Kardiochirurgia dorosłych
Long-term angiotensin converting enzyme inhibition and postoperative risk of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting

Wstęp
Jednym z najczęstszych powikłań leczenia kardiochirurgicznego są zaburzenia rytmu serca w postaci napadowego AF. Według doniesień, częstość występowania AF po zabiegach CABG wynosi 10–50% [1–5]. Zwykle arytmia pojawia się pomiędzy 24. a 96. godz. po zabiegu, a szczyt częstości przypada pomiędzy 1. a 3. dobą pooperacyjną [6, 7]. Pooperacyjne AF, pomimo że w większości przypadków ma charakter samoograniczający i jedynie u niektórych chorych prowadzi do istotnego upośledzenia parametrów hemodynamicznych, zwykle wymaga interwencji lekarskiej i pielęgniarskiej oraz prowadzi do wydłużenia czasu hospitalizacji [1, 2, 8]. Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka pooperacyjnego AF. Do najistotniejszych należą: wiek, występowanie napadowego AF przed zabiegiem, przewlekła niewydolność nerek, upośledzona funkcja skurczowa lewej komory, użycie krążenia pozaustrojowego, a także zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niedobór magnezu [2, 3, 8–10]. Podejmowane są liczne działania profilaktyczne w celu zmniejszenia występowania pooperacyjnego AF. Metaanalizy badań klinicznych wykazały skuteczność β-adrenolityków [11], amiodaronu [12], magnezu [13] w ograniczaniu częstości występowania AF w okresie pooperacyjnym. W publikacji Healya i wsp. przedstawiono wyniki metaanalizy dotyczące istotnej roli ACEI i blokerów receptora angiotensyny na redukcję częstości występowania napadowego AF u chorych z niewydolnością krążenia, przerostem lewej komory lub po kardiowersji elektrycznej (RRR=28%; 95% CI 0,15–0,4; p=0,0002) [14]. Częstość napadowego AF w okresie 2–4 lat po ostrym incydencie wieńcowym wśród chorych rekrutowanych do badania TRACE, w którym randomizacją objęto 1577 pacjentów, wyniosła 5,3% w grupie placebo i 2,8% w grupie przyjmującej trandolapril (RRR=0,45; 95% CI, 0,26–0,76; p<0,01) [15].
Cel pracy
Celem pracy było określenie wpływu przewlekłej terapii ACEI na częstość występowania pooperacyjnego AF po zabiegach CABG. Materiał i metodyka Do badania włączono 360 losowo wybranych chorych z chorobą wieńcową, zakwalifikowanych do operacyjnego leczenia choroby wieńcowej w Klinice Kardiochirurgii AMG od maja 2001 r. do maja 2005 r. Chorych włączano do badania po wyrażeniu świadomej, pisemnej zgody. Badanie uzyskało zgodę Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej w Gdańsku. Badanie miało charakter obserwacji prospektywnej. Badaną populację podzielono na dwie grupy: • 255 chorych przyjmujących ACEI w terapii przewlekłej – przez co najmniej miesiąc przed zabiegiem operacyjnym oraz • 105 chorych, którzy nie byli leczeni ACEI, stanowiących grupę kontrolną. Badane grupy były jednorodne pod względem rozpowszechnienia uznanych czynników ryzyka pooperacyjnego AF. Zarysowały się niewielkie, lecz istotne statystycznie różnice w częstości występowania nadciśnienia tętniczego, ostrego incydentu wieńcowego w wywiadzie, zwężenia prawej tętnicy wieńcowej oraz wartości BMI (wskaźnik masy ciała) oraz frakcji wyrzutowej lewej komory. Dane dotyczące przyjmowanych leków były gromadzone na podstawie informacji uzyskanych od chorych oraz weryfikowane na podstawie kart leczenia szpitalnego z okresu przed zabiegiem operacyjnym. W grupie 255 chorych przyjmujących ACEI 36% otrzymywało enalapril, 24% perindopril, 18% cilazapril, 11% chinapril, 3,5% trandolapril, 3,2% lisinopril, 2,3% kaptopril, 1,2% benazepril, 0,8% ramipril. Charakterystykę kliniczną, farmakoterapię oraz wybrane dane operacyjne w grupie przyjmującej ACEI oraz w grupie kontrolnej przedstawiono w tab. I.
Monitorowanie rytmu serca
Rytm serca analizowano za pomocą ciągłego monitorowania na oddziale intensywnej opieki pooperacyjnej, a następnie na oddziale kardiochirurgii na podstawie 12-odprowadzeniowego zapisu elektrokardiogramu (EKG) wykonywanego codziennie oraz w wypadku wystąpienia objawów klinicznych arytmii. Obserwacją objęto wczesny okres pooperacyjny, tj. do 6. doby pooperacyjnej lub do dnia wypisu chorego z Kliniki Kardiochirurgii do dalszego etapu rehabilitacji kardiologicznej. Migotanie przedsionków rozpoznawano na podstawie 12-odprowadzeniowego zapisu EKG i uznawano za istotne klinicznie, jeżeli czas trwania arytmii wynosił co najmniej 15 min lub arytmia doprowadzała do pogorszenia stanu ogólnego.
Analiza statystyczna
Dane mierzalne wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe (SD), dane jakościowe, jako częstości występowania, wyrażono w procentach (%). Hipotezę zerową odrzucano na poziomie istotności statystycznej p<0,05. Do analizy porównawczej zmiennych ciągłych wykorzystano test t-Studenta dla zmiennych niepowiązanych, a w wypadku braku normalności rozkładu lub niejednorodności wariancji test U Manna-Whitneya. Zmienne jakościowe porównywano za pomocą testu χ², χ² z poprawką Yatesa lub dokładnego testu Fishera, przy spełnieniu wymaganych założeń. Do analizy niezależnych czynników ryzyka napadowego AF wykorzystano wielokrotną regresję logistyczną. Do analizy wielokrotnej włączono te czynniki, dla których w analizie jednoczynnikowej wykazano istotną statystycznie korelację z pooperacyjnym występowaniem arytmii. Wyliczono iloraz szans (odds ratio, OR) w przedziale ufności o dolnej i górnej granicy wynoszącej 95% (confidential interval, CI 95%). Obliczenia statystyczne wykonywano przy użyciu pakietu StatSoft, Inc. (2005). STATISTICA (data analysis software system), wersja 7.1. www.statsoft.com.
Wyniki
Pooperacyjne AF obserwowano u 20,4% grupy leczonej ACEI i u 32,4% grupy kontrolnej (p=0,015). Częstość innych powikłań pooperacyjnych, takich jak zgon wewnątrzszpitalny, okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego, zespół małego rzutu, ostra niewydolność nerek, ostra niewydolność oddechowa, jakościowe zaburzenia świadomości, incydenty neurologiczne, powikłania infekcyjne, nadmierne krwawienie pooperacyjne z koniecznością resternotomii, była podobna i nie różniła się istotnie statystycznie pomiędzy grupą leczoną przewlekle ACEI a grupą kontrolną. Co najmniej jedno ze wszystkich analizowanych powikłań pooperacyjnych wystąpiło u 32,2% chorych w grupie leczonej ACEI, zaś w grupie kontrolnej u 43,8% (p=0,03). Analiza jednokrotna wykazała znamienne różnice pomiędzy grupą z AF i bez AF w okresie pooperacyjnym dotyczące wieku, ryzyka zgonu okołooperacyjnego wg EuroSCORE, częstości napadowego AF w wywiadzie, wartości klirensu kreatyniny, częstości przyjmowania ACEI oraz częstości zwężenia gałęzi okalającej lewej tętnicy wieńcowej. W tab. II zamieszczono szczegółową analizę porównawczą chorych z napadowym AF w okresie pooperacyjnym oraz bez tej arytmii. Regresja wielokrotna ujawniła 3 niezależne czynniki ryzyka pooperacyjnego AF: • wiek (OR=1,06; 95% CI 1,02–1,09; p=0,001), • napadowe AF w wywiadzie (OR=5,2; 95% CI 2,4–11,2; p<0,0001), • zwężenie gałęzi okalającej lewej tętnicy wieńcowej (OR=2,2; 95% CI 1,1–4,5; p=0,001). Przewlekła terapia ACEI stanowiła jedyny niezależny czynnik zmniejszający ryzyko pooperacyjnego AF (OR=0,44; 95% CI 0,25–0,78; p=0,001). Redukcja względnego ryzyka pooperacyjnego AF dla terapii ACEI wyniosła 37%, a NNT – liczba chorych wymagających leczenia ACEI, aby uniknąć jednego incydentu AF w okresie pooperacyjnym – wyniosła 8,3.
Powikłania pooperacyjne w grupie z pooperacyjnym AF i w grupie z rytmem zatokowym
Powikłania pooperacyjne obserwowano u 19,8% chorych w grupie z AF oraz u 9,5% bez AF (p=0,01). Większa częstość powikłań u chorych z AF wynikała z wyższej śmiertelności wewnątrzszpitalnej, częstszego występowania zespołu małego rzutu z koniecznością stosowania kontrapulsacji wewnątrzaortalnej, ostrej niewydolności nerek i niewydolności oddechowej niż w grupie z rytmem zatokowym. Dłuższy był czas pobytu na oddziale intensywnej opieki pooperacyjnej w grupie z pooperacyjnym AF, w porównaniu z chorymi bez AF (odpowiednio 43,6±32 vs 32±27 godz., p=0,004). W tab. II przedstawiono charakterystykę kliniczną, wybrane elementy techniki operacyjnej oraz powikłania pooperacyjne w grupach z AF i bez AF.
Dyskusja
Wyniki powyższego badania wskazują na istotny wpływ przewlekłej terapii ACEI na redukcję częstości pooperacyjnego AF po zabiegu CABG. Według bazy publikacji naukowych Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/Pubmed), do tej pory nie przeprowadzono badania oceniającego wpływ przewlekłej terapii ACEI na częstość pooperacyjnego AF po zabiegach kardiochirurgicznych. Jedyna wzmianka dotycząca tego zagadnienia pochodzi z publikacji Zamanna i wsp., jednakże badanie to, przeprowadzone w małej grupie chorych, nie miało na celu oceny zależności pomiędzy terapią ACEI a częstością pooperacyjnego AF [16]. W badaniu tym zauważono, że odstawienie ACEI przed zabiegiem operacyjnym było związane z częstszym występowaniem arytmii (p=0,02). Metaanaliza Healya i wsp., obejmująca 56 308 chorych z niewydolnością krążenia, nadciśnieniem tętniczym, chorych po kardiowersji elektrycznej oraz po zawale mięśnia sercowego, wykazała istotny wpływ leczenia ACEI lub blokerem receptora angiotensyny na częstość występowania napadowego AF – największą redukcję ryzyka obserwowano w grupie chorych z niewydolnością krążenia, w której redukcja ryzyka względnego (RRR) wyniosła 44% (p=0,007) [14]. Powstaje pytanie o mechanizm działania antyarytmicznego ACEI. Zablokowanie działania angiotensyny II prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego i ciśnienia w przedsionkach oraz zmniejszenia napięcia ściany przedsionków. Szeroko badanym zagadnieniem, zarówno w badaniach eksperymentalnych, jak i klinicznych, jest wpływ ACEI na remodeling ściany przedsionka. W doniesieniu Bolta i wsp. wykazano mniejsze nagromadzenie kolagenu oraz brak zmniejszenia gęstości mikrokapilar u chorych z utrwalonym AF leczonych ACEI w porównaniu z grupą chorych z utrwalonym AF nieprzyjmujących ACEI [17]. Badania podstawowe potwierdzają mechanizm działania ACEI na przebudowę strukturalną przedsionków i nadają znaczenie roli układu renina-angiotensyna-aldosteron w prewencji AF [18–20]. Obok zjawiska remodelingu przedsionków, w ostatnich latach podkreśla się znaczenie reakcji zapalnej jako przyczyny napadowego AF. Aviles i wsp., obserwując 5806 pacjentów w okresie blisko 7 lat, wykazał silną korelację wyjściowego poziomu białka CRP z częstością napadowego AF (AF stwierdzono u 3,7% osób z 1. kwartyla stężenia CRP vs 7,4% osób z 4. kwartyla stężenia CRP, iloraz szans 1,8, 95% CI 1,2–2,5; p=0,002) [21]. Badania histopatologiczne wycinków pobranych z przedsionka chorych z utrwalonym AF wykazały, że przyczyną arytmii może być odczyn zapalny ściany przedsionka [22]. Chirurgiczne leczenie choroby wieńcowej prowadzi do aktywacji uogólnionej odpowiedzi zapalnej, która jest bardziej nasilona po zabiegach z użyciem krążenia pozaustrojowego (KPU) niż po zabiegach na bijącym sercu [23–25]. Metaanaliza Chenga i wsp. wykazała redukcję częstości pooperacyjnego AF w grupie operowanej na bijącym sercu o 42%, w porównaniu z zabiegami w KPU (OR 0,58; 95% CI, 0,44–0,77) [26]. W badaniach Gaudino i wsp. poziom interleukiny-6 (IL-6) w surowicy po CABG z użyciem KPU był wyższy u chorych, u których wystąpiło pooperacyjne AF (p<0,001) [27]. Badanie Trevelyana i wsp., oceniające wpływ leczenia enalaprilem i losartanem na odpowiedź zapalną po CABG, wykazało istotną statystycznie 51% redukcję pola pod krzywą stężenia IL-6 w okresie okołooperacyjnym (p=0,001) u części chorych leczonych enalaprilem, w porównaniu z grupą kontrolną nieprzyjmującą ACEI [28]. Analiza wielokrotna wykazała, że niezależnymi czynnikami ryzyka AF są wiek oraz napadowe AF w wywiadzie, co jest zgodne z doniesieniami innych autorów [1–3, 6, 8].
Ograniczenia
Ograniczeniem badania jest brak randomizacji chorych do grupy przyjmującej ACEI i placebo. Obecnie, w świetle doniesień o skuteczności terapii ACEI u chorych z chorobą wieńcową [29], przeprowadzenie tak zaplanowanego badania mogłoby nie uzyskać zgody Komisji Bioetycznej.
Wnioski
Przewlekła terapia ACEI istotnie zmniejsza ryzyko pooperacyjnego AF u chorych po zabiegach CABG. Badania dotyczące epidemiologii, przyczyn i mechanizmów pooperacyjnego AF powinny brać pod uwagę uznane czynniki ryzyka arytmii oraz uwzględniać przyjmowanie ACEI i rolę układu renina-angiotensyna-aldosteron.
Praca wyróżniona przez Komitet Naukowy III Kongresu Polskiego Towarzystwa Kardio-Torakochirurgów, Wrocław, 18–20.05.2006.

Piśmiennictwo
1. Aranki SF, Shaw DP, Adams DH, Rizzo RJ, Couper GS, Vandervliet M, Collins JJ, Jr., Cohn LH, Burstin HR. Predictors Of Atrial Fibrillation After Coronary Artery Surgery. Current Trends And Impact On Hospital Resources. Circulation 1996; 94: 390-397. 2. Mathew JP, Parks R, Savino JS, Friedman AS, Koch C, Mangano DT, Browner WS. Atrial Fibrillation Following Coronary Artery Bypass Graft Surgery: Predictors, Outcomes, And Resource Utilization. Multicenter Study Of Perioperative Ischemia Research Group. Jama 1996; 276: 300-306. 3. Kalman JM, Munawar M, Howes LG, Louis WJ, Buxton BF, Gutteridge G, Tonkin AM. Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Grafting Is Associated With Sympathetic Activation. Ann Thorac Surg 1995; 60: 1709-1715. 4. Siebert J, Anisimowicz L, Lango R, Rogowski J, Pawlaczyk R, Brzeziński M, Beta S, Narkiewicz M. Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Grafting: Does The Type Of Procedure Influence The Early Postoperative Incidence? Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19: 455-459. 5. Siebert J, Rogowski J, Jagielak D, Anisimowicz L, Lango R, Narkiewicz M. Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Grafting Without Cardiopulmonary Bypass. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 17: 520-523. 6. Funk M, Richards Sb, Desjardins J, Bebon C, Wilcox H. Incidence, Timing, Symptoms, And Risk Factors For Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery. Am J Crit Care 2003; 12: 424-433. 7. Siebert J, Lewicki L, Mlodnicki M, Rogowski J, Lango R, Anisimowicz L, Narkiewicz M. Atrial Fibrillation After Conventional And Off-Pump Coronary Artery Bypass Grafting: Two Opposite Trends In Timing Of Atrial Fibrillation Occurrence? Med Sci Monit 2003; 9: Cr137-Cr141. 8. Hogue CW, Jr. Hyder Ml. Atrial Fibrillation After Cardiac Operation: Risks, Mechanisms, And Treatment. Ann Thorac Surg 2000; 69: 300-306. 9. Kaplan M, Kut MS, Icer UA, Demirtas MM. Intravenous Magnesium Sulfate Prophylaxis For Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 344-352. 10. Mendes LA, Connelly GP, Mckenney PA, Podrid PJ, Cupples LA, Shemin RJ, Ryan TJ, Davidoff R. Right Coronary Artery Stenosis: An Independent Predictor Of Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Surgery. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 198-202. 11. Crystal E, Garfinkle MS, Connolly SS, Ginger TT, Sleik K, Yusuf SS. Interventions For Preventing Post-Operative Atrial Fibrillation In Patients Undergoing Heart Surgery. Cochrane Database Syst Rev 2004; Cd003611. 12. Gillespie EL, Coleman CI, Sander S, Kluger J, Gryskiewicz KA, White CM. Effect Of Prophylactic Amiodarone On Clinical And Economic Outcomes After Cardiothoracic Surgery: A Meta-Analysis. Ann Pharmacother 2005; 39: 1409-1415. 13. Alghamdi AA, Al-Radi OO, Latter DA. Intravenous Magnesium For Prevention Of Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Surgery: A Systematic Review And Meta-Analysis. J Card Surg 2005; 20: 293-299. 14. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, Morillo CA, Garfinkle M, Yusuf S, Connolly SJ. Prevention Of Atrial Fibrillation With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Blockers: A Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1832-1839. 15. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, Torp-Pedersen C. Trandolapril Reduces The Incidence Of Atrial Fibrillation After Acute Myocardial Infarction In Patients With Left Ventricular Dysfunction. Circulation 1999; 100: 376-380. 16. Zaman AG, Alamgir F, Richens T, Williams R, Rothman MT, Mills PG. The Role Of Signal Averaged P Wave Duration And Serum Magnesium As A Combined Predictor Of Atrial Fibrillation After Elective Coronary Artery Bypass Surgery. Heart 1997; 77: 527-531. 17. Boldt A, Scholl A, Garbade J, Resetar ME, Mohr Fw, Gummert JF, Dhein S. Ace-Inhibitor Treatment Attenuates Atrial Structural Remodeling In Patients With Lone Chronic Atrial Fibrillation. Basic Res Cardiol 2006; 101: 261-267. 18. Li D, Shinagawa K, Pang L, Leung TK, Cardin S, Wang Z, Nattel S. Effects Of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition On The Development Of The Atrial Fibrillation Substrate In Dogs With Ventricular Tachypacing-Induced Congestive Heart Failure. Circulation 2001; 104: 2608-2614. 19. Shi Y, Li D, Tardif JC, Nattel S. Enalapril Effects On Atrial Remodeling And Atrial Fibrillation In Experimental Congestive Heart Failure. Cardiovasc Res 2002; 54: 456-461. 20. Shinagawa K, Mitamura H, Ogawa S, Nattel S. Effects Of Inhibiting Na (+)/H (+)-Exchange Or Angiotensin Converting Enzyme On Atrial Tachycardia-Induced Remodeling. Cardiovasc Res 2002; 54: 438-446. 21. Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, Houghtaling PL, Rautaharju P, Kronmal RA, Tracy RP, Van Wagoner DR, Psaty BM, Lauer MS, Chung MK. Inflammation As A Risk Factor For Atrial Fibrillation. Circulation 2003; 108: 3006-3010. 22. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, Morgante E, Russo MA, Maseri A. Histological Substrate Of Atrial Biopsies In Patients With Lone Atrial Fibrillation. Circulation 1997; 96: 1180-1184. 23. Brasil LA, Gomes WJ, Salomao R, Buffolo E. Inflammatory Response After Myocardial Revascularization With Or Without Cardiopulmonary Bypass. Ann Thorac Surg 1998; 66: 56-59. 24. Gu YJ, Mariani MA, Van Overen W, Grandjean JG, Boonstra PW. Reduction Of The Inflammatory Response In Patients Undergoing Minimally Invasive Coronary Artery Bypass Grafting. Ann Thorac Surg 1998; 65: 420-424. 25. Struber M, Cremer JT, Gohrbandt B, Hagl C, Jankowski M, Volker B, Ruckoldt H, Martin M, Haverich A. Human Cytokine Responses To Coronary Artery Bypass Grafting With And Without Cardiopulmonary Bypass. Ann Thorac Surg 1999; 68: 1330-1335. 26. Cheng Dc, Bainbridge D, Martin JE, Novick RJ. Does Off-Pump Coronary Artery Bypass Reduce Mortality, Morbidity, And Resource Utilization When Compared With Conventional Coronary Artery Bypass? A Meta-Analysis Of Randomized Trials. Anesthesiology 2005; 102: 188-203. 27. Gaudino M, Andreotti F, Zamparelli R, Di Ca, Nasso G, Burzotta F, Iacoviello L, Donati Mb, Schiavello R, Maseri A, Possati G. The -174g/C Interleukin-6 Polymorphism Influences Postoperative Interleukin-6 Levels And Postoperative Atrial Fibrillation. Is Atrial Fibrillation An Inflammatory Complication? Circulation 2003; 108 (Suppl 1): Ii195-Ii199. 28. Trevelyan J, Brull DJ, Needham EW, Montgomery HE, Morris A, Mattu RK. Effect Of Enalapril And Losartan On Cytokines In Patients With Stable Angina Pectoris Awaiting Coronary Artery Bypass Grafting And Their Interaction With Polymorphisms In The Interleukin-6 Gene. Am J Cardiol 2004; 94: 564-569. 29. Al-Mallah MH, Tleyjeh IM, Abdel-Latif AA, Weaver WD. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors In Coronary Artery Disease And Preserved Left Ventricular Systolic Function: A Systematic Review And Meta-Analysis Of Randomized Controlled Trials. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1576-1583.