Kardiochirurgia dorosłych
Left ventricle function and natriuretic peptide concentrations in patients with aortic valve replacement for isolated aortic valve stenosis. One year follow-up

Zwężenie lewego ujścia tętniczego (AVS – ang. aortic valve stenosis) jest jedną z najczęściej rozpoznawanych i leczonych operacyjnie wad serca występujących u ludzi dorosłych. Współcześnie, wraz ze wzrostem zapadalności z powodu wydłużenia się średniego wieku życia [1] i tendencją do interwencji jeszcze w okresie bezobjawowym [2], rośnie liczba potencjalnych kandydatów do leczenia operacyjnego AVS. Zwiększa się także wśród operowanych pacjentów odsetek chorych zaopatrzonych za pomocą potencjalnie nisko gradientowych zastawek bezstentowych [3]. Wszystko to zmieniło populację pacjentów operowanych z powodu AVS i nakazuje ponowne zainteresowanie charakterystyką ich przebiegu pooperacyjnego. Poszukiwanie biochemicznych wyznaczników zaawansowania niewydolności serca wniosło do praktyki klinicznej oznaczanie stężenia w surowicy peptydu natriuretycznego typu B lub N-końcowego fragmentu jego propeptydu (NT-proBNP – ang. N-terminal type B natriuretic propeptide). Oznaczanie NT-proBNP u pacjentów operowanych z powodu AVS wydaje się dobrą metodą określania ryzyka okołooperacyjnego i przebiegu pooperacyjnego [4]. Wskazuje się też na rolę oznaczania NT-proBNP jako ważnego czynnika określającego wyznaczanie optymalnego momentu operacji [5]. Brak jest danych o zmienności stężenia NT-proBNP w okresie pooperacyjnym, szczególnie z uwzględnieniem dość gwałtownie zmieniających się po zabiegu parametrów czynności lewej komory.
Cel pracy
Celem pracy był opis zmienności stężeń peptydów natriuretycznych typu B i przedsionkowego na tle zmienności parametrów lewej komory serca u pacjentów po wymianie zastawki aortalnej z powodu jej izolowanego ciężkiego zwężenia w obserwacji średnioterminowej.
Materiał i metody
Badaniem objęto 67 pacjentów skierowanych na leczenie operacyjne w II Katedrze i Klinice Kardiochirurgii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach z powodu ciężkiego izolowanego zwężenia zastawki aortalnej. Dane demograficzne i kliniczne przedstawiono w tabeli I. Jedynym kryterium włączenia do badania było istotne zwężenie zastawki aortalnej, wymagające leczenia operacyjnego. Z obserwacji wyłączono pacjentów z niedomykalnością zastawki aortalnej większą niż łagodna, ze współistniejącą, istotną hemodynamicznie wadą innej zastawki, z gradientem maksymalnym przez zastawkę aortalną mniejszym od 60 mmHg, przebytym okołooperacyjnie zawałem mięśnia sercowego, a także osoby niewyrażające zgody na udział w badaniu. 29 pacjentów wymagało pomostowania wieńcowego. Przed operacją i następnie w 30. dniu, 6. i 12. miesiącu po zabiegu określano klasę czynnościową NYHA, wykonywano badanie echokardiograficzne oraz oznaczano w surowicy krwi stężenie NT-proBNP i NT-proANP. Badanie echokardiograficzne wykonywano echokardiografami: Sonos 2000 i 7500 z głowicami 2,0/2,5 MHz (Hewlett Packard /Philips) oraz Apolio SSA-770A z głowicą 3MHz (Toshiba). Określano: maksymalną objętość lewego przedsionka (LAV – ang. left atrial volume), indeksowane objętości: końcowo-rozkurczową (EDVi – ang. end diastolic volume index) i końcowo-skurczową (ESVi – ang. end systolic volume index) jako średnie z pomiarów w projekcjach koniuszkowych dwu-, trzy- oraz czterojamowej, frakcję wyrzutową (EF% – ang. ejection fraction), indeksowaną masę lewej komory (LVMi – ang. left ventricle mass index), stosując wzór Troya [6]. Mierzono maksymalne prędkości fal napływu mitralnego biernego (Emax – ang. maximal velocity of E wave), czynnego (Amax – ang. maximal velocity of A wave), wartość ich stosunku – Emax/Amax, czas deceleracji fali biernego napływu (DTE – ang. deceleration time of E wave), czas relaksacji izowolumetrycznej (IRT – ang. isovolumetric relaxation time) oraz parametry napływu z żył płucnych. Na tej podstawie określano stopień upośledzenia czynności rozkurczowej lewej komory poprzez charakteryzowanie typu napływu mitralnego wg schematu: 1) normalny, 2) o zaburzonej relaksacji, 3) pseudonormalny, 4) restrykcyjny. Oznaczenie stężeń w surowicy krwi NT-proBNP i N-końcowego fragmentu przedsionkowego propeptydu natriuretycznego (NT-proANP – ang. N-terminal atrial natriuretic propeptide) wykonano u 36 pacjentów metodą immunoenzymatyczną z użyciem gotowych zestawów (Biomedica, Austria). Wyniki przedstawiono jako średnią ± SEM lub medianę z 95-procentowym przedziałami ufności. Korelacje w analizach jednoczynnikowych określano testem Pearsona. Średnie i mediany badanych parametrów w poszczególnych punktach czasowych porównywano odpowiednio: jednoczynnikową analizą wariancji z testem post hoc Holma-Sidaka lub analizą Kruskala-Wallisa z testem post hoc Dunna. Analizę wieloczynnikową przeprowadzono za pomocą regresji krokowej postępującej. Wartość odcięcia stężenia NT-proBNP dla określenia istotnych zaburzeń napływu mitralnego wyznaczano za pomocą analizy krzywej ROC (ang. receiver-operating characteristics). Stosowano oprogramowanie Sigma Plot 10.0, Sigma Stat 3,5 (SYSTAT, Stany Zjednoczone) oraz MedCalc (MedCalc, Belgia).
Wyniki
Wymiana zwężonej zastawki aortalnej spowodowała u pacjentów poprawę wydolności układu krążenia w klasyfikacji NYHA już w 30. dniu obserwacji z 2,23 ± 0,18 do 1,0 ± 0,11. Pacjenci pozostawali w tej klasie do końca obserwacji. Obserwowano również szybką poprawę klasy czynnościowej CCS (ang. Canadian Cardiovascular Society); z 1,7 ± 0,14 przed zabiegiem operacyjnym do 1,0 ± 0,0 w pozostałych okresach obserwacji. Elektrokardiograficzne cechy przerostu lewej komory występowały u 48% badanych. W kolejnych miesiącach obserwacji po wykonanym zabiegu stwierdzono szybką regresję tych zmian w obu zastosowanych metodach – największy stopień redukcji już po miesiącu obserwacji. W kolejnych miesiącach obserwowano postępujący spadek LVMi. Największy stopień redukcji masy obserwowano już w pierwszym miesiącu po zabiegu (ryc. 2.). EF po początkowym zmniejszeniu się w miesiąc po zabiegu, po roku nieznacznie wzrosła. Po roku stwierdzono spadek ESVi bez istotnej zmiany EDVi (ryc. 1.). Obserwowano podobnie istotne zmniejszenie się LAV (ryc. 2.). W badanej grupie stwierdzono podwyższone stężenie NT-proBNP, które wyniosło 192 ± 25 fmol/l. Stężenia NT-proBNP znajdowały się w zakresie wartości uznawanych za charakterystyczne dla okresu B i C rozwoju niewydolności serca [7]. Podwyższone stężenie NT-proBNP utrzymywało się jeszcze w miesiąc po zabiegu. Istotny spadek stężenia stwierdzono w sześć miesięcy po zabiegu; 96 ± 11,86 fmol/ml, p=0,001 (ryc. 3.). Przed zabiegiem operacyjnym stwierdzono istotnie podwyższone stężenie NT-proANP, które wyniosło 15470 ± 1881 fmol/ml. W przeciwieństwie do NT-proBNP, redukcję stężenia NT-proANP zaobserwowano już w 30. dniu po zabiegu. W rok po zabiegu, po przejściowym wzroście w szóstym miesiącu, obserwowano prawidłowe wartości NT-proANP (ryc. 3.). Przed operacją stwierdzono zaburzenia czynności rozkurczowej u wszystkich pacjentów: zaburzenia relaksacji, napływ pseudonormalny i napływ restrykcyjny odpowiednio u 79,3%, 15% oraz 5,7%. Początkowo, w miesiąc jak i po sześciu miesiącach od zabiegu stwierdzono nieznaczne pogorszenie czynności rozkurczowej. Po roku stwierdzono zaburzenia relaksacji, napływ pseudonormalny i napływ restrykcyjny odpowiednio u 69,6%, 30,4% oraz 0% (ryc. 2.). W kolejnych miesiącach obserwacji stwierdzono wzrost składowej biernej napływu mitralnego – Emax bez zmian Amax. Prowadziło to do zwiększenia wartości stosunku Emax/Amax. Jednocześnie skrócił się IRT bez zmiany DTE (ryc. 2.). W analizie przyczyn zwiększonego wyjściowego stężenia NT-proBNP uwzględniono wyjściowe: EF, EDVi, ESVi, Emax, Amax, LVMi oraz gradient średni przez zwężoną zastawkę aortalną. Stwierdzono, że niezależnymi parametrami określającymi stężenie NT-proBNP są: EF: p=0,007; LVMi: p<0,001 oraz Amax: p=0, 014. Stwierdzono również, że stężenie NT-proBNP jest związane ze stopniem zaburzeń napływu mitralnego. Wykazano, że w przypadku pacjentów z restrykcyjnym profilem napływu mitralnego, stężenie NT-proBNP jest większe niż u pacjentów z mniej zaburzonym napływem mitralnym, odpowiednio: 402 ± 124 vs 174 ± 24 fmol/ml, p=0,013. Stwierdzono korelację między stężeniem NT-proBNP a wartościami współczynnika Emax/Amax (r=0,47; p=0,05) oraz A (r=0,36; p=0,017). Analiza związku pomiędzy ciężkością zaburzeń napływu a stężeniem peptydu wykazała, że stężenie NT-proBNP większe niż 274 fmol/ml jest charakterystyczne dla napływu mitralnego o wartości Emax/Amax powyżej 1,5; pole pod krzywą ROC=0,906 (0,759–0,977), p=0,0006, z czułością 100% i specyficznością 87%, dodatnia wartość predykcyjna: 42,9%, ujemna wartość predykcyjna: 100%. W analizie przyczyn zwiększonego wyjściowego stężenia NT-proANP uwzględniono wyjściowe: EF, EDVi, ESVi, LVMi, Emax, Amax, LAV oraz gradient średni przez zwężoną zastawkę aortalną. Stwierdzono, że niezależnymi parametrami określającymi wyjściowe stężenie NT-proANP są: ESVi, p=0,013; LVMi, p=0,002; LAV, p=0,028. Stwierdzono również, że stężenie NT-proANP jest związane ze stopniem zaburzeń napływu mitralnego. Wykazano ujemną jego korelację z prędkością fali A napływu mitralnego; p<0,001.
Dyskusja
Wymiana zwężonej zastawki aortalnej jest początkiem procesu odwrotnego przebudowy lewej komory [8]. Prowadzi on do redukcji masy lewej komory, poprawy jej czynności skurczowej i rozkurczowej. Charakterystyczny dla tego procesu jest brak równoległości zmienności parametrów czynności lewej komory [9]. Podobnie jak w innych wcześniej publikowanych prospektywnych rejestrach [10], również w prezentowanej grupie pacjentów najszybciej pojawiła się regresja masy lewej komory. Miesiąc obserwacji to zbyt krótki okres, by oczekiwać poprawy funkcji lewej komory, ale wystarczający do wykazania, że sama wymiana zastawki poprzez radykalną redukcję obciążenia następczego lewej komory powoduje istotną statystycznie redukcję masy lewej komory. W badanej grupie przed zabiegiem występowała zachowana czynność skurczowa lewej komory. Mimo to po roku, po pooperacyjnym przejściowym spadku, doszło do niewielkiego wzrostu frakcji wyrzutowej. Równolegle z frakcją wyrzutową zmieniała się objętość końcowo-skurczowa. Podobne dane publikowano wcześniej [11]. W przeciwieństwie do wcześniejszych danych, bardzo szybko, bo już po 12 miesiącach pojawiły się oznaki poprawy czynności rozkurczowej lewej komory. Potwierdziliśmy to zjawisko w dwóch różnych systemach oceny, zarówno poprzez porównywanie poszczególnych parametrów napływu, jak i przez określanie typów napływu mitralnego. Wszyscy badani pacjenci mieli przed operacją różnego stopnia zaburzenia czynności rozkurczowej. U około 6% z nich stwierdziliśmy ich najcięższą postać – napływ restrykcyjny. Wprawdzie w żadnym przypadku nie doszło do normalizacji napływu mitralnego, ale po roku nie stwierdzono już u żadnego z pacjentów napływu restrykcyjnego. Towarzyszyło temu zmniejszenie częstości występowania napływu pseudonormalnego. W szczegółowej analizie parametrów napływu mitralnego stwierdziliśmy zmniejszenie się wartości stosunku maksymalnych prędkości składowych biernej i czynnej napływu mitralnego. Dochodziło do tego dzięki wzrostowi składowej biernej. Jednocześnie nie notowano wzrostu objętości końcowo-rozkurczowej. Sugeruje to, że doszło do poprawy podatności lewej komory bez zmiany jej rozszerzalności. Możliwość szybkiej poprawy czynności rozkurczowej lewej komory po wymianie zwężonej zastawki aortalnej jest negowana przez niektórych autorów [12]. Uważa się bowiem, że możliwości przebudowy zawartej w mięśniu sercowym tkanki włóknistej są ograniczone, a dodatkowo jeszcze dochodzi do procentowego wzrostu ilości tej tkanki w czasie, gdy objętość komórek mięśniowych relatywnie się zmniejsza [13]. W większości wcześniej publikowanych danych czynność rozkurczowa poprawiała się stosunkowo późno [11, 12]. Obserwowana przez nas grupa pacjentów charakteryzowała się stosunkowo dużym odsetkiem wszczepionych zastawek bezstentowych. Uważa się, że charakteryzują się one mniejszym niż mechaniczne czy biologiczne stentowe zastawki pooperacyjnym średnim gradientem [11, 14]. Fakt ten może być przyczyną szybszej niż wcześniej opisywana poprawy czynności rozkurczowej lewej komory w badanej grupie pacjentów. Stężenie NT-proBNP przed operacją odpowiadało wartościom stwierdzanym w grupie pacjentów z niewydolnością serca [5]. Wysokie stężenie peptydu natriuretycznego typu B u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej opisywano już wcześniej [15]. Wpływ przerostu mięśnia lewej komory na biosyntezę i w końcowym efekcie na stężenie peptydów natriuretycznych wykazano w wielu doniesieniach [16]. Hasegawa i wsp. [17] wykazał związek między wzrostem wydzielania czynników natriuretycznych a przerostem komórek mięśniowych i nasileniem zwłóknienia mięśnia sercowego. Zwiększone wydzielanie peptydów natriuretycznych, w tym NT-proBNP w przebiegu przerostu mięśnia sercowego, jest wywołane wzmożoną ekspresją ich genów [18]. Briguori i wsp. potwierdzają, że stężenie BNP odzwierciedla stopień przeciążenia lewej komory, a wzrost naprężenia ścian jest głównym bodźcem stymulującym produkcję i wydzielanie tych substancji z komórek mięśniowych [15]. Podobnie w badanej grupie – niezależnymi czynnikami determinującymi stężenie NT-proBNP okazały się parametry związane z upośledzeniem czynności skurczowej lewej komory, jej przerostem i zmniejszoną podatnością. W badanej grupie doszło po roku do powrotu stężenia NT-proBNP charakterystycznego dla ludzi bez choroby serca. Zwraca uwagę opóźnienie spadku stężenia NT-proBNP w stosunku do szybkiej redukcji masy mięśniowej lewej komory. Początkowy, obserwowany po miesiącu, wzrost stężenia peptydu wydaje się być związany z równoległym obniżeniem się frakcji wyrzutowej lewej komory. Nie bez znaczenia wydaje się być utrzymująca się mała podatność lewej komory. Stężenie przedsionkowego peptydu natriuretycznego jest związane przede wszystkim z naprężeniem ścian przedsionków [19]. W badanej grupie niezależnymi wyznacznikami przedoperacyjnego stężenia NT-proANP była oczywiście LAV oraz ESVi i LVMi, parametry lewej komory mające istotny wpływ na wielkość lewego przedsionka. [20]. Obserwowaliśmy dwufazowy przebieg redukcji stężenia NT-proANP. Występował on równolegle z przebiegiem zmniejszania się objętości lewego przedsionka i wzrostu frakcji wyrzutowej lewej komory. Wstępny znaczny spadek stężenia NT-proANP mógł być związany z intensywną terapią moczopędną, często stosowaną w pierwszym miesiącu po zabiegu. Późniejszy, obserwowany po roku, wydaje się być wykładnikiem zmniejszenia się objętości lewego przedsionka dzięki poprawie zarówno czynności skurczowej, jak i rozkurczowej lewej komory. Wyniki prezentowano w trakcie VIII Gdańskich Spotkań Kardiochirurgicznych, 20–21.01.2006 r.
Piśmiennictwo
1. Otto CM, Lind BK, Kitzman DW, Gersh BJ, Siscovick DS. Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. N Engl J Med 1999; 341: 142-147. 2. American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease); Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons; Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD, Gaasch WH, Lytle BW, Nishimura RA, O’Gara PT, O’Rourke RA, Otto CM, Shah PM, Shanewise JS, Smith SC Jr, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Antman EM, Fuster V, Halperin JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Lytle BW, Nishimura R, Page RL, Riegel B. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing Committee to Revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease) developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2006; 48: e1-e148. 3. Perez de Arenaza D, Lees B, Flather M, Nugara F, Husebye T, Jasinski M, Cisowski M, Khan M, Henein M, Gaer J, Guvendik L, Bochenek A, Wos S, Lie M, Van Nooten G, Pennell D, Pepper J; ASSERT (Aortic Stentless versus Stented valve assessed by Echocardiography Randomized Trial) Investigators. Randomized comparison of stentless versus stented valves for aortic stenosis: effects on left ventricular mass. Circulation 2005; 112: 2696-2702. 4. Weber M, Arnold R, Rau M, Elsaesser A, Brandt R, Mitrovic V, Hamm C. Relation of N-terminal pro B-type natriuretic peptide to progression of aortic valve disease. Eur Heart J 2005; 26: 1023-1030. 5. Bergler-Klein J, Klaar U, Heger M, Rosenhek R, Mundigler G, Gabriel H, Binder T, Pacher R, Maurer G, Baumgartner H. Natriuretic peptides predict symptom-free survival and postoperative outcome in severe aortic stenosis. Circulation 2004; 109: 2302-2308. 6. Gardin JM, Henry WL, Savage DD, Ware JH, Burn C, Borer JS. Echocardiographic measurements in normal subjects: evaluation of an adult population without clinically apparent heart disease. J Clin Ultrasound 1979; 7: 439-447. 7. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW, Antman EM, Smith SC Jr, Adams CD, Anderson JL, Faxon DP, Fuster V, Halperin JL, Hiratzka LF, Jacobs AK, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Heart Rhythm Society. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation 2005; 112: e154-e235. 8. Krayenbuehl HP, Hess OM, Monrad ES, Schneider J, Mall G, Turina M. Left ventricular myocardial structure in aortic valve disease before, intermediate, and late after aortic valve replacement. Circulation 1989; 79: 744-755. 9. Ikonomidis I, Tsoukas A, Parthenakis F, Gournizakis A, Kassimatis A, Rallidis L, Nihoyannopoulos P. Four year follow up of aortic valve replacement for isolated aortic stenosis: a link between reduction in pressure overload, regression of left ventricular hypertrophy, and diastolic function. Heart 2001; 86: 309-316. 10. Lund O, Emmertsen K, Dorup I, Jensen FT, Flo C. Regression of left ventricular hypertrophy during 10 years after valve replacement for aortic stenosis is related to the preoperative risk profile. Eur Heart J 2003; 24: 1437-1446. 11. Lamb HJ, Beyerbacht HP, de Roos A, van der Laarse A, Vliegen HW, Leujes F, Bax JJ, van der Wall EE. Left ventricular remodeling early after aortic valve replacement: differential effects on diastolic function in aortic valve stenosis and aortic regurgitation. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2182-2188. 12. Gjertsson P, Caidahl K, Bech-Hanssen O. Left ventricular diastolic dysfunction late after aortic valve replacement in patients with aortic stenosis. Am J Cardiol 2005; 96: 722-727. 13. Villari B, Hess OM, Kaufmann P, Krogmann ON, Grimm J, Krayenbuehl HP. Effect of aortic valve stenosis (pressure overload) and regurgitation (volume overload) on left ventricular systolic and diastolic function. Am J Cardiol 1992; 69: 927-934. 14. Raja SG, Macarthur KJ, Pollock JC. Impact of stentless aortic valves on left ventricular function and hypertrophy: current best available evidence. J Card Surg 2006; 21: 313-319. 15. Briguori C, Betocchi S, Manganelli F, Gigante B, Losi MA, Ciampi Q, Gottilla R, Violante A, Tocchetti CG, Volpe M, Chiariello M. Determinants and clinical significance of natriuretic peptides and hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 22: 1328-1336. 16. Gerber IL, Stewart RA, Legget ME, West TM, French RL, Sutton TM, Yandle TG, French JK, Richards AM, White HD. Increased plasma natriuretic peptide levels reflect symptom onset in aortic stenosis. Circulation 2003; 107: 1884-1890. 17. Hasegawa K, Fujiwara H, Doyama K, Miyamae M, Fujiwara T, Suga S, Mukoyama M, Nakao K, Imura H, Sasayama S. Ventricular expression of brain natriuretic peptide in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993; 88: 372-380. 18. Hosoda K, Nakao K, Mukoyama M, Saito Y, Jougasaki M, Shirakami G, Suga S, Ogawa Y, Yasue H, Imura H. Expression of brain natriuretic peptide gene in human heart. Production in the ventricle. Hypertension 1991; 17: 1152-1155. 19. Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, Simonsen S, Bjornerheim R, Endresen K, Hall C. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis. Am Heart J 2001; 142: 725-732. 20. Mineoi K, Shigematsu Y, Ochi T, Hiwada K. Left ventricular mass and atrial volume determined by cine magnetic resonance imaging in essential hypertension. Am J Hypertens 2000; 13: 1103-1109.