Practical tips for treatment of radiation-induced toxicity in patients during and after radiotherapy due to locally advanced breast cancer

Wstęp

Rak piersi to najczęściej występujący nowotwór wśród populacji kobiet w Polsce. W 2008 r. w naszym kraju na raka piersi zachorowało 14 576 kobiet [1]. Większość pacjentek z rozpoznanym rakiem piersi wymaga uzupełniającej radioterapii.

Odczyny związane z radioterapią z powodu miejscowo zaawansowanego raka piersi są względnie częstym zjawiskiem. Dotyczą głównie obszaru napromienianej skóry, utkania podskórnego oraz tkanki tłuszczowej. Sporadycznie reakcje niepożądane po radioterapii piersi związane są z dysfunkcją płuc (tj. zarostowym zapaleniem pęcherzyków płucnych) czy innych narządów. W omawianym artykule autorzy przedstawiają najbardziej powszechne zmiany, z którymi poza onkologami spotkać mogą się również lekarze innych specjalności.

Wczesne odczyny skórne i przewlekłe zmiany skórne

Reakcje niepożądane po radioterapii dzielą się na wczesne i późne. Wczesne reakcje mogą pojawiać się (z definicji) już w trakcie napromieniania i trwać do 3 miesięcy. Reakcje późne występują po 6 miesiącach od zakończenia leczenia [2]. Stopnie zaawansowania zmian skórnych powstałych w wyniku radioterapii wg terminologii National Cancer Institute przedstawiono w tabeli I i II.

Reakcje skórne są najczęstszymi odczynami zarówno w trakcie, jak i po radioterapii piersi. Ich częstość występowania szacowna jest na ok. 90% (odczyny w stopniu 1. i 2.) i 2–3% (w stopniu 3. i 4.) po radioterapii [3]. Dominują wśród pacjentek napromienianych po mastektomii w stosunku do kobiet po leczeniu oszczędzającym. Wynika to z faktu, że u kobiet po mastektomii skóra wraz ze ścianą klatki piersiowej jest obszarem objętym napromienianiem. Okonturowane obszary piersi po kwadrantektomii i mastektomii przedstawiono na rycinach 1. i 2.

Wczesne odczyny skórne mogą być zlokalizowane zarówno w miejscu wejścia, jak i wyjścia wiązki promieniowania jonizującego. Wystąpienie wczesnego odczynu skórnego – nie tylko w przypadku radioterapii piersi – ma zwykle miejsce już 10–14 godzin po pierwszej frakcji napromieniania i ma najczęściej charakter rumienia [2]. Powyższa reakcja może przebiegać również w postaci łuszczenia, obrzęku, wyjątkowo w postaci martwicy skóry czy owrzodzenia (w zależności od czasu trwania radioterapii i dawki) oraz włóknienia. Szczyt nasilenia reakcji wczesnej występuje najczęściej w 1.–2. tygodniu po podaniu ostatniej frakcji.

Mechanizm takiego uszkodzenia skóry związany jest z bezpośrednim, ale przede wszystkim z pośrednim efektem uszkodzenia komórki po ekspozycji na promieniowanie jonizujące i następującą po niej reakcją zapalną. W trakcie napromieniania wytwarzające się w komórkach wolne rodniki zmieniają konformację białek, uszkadzają lipidy, węglowodory oraz łańcuch DNA komórek nabłonkowych, śródbłonka naczyniowego, komórki Langerhansa, komórki gruczołów potowych i mieszków włosowych [4].

Wystąpienie ostrej reakcji skórnej ma związek z wielkością całkowitej dawki promieniowania, rodzajem frakcjonowania dawki, np. czy będzie to standardowe frakcjonowanie czy schematy hipofrakcjonowane [5, 6] oraz rodzajem wiązki promieniowania (np. czy będą to fotony, czy elektrony bądź inne cząstki materii). Wybór lub dostępność określonej techniki napromieniania ma wpływ na występowanie odczynów skórnych (czy będzie to brachyterapia – napromienianie tkanki od „wewnątrz” w celu uzyskania szybkiego spadku dawki [7, 8], teleradioterapia – leczenie wiązką zewnętrzną – konformalną 3D, czy też IMRT – radioterapia z modulacją intensywności dawki) [9]. Nie bez znaczenia są również czynniki ryzyka związane z samą pacjentką,

tj. współwystępująca choroba tkanki łącznej, zły stan odżywienia, nadmiar utkania podskórnego tworzący fałdy skórne oraz czynniki genetyczne [3].

Przewlekłe zmiany skórne mogą pojawić się w okresie miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia promieniowaniem jonizującym. Zwykle występują pod postacią hipo- lub hiperpigmentacji skóry, nadmiernego rogowacenia, suchości, teleangiektazji, zaniku i przerwania ciągłości skóry. Zmiany te mogą mieć również charakter nawrotowy, szczególnie jeśli napromieniana uprzednio skóra jest narażona na czynniki drażniące. Wykazano związek z nasileniem takich reakcji u osób posiadających niektóre polimorfizmy genów: APEX, ATM, CYP2D6, ligazy IV DNA, eNOS, ERCC2, ERCC4, GSTP1, SOD2, TGFB1, XPD, XRCC1, XRCC3 oraz XRCC5 [10].

Zapobieganie odczynowi skórnemu u pacjentek napromienianych z powodu raka piersi polega przede wszystkim na odpowiednim zaplanowaniu leczenia oraz poinstruowaniu pacjentek, m.in. o tym, aby skóry i okolicy napromienianej nie myć wodą. Należy zalecić stosowanie preparatów wysuszających skórę w tym obszarze, np. zasypki pudrowe zawierające talk, alantoinę. Nie należy poddawać napromienianiu skóry wilgotnej, spoconej – co czasem stanowi kłopot, szczególnie w miesiącach letnich. W jednym z badań III fazy stosowanie wyciągu z rumianku okazało się bardziej skuteczne od niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) stosowanych miejscowo w zapobieganiu wystąpienia ostrej reakcji skórnej [11]. Mało jest doniesień w literaturze dotyczących stosowania dezodorantów antyperspiracyjnych. Używanie takiego dezodorantu w badaniu Grahama i wsp. nie miało związku z wystąpieniem odczynu w obrębie skóry piersi, aczkolwiek mógł on nasilać odczyn skórny w obrębie pachy – jeśli miejsce to należało do obszarów napromienianych [12].

Leczenie wczesnych reakcji skórnych o niewielkim nasileniu polega na leczeniu objawowym i jest lepsze od braku podejmowania jakichkolwiek czynności [13]. Polega ono na stosowaniu łagodnych detergentów do pielęgnacji skóry, noszeniu lekkiej, nieprzylegającej ściśle do ciała odzieży, unikaniu preparatów drażniących skórę oraz promieniowania UV. Zwykle zachowanie powyższych zasad ostrożności pozwala na ustąpienie zmian. W przypadku intensywnego rumienia i suchego złuszczania się skóry można użyć kremów i maści na bazie wazeliny, oleju rycynowego, balsamu peruwiańskiego, trypsyny i trolaminy [14]. Wyciągi z aloesu (Aloe vera), D-pantenol w niektórych badaniach okazały się skuteczniejsze od placebo [15]. Nie udowodniono skuteczności kremów, lotionów i maści zawierających antyoksydanty, np. witaminy C, ani w leczeniu, ani w zapobieganiu występowania odczynu skórnego po radioterapii [16]. Zarówno kremy z sukralfatem [17], jak i zawierające kwas hialuronowy [18] w niektórych badaniach przynosiły korzyści w leczeniu ostrych zmian popromiennych skóry. Stosowanie steroidów miejscowych jest kontrowersyjne [19]. Pomimo tego, że miejscowo stosowane steroidy mogą złagodzić objawy związane z wystąpieniem odczynu skórnego, nie należy zapominać o ich skutkach ubocznych, tj. zanikach i potencjalnych infekcjach skóry.

Leczenie zmian skórnych po radioterapii o późnym charakterze jest dużo trudniejsze niż zmian wczesnych. Zwykle zmiany przewlekłe występują pod postacią zwłóknienia, stwardnienia skóry, teleangiektazji, rzadziej owrzodzeń i przerwań ciągłości skóry występujących zwykle wraz ze zwłóknieniem i związanych z wyższym ryzykiem infekcji skórnych. Substancjami zapobiegającymi zwłóknieniu okazały się pentoksyfilina (w dawce ok. 800 mg/dobę) i witamina E (1000 IU/dobę) – stosowane przez 6 miesięcy po napromienianiu [20]. Stosowanie pentoksyfiliny w różnych badaniach nie tylko zapobiegało zwłóknieniom, ale również martwicy skóry i teleangiektazjom.

W leczeniu teleangiektazji zastosowanie znalazła terapia laserowa. Dostępne na rynku urządzenia wytwarzające wiązki laserowe są bardzo różnorodne. W niektórych badaniach wykazano, że urządzenia wytwarzające impulsywne źródło światła (intense pulse light – IPL) okazały się skuteczniejsze od laserów LPDL (long pulsed dye laser), używanych często do wybielania zmian skórnych koloru żółtego i czerwonego [21]. W leczeniu zmian skórnych po radioterapii próbowano również stosować światło LED (light emitting diode) [22].

W każdym przypadku wystąpienia odczynu ostrego i późnego konieczne jest nie tylko indywidualne podejście do problemu, lecz również praca zespołowa. Problem trudno gojącej się rany, szczególnie zainfekowanej, czy też opornego na leczenie zwłóknienia często wymaga konsultacji specjalisty chirurga ogólnego bądź plastycznego, jak również interwencji rehabilitantów i fizjoterapeutów.

Martwica tkanki tłuszczowej piersi

po radioterapii

Martwica tkanki tłuszczowej piersi jest dosyć częstym zjawiskiem niepożądanym, związanym z radioterapią na obszar piersi – szczególnie po brachyterapii. Dotyczy prawie ¼ pacjentek po chirurgicznym leczeniu oszczędzającym piersi i uzupełniającej radioterapii [23].

Radioterapia nie jest jedyną przyczyną tego powikłania. Czynnikiem ryzyka są zabiegi inwazyjne, takie jak nakłucie torbieli, szeroko pojęta biopsja, tumorektomia, plastyka i rekonstrukcja piersi, zewnętrzny uraz mechaniczny piersi oraz chemioterapia schematami zawierającymi antracykliny [24–26].

Najczęściej jest to powikłanie nieme klinicznie. W postaci objawowej martwica tkanki tłuszczowej piersi może objawiać się w różny sposób. W literaturze jej objawy najczęściej są opisywanej jako występowanie wyczuwalnej palpacyjnie masy w piersi, zgrubienie lub stwardnienie utkania pod skórą, również jako podbiegnięcie krwawe, rumień, różne typy bólów piersi [27]. Klinicznie obszar martwicy tkanki tłuszczowej może osiągać rozmiary od ledwo uchwytnej palpacyjnie masy aż do guza o wielkości do 10 cm.

W badaniach obrazowych (mammografii) martwica tkanki tłuszczowej może zostać opisana jako torbiel tłuszczowa z lub bez współistniejących mikrozwapnień, gruboziarnistych kamieni, szpiczastych, nieprzejrzystych pól lub mas. Torbiele tłuszczowe w mammografii są charakterystyczne dla martwicy tkanki tłuszczowej bez towarzyszącego jej procesu nowotworowego [27]. W badaniu ultrasonograficznym (USG) piersi martwica tkanki tłuszczowej piersi może przybierać różnorodne obrazy – od litej masy, dobrze odgraniczonej od otoczenia, do złożonej masy z otaczającymi guzkami lub echogenicznymi wstęgami, masy nieechogenicznej z cieniem akustycznym. Brak jest w USG cech patognomonicznych dla tego powikłania [28]. W badaniu metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) martwica tkanki tłuszczowej piersi może przybierać postać zmiany charakteryzującej się niską, umiarkowaną lub wysoką densyjnością w sekwencji T1. Badanie MRI piersi z kontrastem może uwidocznić brak, słabe lub intensywne wzmocnienie po kontraście. Należy jednak pamiętać, że wzmocnienie po kontraście w napromienianej uprzednio piersi może pojawiać się również w tej okolicy bez uchwytnych innych zmian patologicznych do 3 lat po ostatniej frakcji napromieniania [29]. W związku z tym, że badania obrazowe zmian o podanych wyżej objawach mogą nasuwać podejrzenie wznowy, niekiedy konieczna jest weryfikacja histopatologiczna. W badaniu mikroskopowym charakterystycznym obrazem martwicy tkanki tłuszczowej piersi jest jałowy proces zapalny, w którym uczestniczą makrofagi wypełnione kroplami tłuszczu [30].

Objawowa martwica tkanki tłuszczowej wpływa na gorszy efekt kosmetyczny po leczeniu raka piersi [24, 25]. Zwykle jednak leczenie nie jest konieczne, a wystarczająca okazuje się wnikliwa obserwacja. W przypadku bolesnych zmian konieczne jest wdrożenie leczenia przeciwzapalnego, a w przypadku infekcji – przeciwdrobnoustrojowego. W leczeniu bólu stosowane są głównie niesteroidowe leki przeciwbólowe. Czasem, w przypadku braku uzyskania kontroli lekami przeciwbólowymi z I stopnia drabiny analgetycznej wg Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO), konieczne jest włączenie opioidowych leków przeciwbólowych. Potencjalnie skuteczną substancją w leczeniu stwardnienia skóry, niegojących się owrzodzeń skóry i martwicy utkania podskórnego jest pentoksyfilina, jednak nie jest ona lekiem zarejestrowanym w leczeniu martwicy tkanki tłuszczowej [31, 32].

W niektórych przypadkach martwica tkanki tłuszczowej wymaga korekty chirurgicznej. Częstość wykonywania inwazyjnych procedur w leczeniu martwicy tkanki tłuszczowej piersi waha się od 0,1 do 7,3% [33].

Należy pamiętać, że po zabiegu chirurgicznym wycięcia martwicy tkanki tłuszczowej lub biopsji diagnostycznej efekt kosmetyczny może nie być zadowalający. Czasem zabieg chirurgiczny jest niezbędny, szczególnie wtedy, gdy dolegliwości bólowych związanych z istniejącą martwicą nie da się złagodzić.

Podsumowanie

Diagnostyka i leczenie odczynów popromiennych może być ważnym problemem nie tylko poradni radioterapii. W zapobieganiu i leczeniu odczynów po radioterapii istotna jest edukacja pacjenta w tym zakresie. W przypadku wystąpienia odczynu do dyspozycji jest wiele pomocniczych, ogólnie dostępnych i skutecznych preparatów. W sytuacji, gdy odczyn jest przewlekły i ma charakter niegojącego się owrzodzenia czy też opornego na leczenie zwłóknienia – często potrzebne jest wsparcie chirurga i rehabilitanta. Niektóre odczyny po radioterapii piersi mogą ujemnie wpływać na efekt kosmetyczny, a do tego mogą imitować poważniejsze stany kliniczne, wymuszając podjęcie dalszej diagnostyki. Ciężkie powikłania po radioterapii raka piersi występują u niewielkiego odsetka chorych.

Piśmiennictwo

1. http://epid.coi.waw.pl/krn/ 2008.

2. Halperin EC, Perez CA, Brady LW, et al. Perez and Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology. Wolters Kluwer Lippincot Wiliams & Wilkins, New York 2007.

3. Harper JL, Franklin LE, Jenrette JM, Aguero EG. Skin toxicity during breast irradiation: pathophysiology and management. South Med J 2004; 97: 989-93.

4. Denham JW, Hauer-Jensen M. The radiotherapeutic injury-a complex 'wound'. Radiother Oncol 2002; 63: 129-45.

5. Hijal T, Al Hamad AA, Niazi T, et al. Hypofractionated radiotherapy and adjuvant chemotherapy do not increase radiation-induced dermatitis in breast cancer patients. Curr Oncol 2010; 17: 22-7.

6. Yarnold J, Haviland J. Hypofractionated adjuvant whole breast radio­therapy: progress and prospects. Acta Oncol 2010; 49: 1288-92.

7. Tanaka E, Yamazaki H, Yoshida K, et al. Objective and Longitudinal Assessment of Dermatitis After Postoperative Accelerated Partial Breast Irradiation Using High-Dose-Rate Interstitial Brachytherapy in Patients With Breast Cancer Treated With Breast Conserving Therapy: Reduction of Moisture Deterioration by APBI. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Oct 5. [Epub ahead of print].

8. Wazer DE, Kaufman S, Cuttino L, et al. Accelerated partial breast irra­diation: an analysis of variables associated with late toxicity and long-term cosmetic outcome after high-dose-rate interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 489-95.

9. Freedman GM, Anderson PR, Li J, et al. Intensity modulated radiation the­rapy (IMRT) decreases acute skin toxicity for women receiving radiation for breast cancer. Am J Clin Oncol 2006; 29: 66-70.

10. Andreassen CN, Alsner J. Genetic variants and normal tissue toxicity after radiotherapy: a systematic review. Radiother Oncol 2009; 92: 299-309.

11. Pommier P, Gomez F, Sunyach MP, et al. Phase III randomized trial of Calendula officinalis compared with trolamine for the prevention of acute dermatitis during irradiation for breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 1447-53.

12. Graham PH, Graham JL. Use of deodorants during adjuvant breast radiotherapy: a survey of compliance with standard advice, impact on patients and a literature review on safety. J Med Imaging Radiat Oncol 2009; 53: 569-73.

13. Rizza L, D'Agostino A, Girlando A, Puglia C. Evaluation of the effect of topical agents on radiation-induced skin disease by reflectance spectro­photometry. J Pharm Pharmacol 2010; 62: 779-85.

14. Hom DB, Adams G, Koreis M, Maisel R. Choosing the optimal wound dressing for irradiated soft tissue wounds. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 121: 591-8.

15. Williams MS, Burk M, Loprinzi CL, et al. Phase III double-blind evaluation of an aloe vera gel as a prophylactic agent for radiation-induced skin toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 345-9.

16. Halperin EC, Gaspar L, George S, et al. A double-blind, randomized, pro­spective trial to evaluate topical vitamin C solution for the prevention of radiation dermatitis. CNS Cancer Consortium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 413-6.

17. De Rauglaudre G, Courdi A, Delaby-Chagrin F, et al. [Tolerance of the association sucralfate / Cu-Zn salts in radiation dermatitis]. Ann Der­ma­tol Venereol 2008; 1: 11-5.

18. Primavera G, Carrera M, Berardesca E, et al. A double-blind, vehicle-controlled clinical study to evaluate the efficacy of MAS065D (XClair), a hyaluronic acid-based formulation, in the management of radiation-induced dermatitis. Cutan Ocul Toxicol 2006; 25: 165-71.

19. Boström A, Lindman H, Swartling C, et al. Potent corticosteroid cream (mometasone furoate) significantly reduces acute radiation dermatitis: results from a double-blind, randomized study. Radiother Oncol 2001; 59: 257-65.

20. Gottlöber P, Krähn G, Korting HC, et al. [The treatment of cutaneous radiation-induced fibrosis with pentoxifylline and vitamin E. An empi­rical report]. Strahlenther Onkol 1996; 172: 34-8.

21. Nymann P, Hedelund L, Haedersdal M. Intense pulsed light vs. long-pulsed dye laser treatment of telangiectasia after radiotherapy for breast cancer: a randomized split-lesion trial of two different treatments. Br J Dermatol 2009; 160: 1237-41.

22. DeLand MM, Weiss RA, McDaniel DH, Geronemus RG. Treatment of radiation-induced dermatitis with light-emitting diode (LED) photo­mo­dulation. Lasers Surg Med 2007; 39: 164-8.

23. Trombetta M, Valakh V, Julian TB, et al. Mammary fat necrosis following radiotherapy in the conservative management of localized breast cancer: does it matter? Radiother Oncol 2010; 97: 92-4.

24. Lövey K, Fodor J, Major T, et al. Fat necrosis after partial-breast irra­dia­tion with brachytherapy or electron irradiation versus standard whole-breast radiotherapy-4-year results of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 724-31.

25. Polgár C, Major T, Fodor J, et al. High-dose-rate brachytherapy alone versus whole breast radiotherapy with or without tumor bed boost after breast-conserving surgery: seven-year results of a comparative study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 1173-81.

26. Vicini FA, Baglan KL, Kestin LL, et al. Accelerated treatment of breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1993-2001.

27. Hogge JP, Robinson RE, Magnant CM, Zuurbier RA. The mammographic spectrum of fat necrosis of the breast. Radiographics 1995; 15: 1347-56.

28. Taboada JL, Stephens TW, Krishnamurthy S, et al. The many faces of fat necrosis in the breast. AJR Am J Roentgenol 2009; 192: 815-25.

29. Solomon B, Orel S, Reynolds C, Schnall M. Delayed development of enhancement in fat necrosis after breast conservation therapy: a po­tential pitfall of MR imaging of the breast. AJR Am J Roentgenol 1998; 170: 966-8.

30. Bilgen IG, Ustun EE, Memis A. Fat necrosis of the breast: clinical, mammographic and sonographic features. Eur J Radiol 2001; 39: 92-9.

31. Dion MW, Hussey DH, Osborne JW. The effect of pentoxifylline on early and late radiation injury following fractionated irradiation in C3H mice. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 101-7.

32. Dion MW, Hussey DH, Doornbos JF, et al. Preliminary results of a pilot study of pentoxifylline in the treatment of late radiation soft tissue necrosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 401-7.

33. Neumann T, Anderson P, Mark R, Nair M. Interstitial high dose rate (HDR) brachytherapy for early stage breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2005; 23: 819.