Management of cervical cancer stage Ib1 with poor prognosis during pregnancy: two case reports

Wstęp

Choć szczyt zachorowań na raka szyjki macicy przypada na okres okołomenopauzalny, z uwagi na wciąż niedoskonały system profilaktyki pierwotnej i wtórnej oraz brak świadomości zdrowotnej pacjentek nowotwór ten wykrywany jest coraz częściej u młodszych kobiet, często w związku z opieką przedporodową. Częstość występowania raka szyjki macicy w ciąży wynosi 1/1200 do 1/10 000. Postępowanie lecznicze w raku szyjki macicy wzbudza wiele kontrowersji, szczególnie natury etycznej, wobec istniejącej sprzeczności interesów matki i płodu. Różne są zatem podejścia do problemu ze strony onkologów, położników i samych rodziców. Decyzja o sposobie leczenia musi być uzależniona od stopnia zaawansowania i typu nowotworu, wielkości ciąży i stanowiska pacjentki. Zwykle decyzja o podtrzymaniu ciąży jest podejmowana, gdy do wykrycia nowotworu dochodzi w III trymestrze. W II trymestrze dopuszcza się postępowanie wyczekujące w wybranych przypadkach, do czasu aż płód osiągnie zdolność przeżycia. Najnowsze doniesienia wskazują na możliwość zastosowania chemioterapii w II trymestrze, w celu zahamowania wzrostu guza do czasu osiągnięcia dojrzałości wewnątrzmacicznej płodu. W I trymestrze priorytetowe wydaje się leczenie nowotworu, nawet jeśli oznacza to obumarcie płodu i zakończenie możliwości rozrodu.

Opisy przypadków

Pacjentka A 



Trzydziestoośmioletnia wieloródka (CII PII), mieszkanka wsi, zgłosiła się w 12. tygodniu ciąży do rejonowego lekarza ginekologa w celu pierwszej wizyty położniczej. Badaniem podmiotowym ustalono, że od czasu pierwszej ciąży (poród drogami i siłami natury w 1993 r.)

nie była objęta opieką ginekologiczną i skriningiem cytologicznym. W czasie wizyty pobrano wymaz do badania cytologicznego, wynik badania wskazywał na śródnabłonkowe zmiany dysplastyczne dużego stopnia (high grade cervical squamous intraepithelial lesion – HSIL). Pacjentka została skierowana do Kliniki Ginekologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi (ICZMP) w trybie pilnym w celu wykonania kolposkopii i pobrania celowanych wycinków.

Ciężarna zgłosiła się do Kliniki w 17. tygodniu ciąży. Kolposkopowo stwierdzono rozpulchnienie szyjki oraz widoczną, wyniesioną nad tarczę egzofityczną, zmianę o średnicy ok. 2 cm wokół ujścia zewnętrznego szyjki, z prześwitującymi patologicznymi naczyniami i ogniskami punkcikowania. W próbie z kwasem octowym stwierdzono ognisko zbielenia na godz. 10, o średnicy ok. 0,5 cm. W próbie Schillera widoczna strefa jodonegatywna o średnicy ok. 2 cm wokoło ujścia zewnętrznego. Pobrano celowane wycinki z najbardziej podejrzanych miejsc na szyjce macicy i przesłano do Zakładu Patomorfologii Klinicznej ICZMP. Przeprowadzono również diagnostykę ultrasonograficzną (USG). W badaniu sondą endowaginalną w obrębie szyjki macicy w kontakcie z kanałem szyjki stwierdzono hipoechogeniczny obszar o nierównym obrysie i wymiarach 14 mm ×

× 9 mm × 24 mm. W jamie macicy widoczny żywy płód wielkością odpowiadający 16. tygodniowi ciąży.

W uzyskanym materiale histopatologicznym rozpoznano naciekającego nisko zróżnicowanego (G3) raka płaskonabłonkowego o wysokiej aktywności mitotycznej, z wybitnie dodatnim odczynem Ki-67, praktycznie we wszystkich komórkach nowotworu. Stopień zaawansowania klinicznego ustalono wstępnie na IB1 wg klasyfikacji Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO).

Po rozmowie z pacjentką, podczas której wyjaśniono jej alternatywne sposoby postępowania, po konsultacji z radioterapeutą, uwzględniając wolę chorej, w następstwie przeprowadzonego konsylium zadecydowano o wykonaniu radykalnej histerektomii z pozostawieniem przemieszczonych z obszaru miednicy mniejszej jajników, z następczą radioterapią.

Zabieg chirurgiczny przeprowadzono w 20. tygodniu ciąży. Pacjentkę znieczulono ogólnie dotchawiczo, usypiając równocześnie płód. Laparotomię wykonano z cięcia podłużnego pośrodkowego dolnego, używając noża z cięciem monopolarnym. Po nacięciu trzonu macicy w dnie wydobyto za nóżki martwy płód płci męskiej o wadze 300 g. Po urodzeniu się łożyska założono szew ciągły na ścianę macicy i podano oksytocynę. Następnie wykonano radykalne rozszerzone usunięcie macicy zmodyfikowaną techniką Tokio [1], zaczynając od obustronnej limfadenektomii węzłów chłonnych biodrowych wspólnych, zewnętrznych, wewnętrznych i zasłonowych. Zakres zabiegu wg klasyfikacji Pivera, Rutledge’a i Smitha określono na III stopień. Operację wykonano w modyfikacji nerve sparing technique, oszczędzając autonomiczne zaopatrzenie nerwowe narządów miednicy przez włókna nerwów podbrzusznych. W końcu wykonano transpozycję jajników (podszyto je ok. 15 cm nad kresą graniczną do otrzewnej i oznaczono nitką radioczułą). Okres pooperacyjny przebiegał bez powikłań.

W preparacie pooperacyjnym stwierdzono zmianę o charakterze raka płaskonabłonkowego naciekającego szyjkę macicy, zlokalizowaną w okolicy ujścia zewnętrznego szyjki o wymiarach 7 mm × 17 mm. W otoczeniu rozrostu raka w naczyniach limfatycznych stwierdzono obecność zatorów z komórek raka. Nie zaobserwowano nacieku w linii odcięcia (marginesy pochwy) ani w okolicy ujścia wewnętrznego, choć obejmował on początkową część kanału. W otoczeniu ognisk nowotworu opisano umiarkowany naciek limfoidalny. Wśród usuniętych 37 węzłów chłonnych stwierdzono obecność przerzutów w jednym z prawostronnych węzłów biodrowych wewnętrznych. Stopień wg FIGO określono jako IB1, a w skali TNM pT1bN1, potwierdzając stopień złośliwości histologicznej G3.

Pacjentkę w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu w 4. dobie po operacji i skierowano na radioterapię do Kliniki Brachyterapii Regionalnego Ośrodka Onkologicznego w Łodzi.

W ciągu 6 miesięcy po operacji nie stwierdzono wznowy ani objawów wypadowych u opisywanej pacjentki.



Pacjentka B



Trzydziestosiedmioletnia niepaląca wieloródka (CIII PII), mieszkanka miasta wojewódzkiego, zgłosiła się do lekarza ginekologa na pierwszą wizytę w 7. tygodniu ciąży. Wywiad ogólny był nieobciążony. Pacjentka zgłosiła występowanie chorób nowotworowych u dziadków. Pierwsza ciąża zakończyła się porodem zdrowego noworodka drogami i siłami natury. W 2009 r. ciąża druga, bliźniacza zakończyła się poronieniem i koniecznością wyłyżeczkowania jamy macicy w 12. tygodniu ciąży. Badanie położnicze nie wykazywało odchyleń od normy, we wzierniku tarcza czysta. Z pobranego rutynowo wymazu w badaniu cytologicznym uzyskano wynik ASCUS. Trzy tygodnie później (10. tydzień ciąży) w pobranej po leczeniu przeciwzapalnym kontrolnej cytologii stwierdzono zmiany śródnabłonkowe o znacznym nasileniu (HSIL). Na tarczy zaobserwowano brodawkowato wywiniętą śluzówkę kanału szyjki na tylnej wardze.

Pacjentka została skierowana do Kliniki Ginekologii ICZMP w Łodzi w trybie pilnym w celu wykonania kolposkopii i pobrania wycinków. Kolposkopowo stwierdzono brodawkowaty wyniosły naciek na godz. 16, wnikający w głąb kanału szyjki. Uwidoczniono patologiczne naczynia krwionośne. Pobrano 5 wycinków z tarczy części pochwowej szyjki macicy. W uzyskanym materiale histo-

patologicznym rozpoznano dobrze zróżnicowanego gruczolakoraka wewnątrzszyjkowego częściowo brodawkowatego. Stopień zaawansowania klinicznego ustalono wstępnie na IB1 wg FIGO. W badaniu USG stwierdzono żywy eutroficzny płód, wielkością odpowiadający 13,6 ty-

godniowi ciąży.

W badaniu USG przezpochwowym w prezentacji power-doppler szyjka macicy blisko ujścia zewnętrznego z cechami wzmożonego, patologicznego unaczynienia, zwłaszcza w obrębie wargi tylnej o wymiarach co najmniej 20 mm × 8 mm. W tej okolicy echogeniczność szyjki była nieco obniżona.

Pacjentkę poinformowano o możliwościach leczenia i rokowaniu, po konsultacji przez radioterapeutę podjęła ona decyzję o niekontynuowaniu ciąży. Wskazania do przeprowadzenia operacji ustaliło konsylium lekarskie na podstawie dostępnych wyników badań i woli chorej. Dwa tygodnie od rozpoznania nowotworu, w 16. tygodniu ciąży wg badania USG, wykonano radykalną rozszerzoną histerektomię. Pacjentkę znieczulono ogólnie dotchawiczo. Jamę brzuszną otwarto cięciem podłużnym pośrodkowym dolnym. Następnie skoagulowano gałązki tętnic jajnikowych i macicznych, pozbawiając unaczynienia macicę, co doprowadziło do obumarcia płodu. Zabieg wykonano techniką Tokio w odmianie nerve sparing technique o zakresie III wg Pivera, Rutledge’a i Smitha, z obustronnym usunięciem węzłów chłonnych biodrowych wspólnych, zewnętrznych, wewnętrznych i zasłonowych. Jajniki przemieszczono z obszaru miednicy mniejszej (prawy zakątniczo, lewy 20 cm powyżej kresy granicznej) i oznaczono je za pomocą metalowych klipsów na otrzewnej. Macicę wraz z płodem, popłodem, przymaciczami i mankietem pochwy oddano do badania histopatologicznego.

Przebieg operacji powikłany był uszkodzeniem prawego moczowodu – podczas preparowania została nacięta jego przydanka, bez otwarcia światła. Ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia przetoki moczowodowo-pochwowej w miejscu osłabienia ściany moczowodu dokonano jego nacięcia i wprowadzono do światła cewnik moczowodowy typu D-J. Następnie ścianę moczowodu zeszyto.

Wynik ostatecznego badania histopatologicznego w odniesieniu do zmian nowotworowych potwierdził obecność wysoko zróżnicowanego gruczolakoraka śluzowego typu śródszyjkowego. Zmiany nowotworowe na długości 3 cm z naciekiem ściany szyjki na głębokości do 6 mm. Linia cięcia chirurgicznego od strony pochwy była wolna od nacieku.

Wśród usuniętych 36 węzłów chłonnych nie stwierdzono obecności przerzutów. Stopień zaawansowania zmiany wg FIGO określono jako IB1, w skali TNM pT1bN0, a stopień złośliwości histologicznej jako G1.

Pacjentkę w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu w 11. dobie po zabiegu chirurgicznym i skierowano na radioterapię na Oddział Brachyterapii Regionalnego Ośrodka Onkologicznego. Sześć tygodni po operacji usunięto cewnik moczowodowy.

Opis radioterapii

Obie pacjentki zakwalifikowano do pooperacyjnej radioterapii. U pacjentki B zastosowano brachyterapię i teleterapię, natomiast u pacjentki A dodatkowo chemioterapię. Brachyterapia polegała na umieszczeniu źródła promieniowania w bezpośredniej styczności z leczoną tkanką, czyli szczytem pochwy. Zastosowano technikę HDR z wysoką aktywnością źródła irydu 192 (aktywność ok. 1 Ci). Dawka frakcyjna wynosiła 6 Gy/0,5 cm od aplikatora waginalnego na długości 2 cm. Zastosowano łącznie 3 frakcje z 7-dniowymi przerwami.

W teleterapii zastosowano technikę modulacji intensywności dawki (intensity modulated radiation therapy – IMRT), która polega na indywidualnym doborze wielkości, kształtu i liczby pól napromienianych dla każdej chorej. Do planowania leczenia wykorzystano obrazy z badania tomograficznego, które wykonano u każdej chorej. Wizualizacja tych danych pozwala na bardzo dokładne planowanie leczenia. Technologiczny rozwój aparatury do planowania radioterapii pozwolił na zastosowanie kolimatorów wielolistkowych, co daje możliwość dokładnego napromieniania zmian nowotworowych, w tym przypadku węzłów chłonnych i loży po usuniętym narządzie rodnym z marginesem bezpieczeństwa. Obie chore otrzymały dawkę 44,0 Gy/g w 22 frakcjach po 2 Gy/g. Obszar napromieniany obejmował lożę po usuniętym narządzie rodnym oraz okoliczne węzły chłonne biodrowe wspólne, zewnętrzne i wewnętrzne, zasłonowe i przedkrzyżowe. Pacjentka z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego otrzymała dodatkowo chemioterapię. W trakcie napromieniania podawano jej raz w tygodniu cisplatynę w dawce 40 mg/m2 p.c. W trakcie leczenia nie zaobserwowano istotnych powikłań. U pacjentki B (u której zastosowano wyłącznie radiochemioterapię) pod koniec leczenia wystąpił spadek liczby białych ciałek krwi niewymagający przerwy w leczeniu.

W ciągu 6 miesięcy po operacji nie stwierdzono wznowy ani objawów wypadowych u opisywanych pacjentek.

Dyskusja

Radykalna histerektomia, radioterapia czy trachelektomia w stopniu IB1?

Postępowanie u ciężarnych z rakiem szyjki w stopniu I jest podobne do leczenia kobiet niebędących w ciąży. Schemat leczenia powinien być uzależniony od chęci utrzymania ciąży przez pacjentkę, wielkości ciąży oraz stopnia zaawansowania klinicznego w chwili rozpoznania. Wybór zastosowanej terapii powinien uwzględniać rokowanie, chęć zachowania czynności hormonalnej jajników oraz efekty uboczne leczenia [2]. Wskazaniami do radykalnego leczenia chirurgicznego są najczęściej przypadki raka szyjki rozpoznane przed 12. tygodniem ciąży, stwierdzenie endofitycznych, głęboko naciekających zmian, brak woli chorej do kontynuowania ciąży oraz ciąże, w których płód osiągnął już zdolność do przeżycia [2].

W opisanych przypadkach dwóch ciężarnych w stopniu IB1 zastosowano radykalne usunięcie macicy skutkujące utratami ciąż. U obu pacjentek wzięto bowiem pod uwagę istotne czynniki wpływające na rokowanie, związane bezpośrednio z biologią guza. U ciężarnej A decydujący okazał się stopień zróżnicowania nowotworu G3 i wysoka aktywność mitotyczna guza. O słuszności decyzji podjętej przez konsylium lekarskie i pacjentkę świadczy fakt stwierdzenia przerzutów w jednym z węz-

łów biodrowych wewnętrznych. W przypadku pacjentki B za brakiem możliwości leczenia oszczędzającego przemawiała wielkość guza > 2 cm [3] oraz typ histopatologiczny nowotworu (rak gruczołowy).

Gruczolakorak wykazuje tendencje do naciekania endofitycznego, dlatego jego wykrycie jest trudniejsze, a co za tym idzie – leczenie podejmowane jest zwykle później. Powszechnie uznaje się, że pacjentki z tym rozpoznaniem rokują gorzej. Wydaje się także, że gruczolakorak jest bardziej oporny na radioterapię niż rak płaskonabłonkowy. Obserwacje Shingleton i wsp. na grupie 11 tys. pacjentek z rakiem szyjki macicy wskazują jednak na brak różnic w rokowaniu dla poszczególnych typów histopatologicznych nowotworu [4].

Technika przeprowadzonej operacji różniła się w obu przypadkach ze względu na różny stopień zaawansowania ciąży. Do 20. tygodnia ciąży u pacjentek z rakiem szyjki macicy, które nie wyraziły woli kontynuowania ciąży, radykalna histerektomia powinna być wykonana z pozostawieniem płodu w macicy. Po 20. tygodniu płód powinien być wydobyty przed zabiegiem usunięcia macicy [2].

Radykalna histerektomia z limfadenektomią, w przeciwieństwie do możliwej do zastosowania pierwotnej radioterapii, umożliwia natychmiastowe leczenie z zachowaniem funkcji jajników. Pozwala także uniknąć popromiennego zwężenia pochwy. Zaletami radioterapii są: uniknięcie ryzyka wystąpienia krwotoków śródoperacyjnych i pooperacyjnych z koniecznością przetoczeń krwi, skrócenie czasu hospitalizacji i ryzyka uszkodzeń sąsiadujących narządów [5]. W przypadku opisywanych chorych powikłania śródoperacyjne wystąpiły u pacjentki B. Uszkodzenie jednego z moczowodów spowodowało wydłużenie hospitalizacji o 5 dni.

Inną opcją terapeutyczną u pacjentek w stopniu IB1 jest trachelektomia z usunięciem węzłów chłonnych. Opisano co najmniej 3 przypadki leczenia oszczędzającego z pomyślnym zakończeniem ciąży u ciężarnych pacjentek w stopniu IB1.Van Calsteren i wsp zastosowali trachelektomię zimnym nożem w 12. tygodniu ciąży z pozaotrzewnowym usunięciem węzłów chłonnych (laparotomia podłużna pośrodkowa dolna w 15. tygodniu ciąży). Przesłankami do kontynuowania ciąży w tej sytuacji klinicznej były: wysoki stopień zróżnicowania guza, brak przerzutów w 71 węzłach chłonnych oraz marginesy wyciętej szyjki wolne od zmian nowotworowych [6]. Na możliwość leczenia oszczędzającego ciężarnych z rakiem szyjki macicy wskazywała wcześniej opublikowana praca Ungar i wsp. W grupie 5 kobiet leczonych z zastosowaniem przezbrzusznej trachelektomii u 2 udało się doprowadzić do urodzenia zdrowych dzieci [7]. Należy jednak zauważyć, że wykonanie trachelektomii w ciąży jest zabiegiem bardzo trudnym technicznie, związanym z dużą utratą krwi i ryzykiem poronienia. Przeciwko zastosowaniu trachelektomii u operowanych w Klinice Ginekologii pacjentek przemawiał fakt niskiego zróżnicowania raka płaskonabłonkowego (pacjentka A) oraz wielkość raka gruczołowego (pacjentka B). Wątpliwości budzi bowiem leczenie oszczędzające przy wielkości guza przekraczającej 2 cm [8].

Wydaje się, że alternatywną metodą postępowania u pacjentek pragnących zachować ciążę mogłaby być chemioterapia neoadiuwantowa z zastosowaniem cisplatyny i winkrystyny, ograniczająca rozwój nowotworu. Istnieją doniesienia świadczące o skuteczności takiego postępowania [9, 10]. Należy przy tym pamiętać, że neoadiuwantowa chemioterapia wywołuje znaczną liczbę powikłań. W trakcie organogenezy (do 13. tygodnia ciąży) podawanie leków cytostatycznych pociąga za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych i obumarć płodów. Zaobserwowano częstsze występowanie wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu, wcześniactwa i małej masy urodzeniowej, a także uszkodzeń szpiku u dzieci matek poddanych chemioterapii w późniejszych okresach ciąży [11].

W badaniach z randomizacją przeprowadzonych przez Gynecologic Oncology Group nie udowodniono przewagi chemioterapii neoadiuwantowej nad leczeniem standardowym obejmującym m.in. chemioradioterapię (zwłaszcza w zaawansowanych stadiach nowotworu) [5].

Transpozycja jajników

Radykalna histerektomia z pozostawieniem jajników i ich transpozycją poza miednicę mniejszą jest zagadnieniem dyskusyjnym. Reisinger i wsp. opisali przypadek raka szyjki w stopniu IB u ciężarnej leczonej tą metodą, u której nastąpił nawrót w jednym z przemieszczonych jajników. Należy jednak zauważyć, że opisywany przypadek dotyczył rzadkiego raka szklistokomórkowego o złym rokowaniu [12].

Z uwagi na zachowanie funkcji hormonalnych gonad pozostawienie jajników z ich przemieszczeniem (w celu ochrony przed kastracją radiologiczną), szczególnie u młodych kobiet (poniżej 40. roku życia), również z zastosowaniem technik laparoskopowych, wydaje się zdaniem większości autorów w pełni uzasadnione [13].

Podsumowując – w chwili obecnej leczeniem z wyboru we wczesnym stadium zaawansowania Ib (ewentualnie IIa) raka szyjki macicy w ciąży jest leczenie operacyjne. Jeżeli płód jest zdolny do życia (> 24. tygodnia ciąży) postępowaniem z wyboru jest ukończenie ciąży drogą cięcia cesarskiego i radykalne wycięcie macicy z układem chłonnym, natomiast w I i II trymestrze

(< 24. tygodnia ciąży) różnica w postępowaniu polega na tym, że nie wykonuje się cięcia cesarskiego, a pozostałe etapy leczenia są takie same [14].

Piśmiennictwo

1. Skręt A, Piela A. Rozszerzone usunięcie macicy. Dream, Kraków 1995; 64-6.

2. Nguyen C, Montz FJ, Bristow RE. Management of stage I cervical cancer in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2000; 55: 633-43.

3. Rob L, Charvat M, Robova H, et al. Less radical fertility-sparing surgery than radical trachelectomy in early cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 304-10.

Shingleton HM, Bell MC, Fremgen A, et al. Is there really a difference in survival of women with squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, and adenosquamous cell carcinoma of the cervix? Cancer. 1995; 76 (10 Suppl): 1948-55.

5. Berek JS, Novak E (red.). Ginekologia. Medipage, Warszawa 2008; 1527-83.

6. Van Calsteren K, Hanssens M, Moerman P, et al. Successful conservative treatment of endocervical adenocarcinoma stage Ib1 diagnosed early in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2008; 87: 250-3.

7. Ungár L, Smith JR, Pálfalvi L, Del Priore G. Abdominal radical trachelectomy during pregnancy to preserve pregnancy and fertility. Obstet Gynecol 2006; 108 (3 Pt 2): 811-4.

8. Stöckle E, Verdier G, Thomas L, et al. Functional outcome of laparoscopically transposed ovaries in the multidisciplinary treatment of cervical cancers. Analysis of risk factors. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1996; 25: 244-52.

9. Bader AA, Petru E, Winter R. Long-term follow-up after neoadjuvant chemotherapy for high-risk cervical cancer during pregnancy. Gynecol Oncol 2007; 105: 269-72.

10. Tewari K, Cappuccini F, Gambino A, et al. Neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical carcinoma in pregnancy: a report of two cases and review of issues specific to the management of cervical carcinoma in pregnancy including planned delay of therapy. Cancer 1998; 82: 1529-34.

11. Brewer M, Kueck A, Runowicz CD. Chemotherapy in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2011; 54: 602-18.

12. Reisinger SA, Palazzo JP, Talerman A, et al. Stage IB glassy cell carcinoma of the cervix diagnosed during pregnancy and recurring in a transposed ovary. Gynecol Oncol 1991; 42: 86-90.

13. Le Bouëdec G, Rabishong B, Canis M, et al. Ovarian transposition by laparoscopy in young women before curietherapy for cervical cancer.

J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2000; 29: 564-70.

14. Sood AK, Sorosky JI, Mayr N, et al. Cervical cancer diagnosed shortly after pregnancy: prognostic variables and delivery routes. Obstet Gynecol 2000; 95: 832-38.