Leczenie zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z nowotworem

WSTĘP

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucną (ZP) [1]. Jest to schorzenie powszechnie spotykane w praktyce klinicznej. Złożona patofizjologia choroby opiera się na wzajemnym oddziaływaniu wrodzonych i nabytych predyspozycji pacjenta do zakrzepicy [2].
Dzięki rozwojowi metod diagnostycznych i stosowania nowoczesnych terapii onkologicznych poprawiających przeżycie rośnie liczba osób z nowotworami złośliwymi, co wydaje się skutkować wzrastającą liczbą przypadków zakrzepicy związanej z nowotworem (ang. cancer-associated thrombosis – CAT) [3, 4]. Obniżenie jakości życia i przeżycia w tej grupie chorych wiąże się z koniecznością doboru skutecznego postępowania przeciwzakrzepowego [5]. Nie można pominąć kwestii odstąpienia od leczenia zakrzepicy w sytuacji zwiększonego ryzyka krwawienia wśród pacjentów z nowotworem. Trudność w stworzeniu istotnych statystycznie badań klinicznych niniejszej specyficznej grupy chorych znajduje odzwierciedlenie w niewielkiej liczbie publikacji. Wiele zaleceń postępowania dotyczących ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem polega na ekstrapolowanych danych klinicznych z populacji ogólnej [6]. Ostatecznie kwestie terapii w końcowej fazie życia wzbudzają dyskusję wśród specjalistów, pozostawiając w gestii lekarza podjęcie najlepszej decyzji dla zdrowia konkretnego pacjenta [7, 8].
Ogólne reguły leczenia ŻChZZ wśród pacjentów objętych opieką paliatywną są podobne do zasad stosowanych u pozostałych chorych na ŻChZZ. Jednakże w przypadku pacjentów z chorobą w stadium terminalnym należy uwzględnić istotne obciążenie współchorobowością (np. nowotwór złośliwy, niewydolność serca, wątroby czy nerek), związaną z tym farmakoterapię oraz wykonywane procedury diagnostyczno-terapeutyczne [9–11]. Podkreśla się szczególne ryzyko możliwych interakcji bezpośrednich doustnych inhibitorów krzepnięcia (ang. direct oral anticoagulants – DOACs) z inhibitorami i induktorami białka CYP3A4 stosowanymi jako leki przeciwnowotworowe (m.in. paklitaksel, topotekan) [12]. Również niestabilność wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalized ratio – INR) podczas stosowania warfaryny z chemioterapeutykami wskazuje na interakcje skutkujące zaburzeniami krzepnięcia krwi [13]. Mimo to właściwie przeprowadzone postępowanie terapeutyczne ostrej ZP pozwala zmniejszyć śmiertelność z 30% do około 3% chorych [14, 15]. Ponadto skuteczne leczenie przeciwkrzepliwe ZŻG umożliwia 90% zmniejszenie ryzyka jej nawrotu i powikłań (m.in. w postaci zespołu pozakrzepowego czy ZP) [16].
Szacuje się, że ŻChZZ jest rocznie diagnozowana u około 100–200 na 100 000 osób populacji ogólnej, z czego około 2/3 to chorzy na ZŻG, pozostała 1/3 to chorujący na ZP [17, 18]. Według Światowej Organizacji Zdrowia u 38% wszystkich dorosłych pacjentów objętych opieką paliatywną ŻChZZ jest spowodowana chorobą układu sercowo-naczyniowego. U kolejnych 34% chorych wynika to z obecności nowotworu złośliwego [19]. W przypadku chorych kardiologicznych nierzadko towarzyszące palenie tytoniu, otyłość i starszy wiek wykazują istotny statystycznie wpływ na rozwój ŻChZZ [20]. Nie udowodniono jednak, aby stopień aktywności fizycznej zmniejszał jej ryzyko [21].
Nowotwory złośliwe zwiększają nawet siedmiokrotnie ryzyko wystąpienia ŻChZZ [22]. Może to wynikać z lokalnego ucisku guza na naczynia żylne, stanu nadkrzepliwości krwi lub stosowanego leczenia. Toksyczny wpływ chemioterapeutyków na endotelium naczyń krwionośnych skutkuje powstawaniem skrzeplin manifestujących się klinicznie jako ZŻG lub ZP [23–25]. Ryzyko wystąpienia ŻChZZ wzrasta w miarę zaawansowania nowotworu złośliwego. Warto zaznaczyć, że pacjent onkologiczny ze współistniejącą ŻChZZ ma ponad dwukrotnie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu ze stanem przed rozwojem zakrzepicy [26].
W niniejszej publikacji przedstawiono obecnie stosowane metody leczenia ZŻG u pacjentów z nowotworem. Szczególną uwagę zwrócono na postępowanie terapeutyczne u chorych objętych opieką paliatywną. Uwzględniono aktualne wytyczne praktyki klinicznej American Society of Clinical Oncology (ASCO) oraz European Society for Medical Oncology (ESMO). Ponadto dokonano przeglądu literatury o tej tematyce z lat 2005–2023 dostępnej w bazie danych PubMed, z zastosowaniem kwerendy: [(palliative OR hospice OR end of life) OR (thromboembolism OR deep vein thrombosis OR pulmonary embolism)].
Niniejsze opracowanie stanowi część projektu badawczego zajmującego się tematyką żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z nowotworem.

PATOFIZJOLOGIA ŻYLNEJ CHOROBY ZAKRZEPOWO-ZATOROWEJ

Przewaga czynników prozakrzepowych nad mechanizmami przeciwzakrzepowymi w obrębie naczynia krwionośnego skutkuje aktywacją płytek krwi, a tym samym zapoczątkowaniem hemostazy pierwotnej skutkującej powstaniem czopa płytkowego [27]. Zostaje on wzmocniony siatką fibryny powstałą w przebiegu hemostazy wtórnej. Kluczową rolę w inicjacji ZŻG odgrywa spowolnienie przepływu krwi żylnej, co wiąże się z rozwojem miejscowej hipoksji tkanek budujących ścianę żyły [28]. Niedotlenienie aktywuje komórki endotelium do egzocytozy ciałek Weibel-Palade’a [29]. Uwalnia się z nich czynnik von Willebranda i selektyna P, które stymulują trombocyty do agregacji. Ponadto miejscowe zwiększenie stężenia reaktywnych form tlenu pobudza okoliczne mastocyty do degranulacji cytokin, które rekrutują leukocyty do miejsca zastoju krwi. Z kolei w przypadku skrzepliny pierwotnie zlokalizowanej w tętnicy uszkodzenie śródbłonka wraz z pęknięciem blaszki miażdżycowej uważane są za kluczowe etapy inicjacji agregacji trombocytów [30]. Objawy ZŻG u większości pacjentów są skąpe [31, 32]. Zakrzepica żył głębokich może także przebiegać pod postacią siniczego obrzęku bolesnego [33]. Powiększanie się skrzepliny czy też pierwotna lokalizacja w żyłach biodrowych, udowych czy podkolanowych wiążą się ze zwiększonym ryzykiem ZP [34]. Manifestacja kliniczna ZP wynika z niezgodności perfuzji do wentylacji płuc [35]. Dochodzi bowiem do zwiększenia objętości przestrzeni martwej, co wiąże się z wewnątrzpłucnym przeciekiem krwi nieutlenowanej do oksygenowanej, wracającej do lewego przedsionka serca [36]. Manifestacja kliniczna ZP może przebiegać skąpoobjawowo, jak i pod postacią objawów świadczących o bezpośrednim zagrożeniu życia [37]. Wśród chorych z nowotworem ZP uznawana jest za drugą najczęstszą przyczynę śmierci zaraz po chorobie nowotworowej [38]. Objawowa ZP jest stanem nagłym, a pacjent jest niestabilny hemodynamicznie [39]. W przypadku zatoru subsegmentalnych odgałęzień tętnic płucnych chory jest klinicznie bezobjawowy [40]. Jednak wielokrotne epizody ZP wiążą się z biegiem czasu z ryzykiem rozwoju nadciśnienia płucnego i prawokomorowej niewydolności serca [41, 42]. Pacjenci z chorobą w stadium terminalnym są szczególnie predysponowani do rozwinięcia ŻChZZ [43, 44]. Charakteryzujące ich cechy osobnicze (starszy wiek, trombofilia wrodzona, ŻChZZ w rodzinie), stany kliniczne (nowotwory złośliwe, szczególnie te, wydzielające duże ilości czynnika tkankowego, np. rak trzustki, rak płuca, nowotwory mózgu i mieloproliferacyjne), a także poddawanie się licznym procedurom diagnostycznym i leczniczym (cewnik w żyle udowej, stosowanie krążenia pozaustrojowego, inhibitory angiogenezy, przebyte duże zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej, miednicy, kończyn dolnych) sprzyjają występowaniu zaburzeń przepływu krwi, stanom jej nadkrzepliwości oraz uszkodzeniom ścian naczyń krwionośnych (tab. 1) [45]. Szczególnie problematyczne są nawroty zakrzepicy żylnej w rozsianych postaciach raka płuca, jelita grubego czy układu moczowo-płciowego [46].

ZAKRZEPICA ŻYŁ GŁĘBOKICH

Podstawą postępowania terapeutycznego w przypadku ZŻG jest leczenie przeciwkrzepliwe lub obserwacja pacjenta z ewentualnym zastosowaniem uciskowej terapii pończochami [47, 48]. Tromboliza i trombektomia są stosowane jedynie w wyjątkowych sytuacjach, takich jak masywna biodrowo-udowa ZŻG czy siniczy obrzęk bolesny [49]. W większości przypadków polega się na potencjalizacji działania fizjologicznych mechanizmów fibrynolitycznych organizmu poprzez farmakologiczną inhibicję krzepnięcia krwi. W procesie wyboru adekwatnej terapii przeciwkrzepliwej brany jest pod uwagę stopień ryzyka wystąpienia zatorowości płucnej [50]. Nieodłącznym elementem jest ocena ryzyka krwawienia (patrz podrozdział Ocena ryzyka krwawienia wśród pacjentów z nowotworem), które może stanowić przeciwwskazanie bezwzględne lub względne dla danych metod leczenia. W przypadku pacjentów objętych opieką paliatywną na decyzję o sposobie leczenia wpływa przewidywana długość życia, uciążliwość leczenia dla pacjenta i jego rodziny czy stopień zaawansowania nowotworu złośliwego (tab. 1) [51]. Zakrzepica żył głębokich zazwyczaj lokalizuje się w kończynach dolnych (częściej lewa kończyna dolna), stąd większość publikacji dotyczy właśnie takich przypadków klinicznych [52]. Skrzepliny w żyłach kończyn górnych stwierdza się w około 10% wszystkich przypadków ZŻG [53]. Nie bez znaczenia pozostaje fakt zwiększającej się liczby pacjentów chorujących przewlekle (np. zastoinowa niewydolność serca, nowotwory złośliwe, otyłość) [54–56]. Ponadto, związana z tym farmakoterapia (terapia antyangiogenna, immunoterapia, stosowanie inhibitorów kinaz białkowych) zwiększa ryzyko rozwoju ŻChZZ [57]. Bjørnhart i wsp. zauważyli podwyższoną skumulowaną częstość występowania ŻChZZ wśród pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych paliatywnemu leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych [58]. Związek przyczynowy między tymi lekami oraz ŻChZZ nie został jednak udowodniony i wymaga dalszych badań.
Postępowanie terapeutyczne w przypadku ŻChZZ dotyczy chorych w stabilnym, jak i zagrażającym życiu stanie klinicznym. Znajduje to odzwierciedlenie w różnorodnych metodach leczenia zachowawczego oraz zabiegowego. Kluczowe jest przywrócenie i utrzymanie fizjologicznego, ciągłego, laminarnego przepływu krwi o odpowiedniej krzepliwości w tętnicach i żyłach [59].
Praktyka kliniczna w przypadku chorych objętych opieką paliatywną jest słabo zbadana. Dyskusyjna jest kwestia zaprzestania leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG. Słusznym wydaje się zakończenie farmakoterapii, gdy nie przynosi ona efektów klinicznych, nie poprawia jakości życia, a działania niepożądane antykoagulantów przeważają nad korzyściami terapii. Noble i wsp. [60] przeprowadzili analizę postępowania terapeutycznego w końcowej fazie życia u ponad 200 pacjentów, u których zdiagnozowano rozsiew nowotworowy i ŻChZZ. Wykazali, że 50% chorych przyjmowało antykoagulanty do końca życia, około 10% chorych zakończyło terapię tydzień, a kolejne 10% miesiąc przed zgonem. Z powyższej publikacji wynika, że lekarze stosują antykoagulację mimo braku ku temu jednoznacznych wskazań. Sugeruje się, aby rozważyć zaprzestanie niniejszej farmakoterapii w momencie, gdy rokowanie jest ograniczone do kilku dni przeżycia. Ryzyko krwawienia czy nawrotu zakrzepicy jest wtedy niewielkie. W przypadku nawrotu ŻChZZ zaleca się ponowne włączenie leków przeciwzakrzepowych, aby zmniejszyć cierpienie pacjenta u schyłku życia [3].

Leczenie zachowawcze zakrzepicy żył głębokich

Leczenie farmakologiczne ZŻG składa się z trzech faz: wstępnej, podstawowej i przedłużonej. Zaleca się jak najszybsze rozpoczęcie terapii lekami przeciwkrzepliwymi (przy braku ku temu przeciwwskazań) u osób z zakrzepicą [61]. Dodatkowo, w celu poprawy przepływu krwi żylnej niektórzy badacze sugerują stosowanie stopniowanego ucisku pończochami elastycznymi na chorej kończynie w skojarzeniu z intensywnym chodzeniem. Wytworzone w ten sposób ciśnienie wynoszące około 30 mm Hg na poziomie kostki i wzmożony pracą pompy mięśniowej przepływ krwi mają zapobiec potencjalnemu zespołowi pozakrzepowemu. Aktualne badania nie potwierdzają jednoznacznie skuteczności klinicznej takiego sposobu postępowania [62]. Mimo to wskazuje się potencjalną wartość pończoch elastycznych w miejscowym leczeniu objawowym ZŻG [63]. W przypadku osób obłożnie chorych zastosowanie znalazły urządzenia wytwarzające pneumatyczny ucisk przerywany na kończyny dolne. Wang i wsp. [64] wykazali skuteczność tego typu urządzeń wśród pacjentów z nowotworem unieruchomionych pooperacyjnie w łóżku.

Faza wstępna

W ramach wstępnej fazy leczenia ZŻG wśród pacjentów z nowotworem preferuje się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) przez pierwsze 5–10 dni. Alternatywnie zaleca się stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (HNF), zwłaszcza w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), gdy HDCz są przeciwwskazane. Zastosowanie znalazły także fondaparynuks, stosowany w przypadku podejrzenia trombocytopenii indukowanej heparyną (ang. heparin-induced thrombocytopenia – HIT) oraz rywaroksaban [6, 65].
Warto zaznaczyć, że zarówno objawowa, jak i przypadkowo wykryta bezobjawowa ZŻG czy ZP wśród pacjentów z nowotworem powinny być leczone według podobnych zaleceń. Jest to opinia ekspertów o umiarkowanej sile zaleceń, niskiej jakości dowodów naukowych [6]. Wydaje się, że ryzyko krwawienia, nawrotu czy śmiertelność ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem złośliwym jest podobna, niezależnie od obecności czy braku objawów zakrzepicy [6, 66–68]. Ponadto przypadkowo wykryta subsegmentalna ZP, zakrzepica żył trzewnych czy żyły śledzionowej może być leczona przeciwzakrzepowo po uwzględnianiu charakterystycznych dla danego pacjenta onkologicznego korzyści i ryzyka.

Faza podstawowa

Podczas fazy podstawowej leczenia ZŻG pacjentów z nowotworem zastosowanie znajdują HDCz, a także DOACs (rywaroksaban, edoksaban) [6, 65]. Terapia powinna trwać minimum 6 miesięcy. Alternatywą stosowaną w przypadku braku możliwości zastosowania powyższych leków są antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonists – VKA), wykazujący gorszą skuteczność terapeutyczną. Należy podkreślić, że terapia ZŻG DOACs wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Jest to szczególnie istotne wśród chorych z nowotworami złośliwymi przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego [6, 65].
Kraaijpoel i wsp. [69] w randomizowanym badaniu klinicznym wykazali, że skuteczność edoksabanu i dalteparyny w leczeniu ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem jest porównywalna. Jednocześnie podkreślono fakt zwiększonego ryzyka krwawienia przy stosowaniu edoksabanu, szczególnie u chorych z nowotworami złośliwymi przewodu pokarmowego. W całej analizowanej populacji badacze zaobserwowali istotne statystycznie poważne krwawienia u około 6% pacjentów leczonych edoksabanem i wśród około 3% chorych leczonych dalteparyną.
Carrier i wsp. [70] wykazali w metaanalizie skuteczność terapeutyczną heparyny drobnocząsteczkowej w leczeniu ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem. Dowiedli także istotną statystycznie redukcję nawrotów ŻChZZ wśród chorych stosujących HDCz w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali VKA (ang. relative risk – RR): 0,52; 95% CI: 0,36–0,74) czy DOACs (RR: 0,66; 95% CI: 0,39–1,11). Przewaga dalteparyny w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ w porównaniu z VKA, przy podobnym profilu bezpieczeństwa obu leków, została udowodniona w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy przeprowadzonym przez Woodruffa i wsp. [71] wśród pacjentów z nowotworem i niewydolnością nerek (współczynnik ryzyka – ang. hazard ratio (HR) = 0.15 [95% CI: 0.03–0.65]; p = 0.01). Jednakże w przypadku bardzo ciężkiej niewydolności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia anty-Xa dla oceny bezpieczeństwa HDCz dla pacjentów.
Do nieco odmiennych wniosków doprowadziła metaanaliza Li i wsp. [72]. Wskazano w niej na podobną skuteczność DOACs i HDCz w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem poddanych sześciomiesięcznej obserwacji. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w śmiertelności pacjentów leczonych oboma grupami leków (RR 1.03; 95% CI: 0.85–1.26). Pacjenci przyjmujący DOACs wykazywali jednak zwiększone ryzyko poważnych krwawień oraz krwawień innych niż poważne w porównaniu z chorymi stosującymi HDCz (odpowiednio RR 1,74; 95% CI: 1,05–2,88 oraz 2,31; 95% CI 0,85–6,28).

Faza przedłużona

W ramach przedłużonej farmakoterapii ZŻG stosowane są HDCz, DOACs lub VKA. Wydłużenie leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG – ponad sześciomiesięczną fazę podstawową, sugeruje się jedynie u pacjentów z nowotworem stosujących chemioterapię lub posiadających przerzuty nowotworowe. Eksperci wskazują na grupę chorych z aktywną postacią nowotworu złośliwego jako taką, dla której korzyści terapii przeważają nad możliwymi działaniami niepożądanymi (ryzyko krwawienia) [6]. Mimo wszystko, dowody naukowe potwierdzające zasadność przedłużonego leczenia są niskiej jakości, a siła niniejszego zalecenia jest słaba [6]. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne i metaanalizy nie potwierdzają zasadności przedłużania leczenia podstawowego ponad okres 3 miesięcy, gdyż nie wykazano istotnych statystycznie korzyści takiego postępowania terapeutycznego [73, 74]. Zatem stosowanie antykoagulantów w ramach trzeciej fazy przedłużonego postępowania terapeutycznego ZŻG jest wątpliwa. Równocześnie zalecana jest dodatkowa ocena ryzyka, kosztów, korzyści tej formy profilaktyki wtórnej dla pacjenta w celu podjęcia ostatecznych decyzji. Sytuacja jest szczególnie złożona wśród pacjentów w schyłkowym stadium choroby przyjmujących przewlekle koagulanty. W rękach lekarza spoczywa decyzja dotycząca kontynuacji czy też odstąpienia od terapii przeciwzakrzepowej. Polesello i wsp. [75] wskazują, że kontynuowanie terapii zwiększa o 44% ryzyko krwawienia, natomiast jej zaprzestanie zwiększa o 33% ryzyko ŻChZZ. W badaniu podkreślono także, że ryzyko zgonu przy podejrzeniu wystąpienia ŻChZZ wynosiło 80%, a krwawienia około 30%. Badacze sugerują, że kontynuacja przyjmowania leków przeciwkrzepliwych zapobiega niekorzystnemu, powikłanemu przebiegowi śmierci. Szczególnie zalecane jest przedłużone (> 12 miesięcy) stosowanie leków przeciwkrzepliwych wśród chorych z CAT. Wytyczne sugerują stosowanie HDCz (lub po 3–6 miesiącach zamianę na VKA) przez czas nieokreślony lub do momentu zakończenia leczenia choroby nowotworowej [73, 76]. Mimo to Spirk i wsp. [77] wykazali, że spośród ponad 1200 analizowanych pacjentów z nowotworem z ŻChZZ mniej niż połowa miała zaplanowany taki schemat leczenia. Autorzy zwracają szczególną uwagę na potrzebę świadomości ryzyka wystąpienia zakrzepicy w przypadku chorób nowotworowych. Pacjenci z nowotworem są w grupie podwyższonego ryzyka nawracającej postaci ŻChZZ [78]. Wskazuje się na potrzebę zwrócenia uwagi na dobór właściwego dawkowania leku, wykluczenie interakcji lekowych, właściwe przestrzeganie zaleceń przez pacjenta, wykluczenie innych jednostek nozologicznych sprzyjających ŻChZZ (choroba Behçeta i innego typu zapalenia naczyń, zespół antyfosfolipidowy, malformacje naczyniowe, HIT, nocna napadowa hemoglobinuria) lub mechanicznego ucisku guza utrudniającego przepływ krwi [6, 79]. Gdy wyżej wspomniane sytuacje kliniczne nie są powodem braku skuteczności stosowanej terapii przeciwzakrzepowej, sugeruje się zwiększenie dawek przyjmowanych antykoagulantów. W przypadku pacjentów z nowotworem złośliwym dotyczy to przede wszystkim stosowanej wśród nich HDCz. Wykazano większą skuteczność HDCz w porównaniu z VKA w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ w tej grupie chorych (HR 0.28; 95% CI: 0.11–0.70) [80]. Jednocześnie nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia przy wzroście dawkowania leku. Aktualnie brakuje wiarygodnych badań klinicznych dotyczących skutecznego postępowania terapeutycznego w przypadku nawrotów ŻChZZ mimo stosowanego leczenia przeciwzakrzepowego w tej grupie chorych [6].

Leki przeciwkrzepliwe wykorzystywane u pacjentów z nowotworem

U pacjentów z nowotworem z ZŻG zalecanym (ASCO 2020, ESMO 2023) antykoagulantem pier wszego wyboru jest podawana podskórnie HDCz [6, 65]. Cajfinger i wsp. [81] wykazali, że 70% chorych wyraziło satysfakcję z efektów minimum 3-miesięcznego leczenia. Relacjonowali oni złagodzenie objawów zakrzepicy i spadek częstości jej nawrotów. Mimo to Khorana i wsp. [82] zwracają uwagę na fakt, iż nawet 1/5 pacjentów z nowotworem z ZŻG stosuje rywaroksaban zamiast HDCz. Wynikać to może, podobnie jak w przypadku HDCz, z braku konieczności laboratoryjnych pomiarów INR, przy jednocześnie wygodniejszej doustnej drodze podania. Lekarze opiekujący się chorymi w schyłkowym stadium nowotworu z ŻChZZ zgłaszają wątpliwości odnośnie do zasadności stosowania HDCz. Podawanie jej pacjentom w celu niwelowania duszności lub też odstąpienie od tego z powodu dyskomfortu podskórnych wstrzyknięć zależy od etycznych poglądów konkretnego lekarza [83].
Zalecenia National Comprehensive Cancer Network (NCCN) z 2020 r. wskazują na stosowanie rywaroksabanu, apiksabanu oraz edoksabanu jako leczenie z wyboru wśród pacjentów z nowotworem bez zmian w obrębie żołądka czy przełyku [84]. Rywaroksaban i edoksaban nie są bowiem zalecane pacjentom z nowotworami złośliwymi górnego odcinka przewodu pokarmowego [85].W populacji ogólnej pacjentów z ŻChZZ spośród DOACs zastosowanie znajdują rywaroksaban, apiksaban, dabigatran oraz edoksaban. W przypadku chorych z nowotworem zalecenia praktyki klinicznej ASCO z 2020 r. wskazują na wykorzystanie jedynie edoksabanu i rywaroksabanu [6]. Wynika to z potwierdzenia w badaniach klinicznych ich skuteczności i bezpieczeństwa w grupie pacjentów z nowotworem. Ponadto zaleca się przez pierwsze 5 dni terapii edoksabanem równoległe stosowanie HDCz lub HNF, a następnie monoterapię tymże DOAC [86]. Brak jest dowodów klinicznych wskazujących na korzyści terapeutyczne leczenia chorych z nowotworami złośliwymi dabigatranem czy też apiksabanem [6].
Nie bez znaczenia jest wpływ chemioterapii, immunoterapii, hormonoterapii na skuteczność terapeutyczną DOACs. Potencjalnie niekorzystne molekularne interakcje międzylekowe mogą skutkować działaniami niepożądanymi u pacjentów [87]. Zatem w celu zapobiegania wystąpienia krwawień oraz działań niepożądanych sugeruje się stosowanie HDCz zamiast DOACs u osób z tych grup ryzyka [88]. Należy podkreślić, iż występujące podczas leczenia onkologicznego nudności i wymioty mogą stanowić przeszkodę w prawidłowej terapii ŻChZZ doustnymi antykoagulantami [89].
Zawsze należy pamiętać o potencjalnym ryzyku krwawienia. Częściej stwierdzono krwawienia w grupie pacjentów przyjnujących DOACs niż u tych, którzy przyjmowali HDCz czy apiksaban. Wytyczne praktyki klinicznej ASCO z 2020 r. podkreślają zwiększone ryzyko krwawienia zwłaszcza przy stosowaniu edoksabanu czy rywaroksabanu [6]. Dotyczy to szczególnie pacjentów z nowotworem obciążonych chorobami nerek, wątroby, trombocytopenią, przyjmowaniem leków przeciwpłytkowych, zmianami nowotworowymi błon śluzowych czy krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie. Z kolei Kohn i wsp. [90] oraz Bauersachs i wsp. [91] wykazali, że rywaroksaban nie powoduje nadmiernego ryzyka krwawienia, nawrotu ŻChZZ czy śmierci. Podobne wyniki uzyskano także wśród dzieci z ostrą ZŻG [92]. Mimo wszystko wielu badaczy wskazuje aktualnie na DOACs jako antykoagulanty pierwszego wyboru u pacjentów z nowotworem z ŻChZZ [93]. Przykładowy sposób dawkowania leków stosowanych w terapii ZŻG u pacjentów z nowotworem przedstawiono w tabeli 2.

Ocena ryzyka krwawienia wśród pacjentów z nowotworem

Wstępna ocena ryzyka krwawienia oraz lokalizacja potencjalnie zagrożonych nim miejsc są kluczowe przy odpowiednim doborze postępowania terapeutycznego w ZŻG. Wynika to z faktu wyższego ryzyka krwawienia u chorych z nowotworem w porównaniu z innymi pacjentami [94]. Leczenie przeciwkrzepliwe może skutkować trudnym do opanowania krwotokiem w grupach chorych ze sprzyjającymi ku temu czynnikami ryzyka. Aktualnie brakuje odpowiednio zwalidowanej skali oceny predylekcji krwawienia dla osób z ŻChZZ. Kearon i wsp. zalecają używanie dotychczas niezwalidowanej skali, opisującej trzy grupy pacjentów [73]. W zależności od liczby czynników ryzyka (m.in. obecność nowotworu złośliwego, niewydolności wątroby, niewydolności nerek, cukrzycy, niedokrwistości) pacjenci są klasyfikowani jako osoby z niskim (brak czynników ryzyka), umiarkowanym (1 czynnik ryzyka) i wysokim ryzykiem krwawienia (2 i więcej czynników ryzyka). Całkowite ryzyko krwawienia w przypadku leczenia przeciwkrzepliwego trwającego do 3 miesięcy wynosi dla wymienionych grup odpowiednio 1,6%, 3,2% i 12,8%. Charakteryzująca danego chorego predylekcja do krwawienia ma wpływ na wybór leku przeciwkrzepliwego oraz długości leczenia.
U pacjentów z ZŻG i niskim ryzykiem krwawienia leczenie trwa minimum 3 miesiące. W takim przypadku zalecana jest terapia podwójna: 1) HDCz przez 5 dni razem z warfaryną, a następnie monoterapia warfaryną; albo 2) HDCz przez 5 dni, a następnie dabigatran lub edoksaban. Dopuszczalna jest także monoterapia rywaroksabanem lub apiksabanem. Pojawiające się wyniki badań potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo doustnych antykoagulantów, a łatwy sposób ich dawkowania pozwala uprościć leczenie ŻChZZ [95]. W przypadku pacjentów o wysokim ryzyku krwawienia i rezygnacji z antykoagulantów priorytetem staje się ochrona tętnic płucnych przed zatorem. W tym celu zakłada się filtr do żyły głównej dolnej, co ma szczególne znaczenie w ostrej, proksymalnej ZŻG. Ambulatoryjnie mogą być leczeni pacjenci z niskim ryzykiem krwawienia, stabilni hemodynamicznie, bez ciężkiej niewydolności nerek oraz o odpowiednich warunkach domowych i zrozumieniu zasad leczenia. W przeciwnym razie zaleca się hospitalizację [73]. Mimo to wielu chorych na ŻChZZ niskiego ryzyka powikłań, niezagrażającą życiu jest przyjmowanych do szpitala wbrew zaleceniom praktyki klinicznej [96]. Jest to niekorzystne dla pacjentów między innymi ze względu na zakażenia szpitalne. Tym samym podkreśla się potrzebę edukacji w zakresie wskazań do hospitalizacji chorych z ŻChZZ.

Leczenie zachowawcze zakrzepicy żył głębokich w szczególnych grupach pacjentów z nowotworem

Aktualnie brakuje wiarygodnych, odpowiednio opracowanych metodologicznie o udowodnionej istotności statystycznej badań klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z nowotworem z ŻChZZ współistniejącą z innymi, specyficznymi schorzeniami. Z tego powodu zalecenia ekspertów odnośnie do proponowanych metod terapii opierają się na ekstrapolowanych danych z populacji ogólnej pacjentów bez nowotworu (tab. 3).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjenci z nowotworem z ŻChZZ leczoną antykoagulantami i współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek wykazują zwiększoną predylekcję do nawrotów incydentów zakrzepowo-zatorowych oraz istotnych klinicznie krwawień [97]. Zaleca się dobór właściwego leczenia przeciwzakrzepowego w tej grupie pacjentów na podstawie wartości klirensu kreatyniny (ang. creatinine clearance – CrCl) [65]. W przypadku CrCl 30–60 ml/min zaleca się stosowanie HDCz lub doustnych inhibitorów czynnika Xa. W przypadku CrCl < 30 ml/min proponowane jest leczenie ŻChZZ w fazie wstępnej HNF z VKAs, a następnie w fazie podstawowej terapii stosowanie monoterapii VKAs. Dopuszcza się wykorzystanie HDCz wśród pacjentów z CrCl < 30 ml/min. Jednakże ze względu na możliwość szkodliwego kumulowania się leku wymagane jest oznaczanie aktywności anty-Xa we krwi obwodowej [65], co jest zwykle trudne do przeprowadzenia w warunkach opieki paliatywnej. Lim i wsp. [98] wykazali, że stosowanie enoksaparyny w standardowych dawkach wśród pacjentów z CrCl < 30 ml/min wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem częstości poważnych krwawień w porównaniu z pacjentami o lepszej czynności filtracyjnej nerek (5.0% vs 2.4%; odds ratio (OR) 2.25 [95% CI: 1,19–4,27]; p = 0.013). Sugerują oni, aby w populacji chorych z ciężką niewydolnością nerek empirycznie dostosowywać dawkowanie enoksaparyny w zależności od laboratoryjnych pomiarów aktywności anty-Xa. Eksperci zalecają ten monitoring w przypadku stosowania HDCz wśród pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego bądź ciężkiego stopnia [6]. W sytuacji braku możliwości takowych pomiarów zalecane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych z grupy VKA lub HNF. Brak jest danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność terapii DOACs w tej szczególnej grupie pacjentów z nowotworem z ŻChZZ i niewydolnością nerek [6, 65].

Pacjenci z otyłością

U otyłych (> 120 kg lub BMI powyżej > 40 kg/m²) pacjentów z CAT preferowane jest leczenie antykoagulacyjne HDCz w dawkach dostosowanych do rzeczywistej masy ciała [6, 65]. Nie wykazano, aby otyłość stanowiła dodatkowy czynnik ryzyka krwawień podczas leczenia przeciwzakrzepowego. Sugeruje się, aby DOACs stosować ostrożnie ze względu na brak wiarygodnych danych potwierdzających ich skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie chorych. Proponuje się oznaczanie stężenia DOACs we krwi pacjenta w celu optymalizacji wartości terapeutycznych tego sposobu leczenia [99].

Pacjenci z trombocytopenią

W sytuacji pacjentów z CAT i liczbą trombocytów > 50 000/µl zastosowanie ma standardowy schemat leczenia antykoagulantami. Wytyczne praktyki klinicznej ESMO zwracają szczególną uwagę na sposób leczenia chorych z CAT współistniejącą z trombocytopenią (< 50 000/µl) [65]. Obniżona liczba trombocytów we krwi skutkuje zaburzeniami hemostazy, a dodatkowa terapia antykoagulantami może doprowadzić do znacznego zwiększenia ryzyka krwawienia. Interesującym jest fakt, że małopłytkowość nie redukuje ryzyka wystąpienia ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem [100]. W przypadku epizodu ŻChZZ wysokiego ryzyka (proksymalna ZŻG, segmentalna ZP, < 30 dni od incydentu zakrzepowo-zatorowego) sugeruje się zastosowanie standardowego leczenia HDCz w dawkach leczniczych z równoczesnym przetaczaniem koncentratu krwinek płytkowych. Celem jest uzyskanie wartości trombocytów > 50 000/µl [101]. W przypadku epizodu ŻChZZ niskiego ryzyka (dystalna ZŻG, subsegmentalna ZP, > 30 dni od incydentu zakrzepowo- -zatorowego) zaleca się podawanie HDCz w dawkach pośrednich lub profilaktycznych z odstawieniem w przypadku trombocytopenii < 25 000/µl. Brakuje badań klinicznych dotyczących zastosowania DOACs w przypadku trombocytopenii [65].

Pacjenci z zakrzepicą związaną z cewnikiem centralnym

Zakrzepica żył głębokich kończyn górnych stanowi nawet do 50% wszystkich przypadków ZŻG nabywanych podczas hospitalizacji [102]. Winters i wsp. [102] wskazują na czternastokrotne zwiększenie ryzyka tej postaci zakrzepicy wśród pacjentów z cewnikiem w żyle centralnej. Zakrzepica związana z cewnikiem (ang. catheter-related thrombosis – CRT) uznawana jest za najczęstsze niezakaźne powikłanie wkłuć centralnych, które powszechnie są wykorzystywane w ramach leczenia onkologicznego [103]. Około 15% osób z wkłuciem centralnym rozwija CRT [65]. Objawy wykazuje zaledwie około 5% pacjentów, większość jest asymptomatyczna [104]. Zachowywanie standardów postępowania z wkłuciami dożylnymi pozwala uniknąć powikłań skutkujących opóźnieniem terapii przeciwnowotworowej czy zagrożeniem życia pacjenta przez incydenty zakrzepowo-zatorowe [105]. Podstawą leczenia jest stosowanie antykoagulantów według ekstrapolowanych zasad dotyczących ZŻG kończyn dolnych. Badania potwierdzają skuteczność HDCz u pacjentów z CRT, dlatego jest ona preferowana [106, 107]. Za leki alternatywne ESMO uznaje VKA i DOACs [65]. Sugeruje się wdrożenie terapii przeciwkrzepliwej szczególnie w przypadkach lokalizacji zakrzepicy w żyle pachowej i bardziej proksymalnych naczyniach, co ma zapobiegać wystąpieniu ZP. Ze względu na brak jednoznacznych wskazań w przypadku dystalnej lokalizacji skrzepliny (żyła ramienna) postępowanie zależy od indywidualnej decyzji [6, 65]. Leczenie przeciwkrzepliwe trwa zazwyczaj 3 miesiące lub jest wydłużane na czas obecności cewnika w żyle centralnej przy jednoczesnym niskim ryzyku krwawienia [107]. Istnieje możliwość trombolitycznego leczenia miejscowego, zwłaszcza w przypadku wczesnej (< 14 dni), objawowej ZŻG czy ryzyka utraty kończyny górnej z powodu zakrzepu. Gdy cewnik jest drożny, niezakażony, prawidłowo usytuowany i spełnia swoje funkcje, nie usuwa się go. W przeciwnym razie zaleca się jego wymianę. Usunięcie cewnika centralnego polecane jest w przypadku przeciwwskazań do stosowania antykoagulantów lub ich nieskuteczności (tj. powiększanie się skrzepliny związanej z cewnikiem mimo leczenia), a także braku potrzeby jego utrzymywania [65]. Ponadto okluzja cewnika wymaga zastosowania płukania solą fizjologiczną, wykorzystania tkankowego aktywatora plazminogenu (ang. tissue plasminogen activator – tPA) (alteplaza) czy mechanicznych sposobów uzyskania jego drożności [108]. Warto zaznaczyć, że profilaktyczne stosowanie leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z cewnikiem w żyle centralnej nie jest rekomendowane [65].

Pacjenci z nowotworami złośliwymi w ośrodkowym układzie nerwowym

Szczególną grupę stanowią pacjenci z pierwotnymi oraz wtórnymi ogniskami nowotworów złośliwych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zlokalizowanymi wewnątrzczaszkowo [6, 65]. Wynika to z mechanizmów działania antykoagulantów, które wykazują predylekcję do powodowania zagrażających życiu krwawień, w tym wewnątrzczaszkowych. Stąd istnieją bezwzględne lub względne przeciwwskazania ich stosowania u pacjentów po udarach, operacjach, urazach mózgu, malformacjach naczyń mózgowych czy z nowotworem OUN [109]. Pacjenci z nowotworami złośliwymi mózgu oprócz podwyższonego ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego charakteryzują się także szczególną skłonnością występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych. Uważa się, że nowotwory OUN nie stanowią bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania leków przeciwzakrzepowych w ramach terapii ŻChZZ [6]. Tym bardziej że prawdopodobieństwo wystąpienia ŻChZZ w przypadku pacjenta z glejakiem wielopostaciowym wynosi nawet 30% rocznie [110]. Należy jednak pamiętać, że chorzy z guzami mózgu są w grupie podwyższonego ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego. W przypadku przerzutów do mózgu krwawienie wewnątrzczaszkowe występuje nawet u połowy takich pacjentów [111], podczas gdy do 8% chorych z glejakiem wielopostaciowym doświadcza wewnątrzczaszkowych krwawień [112]. Jednoczesna skłonność do krwawienia i incydentów zakrzepowo-zatorowych stanowi wyzwanie dla doboru skutecznego i bezpiecznego leczenia przeciwzakrzepowego. Zaleca się stosowanie HDCz lub DOACs u pacjentów z ŻChZZ i pierwotnymi lub wtórnymi guzami mózgu [6, 65]. Carney i wsp. [113] wykazali, że u chorych przyjmujący DOACs rzadziej obserwowano występowanie krwawień wewnątrzczaszkowych w porównaniu z pacjentami przyjmującymi HDCz [113]. Było tak zarówno w kohorcie osób z pierwotnymi, jak i wtórnymi śródmózgowymi ogniskami nowotworów złośliwych. Z kolei Donato i wsp. [111] przeanalizowali ryzyko krwawienia w grupie pacjentów z przerzutami do mózgu otrzymującymi leczenie enoksaparyną. Nie wykazali dodatkowego zwiększenia ryzyka krwawienia z powodu zastosowanego leczenia HDCz. Także metaanaliza Zwickera i wsp. [114] nie wykazała wpływu antykoagulantów na zwiększenie częstości krwawienia u chorych z przerzutami domózgowymi. Autorzy wskazali jednak na prawie czterokrotne zwiększenie częstości krwawień wewnątrzczaszkowych w przypadku zastosowania antykoagulantów u osób z glejakami. Zatem wyzwaniem klinicznym jest decyzja dotycząca zastosowania lub odstąpienia od leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z glejakami i ŻChZZ. Mantia i wsp. [115] wskazują na możliwość podjęcia decyzji na podstawie punktacji PANWARDS (płytki krwi, albumina, brak zastoinowej niewydolności serca, warfaryna, wiek, rasa, rozkurczowe ciśnienie krwi, udar). Chociaż została ona stworzona dla pacjentów nieonkologicznych, autorzy wspomnianej publikacji dowodzą zasadności jej zastosowania wśród chorych z glejakami. Wykazali, że poważne krwawienia wewnątrzczaszkowe występowały wśród pacjentów z minimum 25 punktami w tejże skali, przyjmujących enoksaparynę. Poniżej tej wartości nie odnotowano istotnych statystycznie zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zatem punktacja PANWARDS może być pomocna w podejmowaniu właściwych decyzji klinicznych wśród pacjentów z nowotworem.

Leczenie zabiegowe zakrzepicy żył głębokich

W większości przypadków zalecana jest terapia antykoagulantami [116]. W przypadku sytuacji zagrażającej życiu u chorych z prognozowanym dłuższym przeżyciem wymagane jest jednak sprawne działanie zabiegowe. Inwazyjne metody trombolityczne wykorzystuje się w przypadku siniczego obrzęku bolesnego, masywnej biodrowo-udowej ZŻG czy przy nieskutecznym leczeniu zachowawczym [117, 118]. Leczenie zabiegowe nie jest wykonywane u chorych w schyłkowym stadium choroby nowotworowej.
Tromboliza przezcewnikowa, należąca do zabiegowych sposobów leczenie ZŻG, polega na wlewie przez cewnik tkankowego aktywatora plazminogenu w dawce 0,5–1 mg/h bezpośrednio do skrzepliny [117]. Prowadnik wprowadza się metodą Seldingera z dostępu przez żyłę podkolanową, piszczelową tylną, wspólną udową lub szyjną wewnętrzną. Koniec prowadnika umieszcza się pod skrzepliną, a następnie wprowadza się cewnik głęboko do skrzepliny, podając tPA. Przed zabiegiem wykonuje się flebografię w celu określenia dokładnej lokalizacji zakrzepu. Dla ochrony przed naruszeniem skrzepliny (skutkującym ZP) umieszcza się filtr tymczasowy do żyły głównej dolnej [119]. Lokalne zastosowanie leczenia trombolitycznego chroni pacjenta przed ryzykiem krwotoku wewnątrzczaszkowego charakterystycznego dla trombolizy ogólnoustrojowej [120]. Zapewnia również zwiększone tempo lizy skrzepliny przy mniejszych dawkach leku. Wszystko to sprawia, że tromboliza ogólnoustrojowa jest stosowana w wyjątkowych sytuacjach, gdy niemożliwe jest przeprowadzenia jej przezcewnikowo w przypadku niestabilnej hemodynamicznie ZP [73]. Podczas zabiegu przezcewnikowego podaje się także 300–500 U/h HNF we wlewie dożylnym, bez wstępnego bolusa. Należy kontrolować czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time – APTT), objawy przedmiotowe zakrzepicy kończyn, ukrwienie, unerwienie, ryzyko krwawienia, a wlew tPA przerwać w sytuacji stężenia fibrynogenu < 100 mg/dl we krwi obwodowej. Po około 12–24 godzinach infuzji tPA należy wykonać flebografię w celu oceny stopnia rozkładu skrzepliny. Zwykle większość z nich ulega degradacji po 24–48 godzinach infuzji tPA, co upoważnia do zakończenia leczenia i usunięcia cewnika z żyły. Rzadkością jest wlew dożylny trwający powyżej 48 godzin. Po rozpuszczeniu skrzepliny włącza się typowe leczenie przeciwkrzepliwe, np. apiksabanem lub rywaroksabanem [121].
Trombektomia, czyli wycięcie skrzepliny, może odbywać się z wykorzystaniem dostępu małoinwazyjnego, przezcewnikowego lub otwartym sposobem chirurgicznym [122]. Metody przezcewnikowe są podobne do stosowanych w przypadku leczenia ZP (aspiracyjne, rotacyjne, wykorzystujące ultradźwięki). Chirurgiczna trombektomia jest bardzo rzadko wykonywana, co przekłada się na znikomą liczbę dostępnych na ten temat publikacji. Przypuszczalnie zmniejsza ona liczbę powikłań wśród pacjentów z ZŻG, jakim jest występowanie zespołu pozakrzepowego [123].
Filtr w żyle głównej dolnej jest kolejną metodą zabiegowego leczenia ZŻG wśród pacjentów z nowotworem. Umieszczany jest w podnerkowej części żyły głównej dolnej w celu wychwytu ewentualnych fragmentów skrzeplin z powracającej do serca krwi żylnej i zapobieżenia ZP [124]. Zatem w przypadku ZŻG zlokalizowanej powyżej tego miejsca, np. żyły kończyn górnych, żyły nerkowe, nie ma on zastosowania. Nie zaleca się rutynowego jego stosowania. Jest metodą zalecaną jedynie w przypadku rozpoznania ŻChZZ w ciągu ostatnich 4 tygodni u pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania leków przeciwzakrzepowych i zwiększonym ryzykiem zagrażającej życiu embolizacji tętnic płucnych [6]. Do stanów wysokiego ryzyka należy ostra proksymalna ZŻG z przeciwwskazaniami do leczenia przeciwzakrzepowego (udar krwotoczny w przeszłości), nawracająca ZP mimo leczenia antykoagulantami, ZP bez stwierdzenia lokalizacji skrzepliny (żyły w obrębie miednicy mniejszej trudno dostępne diagnostyce) z przeciwwskazaniami do leczenia przeciwkrzepliwego [125, 126]. W innych przypadkach niniejsza metoda nie powinna być stosowana. Wynika to z małej liczby publikacji dotyczących skuteczności takiego sposobu terapii oraz możliwych powikłania długoterminowych przy braku pewnych korzyści krótkoterminowych. Eksperci wskazują na konieczność dalszych badań zasadności umieszczania filtru wśród pacjentów z ŻChZZ. W randomizowanym badaniu klinicznym PREPIC Study Group wykazano istotny statystycznie spadek częstości ZP wśród osób z filtrem w żyle głównej (15,1–6,2%; p = 0,008), ale także zwiększenie częstości występowania ZŻG (27,5–35,7%; p = 0,042) w porównaniu z grupą kontrolną [127]. Jednocześnie nie wykazano istotnych statystycznie różnic w przeżyciu pacjentów z grupy badawczej oraz kontrolnej. Balabhadra i wsp. [128] wyciągnęli zbliżone wnioski. Wykazali, że wśród pacjentów z nowotworami złośliwymi i ostrą ZŻG, którym umieszczono filtr w żyle głównej dolnej ZP występowała istotnie statystycznie rzadziej [128].Szczególnie zaznaczono to w przypadku chorych z nowotworami złośliwymi o wysokiej predylekcji do inicjowania ŻChZZ (rak trzustki, rak dróg żółciowych). Jednocześnie podkreślono brak zwiększonej częstości występowania ZŻG w następstwie wszczepienia filtru.
Ostrożne wykorzystywanie filtrów wynika z powikłań, które mogą towarzyszyć ich obecności w żyle głównej dolnej, do których należy zakrzepica w miejscu wszczepienia obecna nawet wśród 30% pacjentów [129]. Ponadto pacjenci z filtrem wykazywali zwiększone ryzyko występowania zespołu pozakrzepowego.
Skuteczność filtrów w żyle głównej dolnej jest dyskusyjna nawet w przypadku ich zastosowania u pacjentów, dla których jest to jedyna możliwa forma terapii przy istniejących przeciwwskazaniach do antykoagulacji. Nie udowodniono, aby powodowały one spadek śmiertelności związanej z ZP po wszczepieniu urządzenia [130]. Co więcej, Turner i wsp. [131] wykazali istotne statystycznie zwiększenie śmiertelności w ciągu 30-dniowej obserwacji pacjentów z ŻChZZ, u których umieszczono filtr w porównaniu z pacjentami grupy kontrolnej. Ta metoda może być potencjalnie wykorzystywana jako terapia wspomagająca w szczególnych przypadkach ZŻG. W przypadku pacjentów z nowotworem z ZŻG sugeruje się ewentualne wszczepianie filtru, gdy są oni w odpowiednim stanie ogólnym [132]. Brak niedożywienia, brak przerzutów czy skojarzenie niniejszego zabiegu z innymi planowanymi operacjami pozwala poprawić szansę na przeżycie chorych z nowotworami złośliwymi. Konieczne są dalsze badania skuteczności i bezpieczeństwa takiego sposobu postępowania, także ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z nowotworem.

PODSUMOWANIE

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa pogarsza rokowanie pacjentów z chorobą nowotworową, którzy są szczególnie predysponowani do rozwoju zakrzepicy z racji ich stanu klinicznego. Zwraca się szczególną uwagę na wielochorobowość, która może niwelować potencjalne wartości terapeutyczne stosowanego leczenia przeciwzakrzepowego. Postępowanie w grupie pacjentów w schyłkowym stadium choroby jest podobne do ogólnej populacji z ŻChZZ.
Zakrzepica żył głębokich jest leczona lekami przeciwkrzepliwymi. Bezpośrednie doustne inhibitory krzepnięcia mają przewagę nad innymi antykoagulantami ze względu na prosty schemat podawania i dawkowania. Jednak skutkiem stosunkowo niedawnego wprowadzenia ich do praktyki klinicznej jest niewystarczająca liczba dowodów naukowych na ich skuteczności w szczególnych grupach pacjentów. W takiej sytuacji zastosowanie mają heparyny (zwłaszcza HDCz) czy VKA, poddane wnikliwej wieloletniej analizie skuteczności i bezpieczeństwa. Wartość pomocniczą wydaje się wykazywać leczenie uciskowe połączone z aktywnością fizyczną. Alternatywą jest przerywany ucisk pneumatyczny kończyn dolnych z pomocą odpowiednich urządzeń. W razie istnienia zakrzepicy żylnej zagrażającej życiu (siniczy obrzęk bolesny czy duże ryzyko spowodowania ZP) stosuje się leczenie trombolityczne (najczęściej alteplazą, rekombinowany tPA). W przypadku dużego ryzyka krwawienia skojarzonego z zakrzepicą żył leżących poniżej połączenia żył nerkowych z żyłą główną dolnej wszczepia się odpowiedni filtr do żyły głównej dolnej. Celem jest zapobieżenie wystąpienia ZP. Postępowanie to jednak zależy od prognozowanego czasu przeżycia w kontekście nowotworu jako choroby podstawowej.
Właściwe leczenia ŻChZZ wśród pacjentów w opiece paliatywnej pozwala zapewnić im jak najlepszą jakość życia w schyłkowym stadium choroby podstawowej. Nie istnieją jednoznaczne wytyczne odnośnie do odstąpienia od leczenia ŻChZZ w końcowej fazie życia, a ostateczna decyzja zależy od stanu klinicznego pacjenta.

Deklaracje

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

Piśmiennictwo