężenia deoksypirydynoliny i C-telopeptydu kolagenu typu I

(crosslinked telopeptide of type I collage – ICTP), czyli markerów resorpcji kości. Jedne z najbardziej imponujących badań klinicznych przeprowadzone zostały przez Morabito i wsp. [24]. Badania te obejmowały grupę 90 kobiet po menopauzie (w wieku 47–57 lat), które zostały losowo podzielone na trzy grupy. Pierwsza grupa przyjmowała genisteinę (54 mg/dzień), druga grupa otrzymywała złożoną terapię hormonalną (1 mg 17-b-estdradiolu + 0,5 mg octanu norethisteronu), natomiast trzecia grupa otrzymywała placebo. Odpowiedź była badana po 6 i 12 mies. terapii. Genisteina zarówno po 6, jak i 12 mies. leczenia spowodowała w sposób porównywalny z terapią hormonalną zmniejszenie wydzielania deoksypirydynoliny. Jednak w przeciwieństwie do terapii hormonalnej, genisteina dodatkowo zwiększała stężenie osteokalcyny i aktywność fosfatazy zasadowej. Pomiar BMD wykonany po roku leczenia wykazał 3–4-procentowy wzrost gęstości szyjki kości udowej i odcinka lędźwiowego kręgosłupa zarówno w grupie przyjmującej genisteinę, jak i terapię hormonalną. Pomiar przeprowadzony u kobiet przyjmujących placebo wykazał umiarkowane zmniejszenie BMD. Badania te charakteryzował długi czas przyjmowania i wysokie dawki czystej genisteiny. Jednak potwierdzają one fakt, że osiągane stężenie ok. 20 nM czystej genisteiny w osoczu powoduje aktywację ER-b. Istnieje także wiele innych badań klinicznych, w których izoflawony nie wykazywały pozytywnego efektu. Spowodowane jest to prawdopodobnie faktem stosowania niskich dawek i nieprzyswajalnych form izoflawonów (glikozydów, często także w połączeniu z białkiem sojowym) [21].

Inne prozdrowotne właściwości izoflawonów

Istnieje wiele doniesień na temat pozytywnego wpływu izoflawonów na układ sercowo-naczyniowy. Dieta bogata w soję powoduje zmniejszenie stężenia triglicerydów i cholesterolu frakcji LDL w osoczu [25]. Metaanaliza 38 badań wykazała, że spożywanie 47 γ białka sojowego dziennie powoduje zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 9,3%, cholesterolu frakcji LDL o 12,9%, triglicerydów o 10,5% [15]. Izoflawony zwiększają również aktywność śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (endothelial nitric oxide synthase – eNOS), powodując w ten sposób rozszerzanie naczyń krwionośnych. Izoflawony posiadają także właściwości przeciwzapalne. Genisteina i daidzeina hamują wytwarzanie białka chemotaktycznego monocytów (monocyte chemoattractant protein-1 – MCP-1), a także hamują wywołaną kolagenem agregację płytek krwi [26]. Izoflawony mają również właściwości hamujące aktywność kinaz tyrozynowych m.in. Src i Abl, dzięki czemu posiadają właściwości antynowotworowe [27].

Bezpieczeństwo stosowania izoflawonów

Tylko w 2 z 92 przeprowadzonych badań klinicznych, które obejmowały 9629 osób, zaobserwowano istotne różnice w występowaniu skutków ubocznych stosowania izoflawonów w porównaniu z placebo. Jednak były to jedynie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, bóle mięśniowe i senność [28].

Podsumowanie

Terapia hormonalna jest bezsprzecznie najskuteczniejszą formą leczenia dolegliwości i schorzeń wieku menopauzalnego. Jednak leczenie to wiąże się z ryzykiem wystąpienia raka piersi i powoduje prozakrzepowe zmiany w układzie hemostazy, zwiększając w ten sposób 2–3-krotnie częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych [29, 30]. Powoduje to, że wiele kobiet rezygnuje ze stosowania terapii hormonalnej w celu łagodzenia swoich dolegliwości. Izoflawony dzięki zdolności do aktywowania receptorów estrogenowych wydają się bezpieczną alternatywą dla terapii hormonalnej. Stąd też w ostatnich latach pojawia się coraz więcej suplementów diety opartych na izoflawonach sojowych, które stosowane są w celu zapobiegania objawom menopauzy, takich jak utrata masy kostnej i uderzenia gorąca.

Piśmiennictwo

 1. Pilšáková L, Riečanský I, Jagla F, et al. The physiological actions of isoflavone phytoestrogens. Physiol Res 2010 [epub ahead of print].

 2. Baber R. Phytoestrogens and post reproductive health. Maturitas 2010; 66: 344-9.

 3. Ullah MF, Khan MW. Food as medicine: potential therapeutic tendencies of plant derived polyphenolic compounds. Asian Pac J Cancer Prev 2008; 9: 187-95.

 4. Ross JA, Kasum CM. Dietary flavonoids: bioavailability, metabolic effects, and safety. Annu Rev Nutr 2002; 22: 19-34.

 5. Grynkiewicz G, Gadzikowska M. Fitoestrogeny jako selektywne modulatory aktywności receptorów estrogenowych. Post Fitoter 2003; 1: 28-35.

 6. Makowska-Wąs J, Janeczko Z. Biodostępność polifenoli roślinnych. Post Fitoter 2004; 3: 126-37.

 7. Manach C, Williamson G, Morand C, et al. Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies. Am

J Clin Nutr 2005; 81 (1 suppl): S230-42.

 8. Manach C, Scalbert A, Morand C, et al. Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr 2004; 79: 727-47.

 9. Tsuchihashi R, Sakamoto S, Kodera M, et al. Microbial metabolism of soy isoflavones by human intestinal bacterial strains. J Nat Med 2008; 62: 456-60.

10. Karakaya S. Bioavailability of phenolic compounds. Crit Rev Food Sci Nutr 2004; 44: 453-64.

11. Kwiatkowska E. Fitoestrogeny sojowe w profilaktyce chorób cywilizacyjnych. Post Fitoter 2007; 4: 207-11

12. Barnes S, Kim H, Darley-Usmar V, et al. Beyond ERalpha and ERbeta:

estrogen receptor binding is only part of the isoflavone story. J Nutr 2000; 130: 656S-7S.

13. Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B, et al. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta. Endocrinology 1998; 139: 4252-63.

14. Munro IC, Harwood M, Hlywka JJ, et al. Soy isoflavones: a safety review. Nutr Rev 2003; 61: 1-33.

15. Bolego C, Poli A, Cignarella A, et al. Phytoestrogens: pharmacological and therapeutic perspectives. Curr Drug Targets 2003; 4: 77-87.

16. Murkies AL, Lombard C, Strauss BJ, et al. Dietary flour supplementation decreases post-menopausal hot flushes: effect of soy and wheat. Maturitas 1995; 21: 189-95.

17. Albertazzi P, Purdie D. The nature and utility of the phytoestrogens: a review of the evidence. Maturitas 2002; 42: 173-85.

18. Crisafulli A, Marini H, Bitto A, et al. Effects of genistein on hot flushes in early postmenopausal women: a randomized, double-blind EPT- and placebo-controlled study. Menopause 2004; 11: 400-4.

19. Tkaczuk-Włach J, Sobstyl M, Jakiel G. Osteoporoza – obraz kliniczny, czynniki ryzyka i diagnostyka. Przegląd Menopauzalny 2010; 2: 113-7.

20. Kwiatkowska E. Fitoestrogeny w zapobieganiu osteoporozie. Przegląd Menopauzalny 2007; 5: 306-9.

21. McCarty MF. Isoflavones made simple – genistein’s agonist activity for the beta-type estrogen receptor mediates their health benefits. Med Hypotheses 2006; 66: 1093-114.

22. Polkowski K, Mazurek AP. Biological properties of genistein. A review of in vitro and in vivo data. Acta Pol Pharm 2000; 57: 135-55.

23. Wangen KE, Duncan AM, Merz-Demlow BE, et al. Effects of soy isoflavones on markers of bone turnover in premenopausal and postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3043-8.

24. Morabito N, Crisafulli A, Vergara C, et al. Effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebo-controlled study. J Bone Miner Res 2002; 17: 1904-12.

25. Kanadys WM. Wpływ produktów i preparatów z soi na problemy zdrowotne kobiet w okresie menopauzy w świetle randomizowanych badań klinicznych (część 2.). Przegląd Menopauzalny 2005; 4: 38-46.

26. Gottstein N, Ewins BA, Eccleston C, et al. Effect of genistein and dai-dzein on platelet aggregation and monocyte and endothelial function.

Br J Nutr 2003; 89: 607-16.

27. Rusin A, Krawczyk Z, Grynkiewicz G, et al. Synthetic derivatives of genistein, their properties and possible applications. Acta Biochim Pol 2010; 57: 23-34.

28. Tempfer CB, Froese G, Heinze G, et al. Side effects of phytoestrogens: a meta-analysis of randomized trials. Am J Med 2009; 122: 939-46.e9.

29. Sumino H, Ichikawa S, Sawada Y, et al. Effects of hormone replacement therapy on blood coagulation and fibrinolysis in hypertensive and normotensive postmenopausal women. Thromb Res 2005; 115: 359-66.

30. Borowiecka M, Połać I, Kontek B, et al. Wpływ stosowania doustnej hormonalnej terapii na kinetykę procesów: tworzenia skrzepu i fibrynolizy kobiet w wieku okołomenopauzalnym. Przegląd Menopaualny 2010;

2: 91-4.