Współcz Onkol (2005) vol. 9; 3 (133–135)
Wstęp
Niski odsetek odpowiedzi na leczenie cytostatykami, nieprzekraczający kilku procent [1], skłania do poszukiwań nowych kierunków leczenia raka nerki. Nadzieję budzą leki, których wysoce wybiórczy mechanizm działania pozwala na zakwalifikowanie ich do metod tzw. terapii celowanej. Poniżej dokonano krótkiego przeglądu niektórych z nich.
Angiogeneza
Do najciekawszych punktów uchwytu terapii celowanej należą czynniki wpływające na proces angiogenezy. Krytyczna rola VEGF (vascular endothelial growth factor), działającego poprzez receptor komórkowy (VEGFR), przejawia się jego nadekspresją w wielu nowotworach, powstawaniem nieprawidłowych naczyń pod wpływem stymulacji angiogenezy w obrębie guza, jego wpływem na żywotność naczyń, a także supresją odpowiedzi immunologicznej przeciw guzowi, poprzez hamujący wpływ na rozwój komórek dendrytycznych i powstawanie limfocytów B oraz zmianę morfologii naczyń w przypadku hamowania tego czynnika. VEGF wpływa też na ekspresję Bcl-2, hamując tą drogą apoptozę [2–5]. VEGF jest tym bardziej zachęcającym celem leczenia, że jego rola w prawidłowych tkankach jest bardzo ograniczona.
Istnieje wiele teoretycznych możliwości przeciwdziałania sprzyjającemu rozwojowi nowotworu działania VEGF. Należą do nich: podawanie roztworu białek odpowiadających receptorowi, którego ligandem jest VEGF (VEGFR) w celu związania czynnika, podawanie przeciwciał przeciw receptorowi, stosowanie małych cząsteczek, będących inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora VEGF, a także rybozymy (angiozymy). Te ostatnie cząsteczki, niezwykle interesujące również z ewolucyjnego punktu widzenia, są enzymami zbudowanymi z kwasu rybonukleinowego, oddziaływującymi z komórkową częścią receptora.
Do małych cząsteczek, będących inhibitorami kinazy tyrozynowej, których zastosowanie rozważane jest w raku nerki, należy PTK-878, hamujący kinazę tyrozynową wszystkich znanych receptorów dla VEGF, który przeszedł pomyślnie badania fazy I i II [6].
Innym tego rodzaju preparatem jest podawany doustnie SU 11248, nie tylko o działaniu antyangiogennym, ale również bezpośrednio przeciwnowotworowym. Jego celem jest VEGFR, ale również Kit i Flt-3 – gen kodujący kinazę tyrozynową, a także receptor dla płytkowego czynnika wzrostu – Platelet Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) [7–10]. Dostępne są wyniki badania II fazy z zastosowaniem SU 11248 w leczeniu raka nerki, do którego włączono 63 chorych [11]. U 15 pacjentów (24 proc.) stwierdzono częściową odpowiedź, a u 29 (46 proc.) stabilizację, przy akceptowalnej toksyczności. W trakcie jest badanie III fazy [12].
Kolejną substancją, będącą przedmiotem zainteresowania, jest BAY 43-9006 [13]. Jest to również preparat doustny, o wielu punktach uchwytu, m.in. VEGFR, Flt-3, PDGFR, p38 i – obok innych kinaz – c-kit. Dane z badania klinicznego II fazy są szczególnie interesujące u chorych z rakiem nerki. Dane od pierwszych 41 chorych wskazują na stabilizację (definiowaną jako zmniejszenie lub powiększenie guza o nie więcej niż 25 proc.) u 30 proc. badanych oraz odpowiedź (definiowaną jako zmniejszenie rozmiarów nowotworu o ponad 25 proc.) u 40 proc. Spodziewana jest przy tym długotrwałość stabilizacji choroby. Obecnie prowadzone jest badanie fazy III, u chorych z progresją po 6 mies. immunoterapii.
Preparatem pochodzenia naturalnego jest Neovastat (AE-941), otrzymywany z chrząstki jednego z gatunków małych rekinów. Stosowany doustnie, jest inhibitorem metaloproteinaz, a także aktywatorem kaspaz, wpływając w ten sposób na apoptozę komórek endotelium. Hamuje też procesy zachodzące z udziałem VEGF oraz indukuje tkankowy aktywator plazminogenu, wpływając na akumulację angiostatyn – endogennych inhibitorów angiogenezy [14]. W badaniu II fazy, w którym znalazło się m.in. 22 chorych z rakiem nerki, podawano dwie dawki preparatu (60 i 240 ml/dzień), uzyskując medianę przeżyć: 16,3 i 7,1 mies. (p=0,01), przy dobrej tolerancji leczenia [15]. Nie opublikowano do tej pory wyników badania III fazy.
Interesującym, badanym w nowotworach różnych umiejscowień preparatem jest bevacizumab – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw VEGFR. W randomizowanym, podwójnie ślepym, trójramiennym badaniu II fazy u chorych z rakiem jasnokomórkowym nerki, podawano co 2 tyg. placebo lub lek w dwóch dawkach, w zależności od ramienia badania [16]. Punktami końcowymi podlegającymi ocenie były czas do progresji i odsetek odpowiedzi. Do badania włączono 116 osób, uzyskując znamienne statystycznie wydłużenie czasu do progresji w grupie z bevacizumabem w wyższej dawce, w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 2,55; p<0,001). Dla grupy otrzymującej niższą dawkę różnica była na granicy znamienności (współczynnik ryzyka 1,26; p=0,053). Prawdopodobieństwo przeżycia 3 mies. bez progresji wyniosło dla grup z wyższą dawką 64 proc., niższą dawką 39 proc. i placebo 20 proc. Nie stwierdzono różnicy w przeżyciach całkowitych (p>0,2 dla wszystkich ramion).
Do prób działania antyangiogennego zaliczyć można też stosowanie cząsteczki obniżającej poziom miedzi [17].
Mammalian target of rapamycin (mTOR)
mTOR jest kinazą serynową/treoninową, pośrednio i bezpośrednio zaangażowaną m.in. w regulację inicjacji translacji, syntezę tRNA, biogenezę rybosomów i inne kluczowe role, włączając w to degradację białek i funkcje związane z transkrypcją. Zablokowanie mTOR prowadzi do uniemożliwienia komórce przejścia z fazy G1 do S. Zdolna do tego cząsteczka, CCI 779, jest estrem rapamycyny, naturalnym antybiotykiem makrolidowym, o właściwościach przeciwgrzybiczych, immunosupresyjnych i przeciwnowotworowych [18]. W badaniu II fazy lek podawano dożylnie, w zależności od wyniku losowania w trzech różnych dawkach [19]. Obiektywne odpowiedzi uzyskano u 7 proc. chorych (u 1 całkowitą remisję, a u dalszych 7 częściową). Minimalna odpowiedź wystąpiła u 26 proc. badanych. Do objawów niepożądanych, które wystąpiły w 3. i 4. stopniu należały hiperglikemia, niedobór potasu, niedokrwistość oraz wzrost stężenia trójglicerydów. Dawka leku nie miała wpływu na jego skuteczność i toksyczność.
Proteasom
Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym należącym do proteaz, degradującym białka przy współudziale ubikwityny do małych peptydów [20]. Jego hamowanie zapobiega zaplanowanej proteolizie, wywołując w komórce nowotworowej zmiany, prowadzące do jej śmierci. W celu wykorzystania tego mechanizmu zsyntetyzowano bortezomib – inhibitor proteasomu. Lek zarejestrowany jest w leczeniu szpiczaka, opublikowano też wyniki badania II fazy u chorych z rakiem nerki [21]. Do badania włączono 37 chorych (ostatnich
12 spośród nich miało obniżoną z powodu toksyczności dawkę). Po dożylnym podawaniu, 4 chorych uzyskało częściową odpowiedź, a 14 stabilizację. U 10 chorych rozwinęła się neuropatia czuciowa, w tym u jednego 3. stopnia.
Inne
Do innych wybiórczych celów badanych metod terapii należy antygen występujący na powierzchni 95 proc. komórek raka nerki. cG250 jest chimerycznym, monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG1 przeciw temu antygenowi. W badaniu II fazy podawano je 36 chorym z przerzutowym rakiem nerki, po wcześniejszej resekcji nerki. Leczenie wykazało aktywność przeciwnowotworową przy bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa [22].
Wymienić można też terapię genową z użyciem wektora wirusowego [23] oraz analog rebbekamycyny – antybiotyk o właściwościach przeciwnowotworowych [24].
Podsumowanie
Badania zmierzające do poprawy wyników leczenia raka nerki – nowotworu uchodzącego za oporny na leczenie farmakologiczne – są wielotorowe. Podział kierunków badań jest sztuczny, ponieważ wiele preparatów wykazuje działanie ukierunkowane na więcej niż jeden punkt uchwytu. Należy życzyć chorym szybkich, opartych na solidnych podstawach pochodzących z dobrze zaprojektowanych badań klinicznych, rejestracji nowych preparatów skutecznych w leczeniu raka nerki.
Piśmiennictwo
1. de Vita VT, Hellman S, Rosenberg S. Cancer. Priciples & Practice of Oncology, wyd. 7. Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia 2005.
2. Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 1997; 18: 4–25.
3. Gabrilovich DI, Ishida T, Nadaf S, Ohm JE, Carbone DP. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin Cancer Res 1999; 5: 2963-70.
4. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003; 3: 401–10.
5. Pidgeon GP, Barr MP, Harmey JH, Foley DA, Bouchier-Hayes DJ. Vascular endothelial growth factor (VEGF) upregulates BCL-2 and inhibits apoptosis in human and murine mammary adenocarcinoma cells. Br J Cancer 2001; 85: 273-8.
6. Hess-Stumpp H, Haberey M, Thierauch KH. PTK 787/ZK 222584, a Tyrosine Kinase Inhibitor of all Known VEGF Receptors, Represses Tumor Growth with High Efficacy. Chembiochem 2005; 4; 6 (3): 550-7.
7. O’Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood 2003; 101 (9): 3597-605.
8. Abrams TJ, Lee LB, Murray LJ, Pryer NK, Cherrington JM. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther 2003; 2 (5): 471-8.
9. Mendel DB, Laird AD, Xin X, Louie SG, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res 2003; 9 (1): 327-37.
10. Abrams TJ, Murray LJ, Pesenti E, et al. Preclinical evaluation of the tyrosine kinase inhibitor SU11248 as a single agent and in combination with ”standard of care” therapeutic agents for the treatment of breast cancer. Mol Cancer Ther 2003; 2 (10): 1011-21.
11. Mozer RJ, Rini BI, Michelson MD, et al. SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor, shows antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: Results of a phase 2 trial. J Clin Oncol 2004; ASCO An Meet Proc: 22 (14S): abst. 4500.
12. Pfizer Inc third-quarter 2003 performance report. Pfizer Inc PRESS RELEASE 2003.
13. Ahmad T, Eisen T. Kinase inhibition with BAY 43-9006 in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10 (18 Pt 2): 6388S-92S.
14. Boivin D, Gendron S, Beaulieu E, Gingras D, Beliveau R. The antiangiogenic agent Neovastat (AE-941) induces endothelial cell apoptosis. Mol Cancer Ther 2002; 1 (10): 795-802.
15. Batist G, Patenaude F, Champagne P, Croteau D, Levinton C, Hariton C, Escudier B, Dupont E. Neovastat (AE-941) in refractory renal cell carcinoma patients: report of a phase II trial with two dose levels. Ann Oncol 2002; 13 (8): 1259-63.
16. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Steinberg SM, Chen HX, Rosenberg SA. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349 (5): 427-34.
17. Redman BG, Esper P, Pan Q, Dunn RL, Hussain HK, Chenevert T, Brewer GJ, Merajver SD. Phase II trial of tetrathiomolybdate in patients with advanced kidney cancer. Clin Cancer Res 2003; 9 (5): 1 666-72.
18. Peralba JM, deGraffenried L, Friedrichs W, Fulcher L, Grünwald V, Weiss G, Hidalgo M. Pharmacodynamic Evaluation of CCI-779, an Inhibitor of mTOR, in Cancer Patients. Clin Cancer Res 2003; 9 (8): 2887-92.
19. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. Clin Oncol 2004; 22 (5): 909-18.
20. Ciechanover A. The ubiquitin proteolytic system and pathogenesis of human diseases: a novel platform for mechanism-based drug targeting. Biochem Soc Trans 2003; 31: 474–81.
21. Kondagunta GV, Drucker B, Schwartz L, Bacik J, Marion S, Russo P, Mazumdar M, Motzer RJ. Phase II trial of bortezomib for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22 (18): 3720-5.
22. Varga Z, de Mulder P, Kruit W, et al. A prospective open-label single-arm phase II study of chimeric monoclonal antibody cG250 in advanced renal cell carcinoma patients. Folia Biol (Praha) 2003; 49 (2): 74-7.
23. Moiseenko VM, Danilov AO, Baldueva IA, et al. Phase I-II trial of gene therapy with tag-7 modified autologous tumor cells in patients with metastatic solid tumors. Vopr Onkol 2004; 50 (3): 293-303.
24. Hussain M, Vaishampayan U, Heilbrun LK, Jain V, LoRusso PM, Ivy PI, Flaherty L. A phase II study of rebeccamycin analog (NSC-655649) in metastatic renal cell cancer. Invest New Drugs 2003; 21 (4): 465-71.
Adres do korespondencji
dr n. med. Krzysztof Leśniewski-Kmak
Ośrodek Onkologii
Szpital Morski
ul. Powstania Styczniowego 1
81-519 Gdynia
tel./faks +48 58 699 81 64
e-mail: klkmak@szpital-morski.pl
