WSTĘP
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucną (ZP) [1]. Jest to schorzenie powszechnie spotykane w praktyce klinicznej. Złożona patofizjologia choroby opiera się na wzajemnym oddziaływaniu wrodzonych i nabytych predyspozycji pacjenta do zakrzepicy [2].
Dzięki rozwojowi metod diagnostycznych i stosowania nowoczesnych terapii onkologicznych poprawiających przeżycie rośnie liczba osób z nowotworami złośliwymi, co wydaje się skutkować wzrastającą liczbą przypadków zakrzepicy związanej z nowotworem (ang. cancer-associated thrombosis – CAT) [3, 4]. Obniżenie jakości życia i przeżycia w tej grupie chorych wiąże się z koniecznością doboru skutecznego postępowania przeciwzakrzepowego [5]. Nie można pominąć kwestii odstąpienia od leczenia zakrzepicy w sytuacji zwiększonego ryzyka krwawienia wśród pacjentów z nowotworem. Trudność w stworzeniu istotnych statystycznie badań klinicznych niniejszej specyficznej grupy chorych znajduje odzwierciedlenie w niewielkiej liczbie publikacji. Wiele zaleceń postępowania dotyczących ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem polega na ekstrapolowanych danych klinicznych z populacji ogólnej [6]. Ostatecznie kwestie terapii w końcowej fazie życia wzbudzają dyskusję wśród specjalistów, pozostawiając w gestii lekarza podjęcie najlepszej decyzji dla zdrowia konkretnego pacjenta [7, 8].
Ogólne reguły leczenia ŻChZZ wśród pacjentów objętych opieką paliatywną są podobne do zasad stosowanych u pozostałych chorych na ŻChZZ. Jednakże w przypadku pacjentów z chorobą w stadium terminalnym należy uwzględnić istotne obciążenie współchorobowością (np. nowotwór złośliwy, niewydolność serca, wątroby czy nerek), związaną z tym farmakoterapię oraz wykonywane procedury diagnostyczno-terapeutyczne [9–11]. Podkreśla się szczególne ryzyko możliwych interakcji bezpośrednich doustnych inhibitorów krzepnięcia (ang. direct oral anticoagulants – DOACs) z inhibitorami i induktorami białka CYP3A4 stosowanymi jako leki przeciwnowotworowe (m.in. paklitaksel, topotekan) [12]. Również niestabilność wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalized ratio – INR) podczas stosowania warfaryny z chemioterapeutykami wskazuje na interakcje skutkujące zaburzeniami krzepnięcia krwi [13]. Mimo to właściwie przeprowadzone postępowanie terapeutyczne ostrej ZP pozwala zmniejszyć śmiertelność z 30% do około 3% chorych [14, 15]. Ponadto skuteczne leczenie przeciwkrzepliwe ZŻG umożliwia 90% zmniejszenie ryzyka jej nawrotu i powikłań (m.in. w postaci zespołu pozakrzepowego czy ZP) [16].
Szacuje się, że ŻChZZ jest rocznie diagnozowana u około 100–200 na 100 000 osób populacji ogólnej, z czego około 2/3 to chorzy na ZŻG, pozostała 1/3 to chorujący na ZP [17, 18]. Według Światowej Organizacji Zdrowia u 38% wszystkich dorosłych pacjentów objętych opieką paliatywną ŻChZZ jest spowodowana chorobą układu sercowo-naczyniowego. U kolejnych 34% chorych wynika to z obecności nowotworu złośliwego [19]. W przypadku chorych kardiologicznych nierzadko towarzyszące palenie tytoniu, otyłość i starszy wiek wykazują istotny statystycznie wpływ na rozwój ŻChZZ [20]. Nie udowodniono jednak, aby stopień aktywności fizycznej zmniejszał jej ryzyko [21].
Nowotwory złośliwe zwiększają nawet siedmiokrotnie ryzyko wystąpienia ŻChZZ [22]. Może to wynikać z lokalnego ucisku guza na naczynia żylne, stanu nadkrzepliwości krwi lub stosowanego leczenia. Toksyczny wpływ chemioterapeutyków na endotelium naczyń krwionośnych skutkuje powstawaniem skrzeplin manifestujących się klinicznie jako ZŻG lub ZP [23–25]. Ryzyko wystąpienia ŻChZZ wzrasta w miarę zaawansowania nowotworu złośliwego. Warto zaznaczyć, że pacjent onkologiczny ze współistniejącą ŻChZZ ma ponad dwukrotnie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu ze stanem przed rozwojem zakrzepicy [26].
W niniejszej publikacji przedstawiono obecnie stosowane metody leczenia ZŻG u pacjentów z nowotworem. Szczególną uwagę zwrócono na postępowanie terapeutyczne u chorych objętych opieką paliatywną. Uwzględniono aktualne wytyczne praktyki klinicznej American Society of Clinical Oncology (ASCO) oraz European Society for Medical Oncology (ESMO). Ponadto dokonano przeglądu literatury o tej tematyce z lat 2005–2023 dostępnej w bazie danych PubMed, z zastosowaniem kwerendy: [(palliative OR hospice OR end of life) OR (thromboembolism OR deep vein thrombosis OR pulmonary embolism)].
Niniejsze opracowanie stanowi część projektu badawczego zajmującego się tematyką żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z nowotworem.
PATOFIZJOLOGIA ŻYLNEJ CHOROBY ZAKRZEPOWO-ZATOROWEJ
Przewaga czynników prozakrzepowych nad mechanizmami przeciwzakrzepowymi w obrębie naczynia krwionośnego skutkuje aktywacją płytek krwi, a tym samym zapoczątkowaniem hemostazy pierwotnej skutkującej powstaniem czopa płytkowego [27]. Zostaje on wzmocniony siatką fibryny powstałą w przebiegu hemostazy wtórnej. Kluczową rolę w inicjacji ZŻG odgrywa spowolnienie przepływu krwi żylnej, co wiąże się z rozwojem miejscowej hipoksji tkanek budujących ścianę żyły [28]. Niedotlenienie aktywuje komórki endotelium do egzocytozy ciałek Weibel-Palade’a [29]. Uwalnia się z nich czynnik von Willebranda i selektyna P, które stymulują trombocyty do agregacji. Ponadto miejscowe zwiększenie stężenia reaktywnych form tlenu pobudza okoliczne mastocyty do degranulacji cytokin, które rekrutują leukocyty do miejsca zastoju krwi. Z kolei w przypadku skrzepliny pierwotnie zlokalizowanej w tętnicy uszkodzenie śródbłonka wraz z pęknięciem blaszki miażdżycowej uważane są za kluczowe etapy inicjacji agregacji trombocytów [30]. Objawy ZŻG u większości pacjentów są skąpe [31, 32]. Zakrzepica żył głębokich może także przebiegać pod postacią siniczego obrzęku bolesnego [33]. Powiększanie się skrzepliny czy też pierwotna lokalizacja w żyłach biodrowych, udowych czy podkolanowych wiążą się ze zwiększonym ryzykiem ZP [34]. Manifestacja kliniczna ZP wynika z niezgodności perfuzji do wentylacji płuc [35]. Dochodzi bowiem do zwiększenia objętości przestrzeni martwej, co wiąże się z wewnątrzpłucnym przeciekiem krwi nieutlenowanej do oksygenowanej, wracającej do lewego przedsionka serca [36]. Manifestacja kliniczna ZP może przebiegać skąpoobjawowo, jak i pod postacią objawów świadczących o bezpośrednim zagrożeniu życia [37]. Wśród chorych z nowotworem ZP uznawana jest za drugą najczęstszą przyczynę śmierci zaraz po chorobie nowotworowej [38]. Objawowa ZP jest stanem nagłym, a pacjent jest niestabilny hemodynamicznie [39]. W przypadku zatoru subsegmentalnych odgałęzień tętnic płucnych chory jest klinicznie bezobjawowy [40]. Jednak wielokrotne epizody ZP wiążą się z biegiem czasu z ryzykiem rozwoju nadciśnienia płucnego i prawokomorowej niewydolności serca [41, 42]. Pacjenci z chorobą w stadium terminalnym są szczególnie predysponowani do rozwinięcia ŻChZZ [43, 44]. Charakteryzujące ich cechy osobnicze (starszy wiek, trombofilia wrodzona, ŻChZZ w rodzinie), stany kliniczne (nowotwory złośliwe, szczególnie te, wydzielające duże ilości czynnika tkankowego, np. rak trzustki, rak płuca, nowotwory mózgu i mieloproliferacyjne), a także poddawanie się licznym procedurom diagnostycznym i leczniczym (cewnik w żyle udowej, stosowanie krążenia pozaustrojowego, inhibitory angiogenezy, przebyte duże zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej, miednicy, kończyn dolnych) sprzyjają występowaniu zaburzeń przepływu krwi, stanom jej nadkrzepliwości oraz uszkodzeniom ścian naczyń krwionośnych (tab. 1) [45]. Szczególnie problematyczne są nawroty zakrzepicy żylnej w rozsianych postaciach raka płuca, jelita grubego czy układu moczowo-płciowego [46].
ZAKRZEPICA ŻYŁ GŁĘBOKICH
Podstawą postępowania terapeutycznego w przypadku ZŻG jest leczenie przeciwkrzepliwe lub obserwacja pacjenta z ewentualnym zastosowaniem uciskowej terapii pończochami [47, 48]. Tromboliza i trombektomia są stosowane jedynie w wyjątkowych sytuacjach, takich jak masywna biodrowo-udowa ZŻG czy siniczy obrzęk bolesny [49]. W większości przypadków polega się na potencjalizacji działania fizjologicznych mechanizmów fibrynolitycznych organizmu poprzez farmakologiczną inhibicję krzepnięcia krwi. W procesie wyboru adekwatnej terapii przeciwkrzepliwej brany jest pod uwagę stopień ryzyka wystąpienia zatorowości płucnej [50]. Nieodłącznym elementem jest ocena ryzyka krwawienia (patrz podrozdział Ocena ryzyka krwawienia wśród pacjentów z nowotworem), które może stanowić przeciwwskazanie bezwzględne lub względne dla danych metod leczenia. W przypadku pacjentów objętych opieką paliatywną na decyzję o sposobie leczenia wpływa przewidywana długość życia, uciążliwość leczenia dla pacjenta i jego rodziny czy stopień zaawansowania nowotworu złośliwego (tab. 1) [51]. Zakrzepica żył głębokich zazwyczaj lokalizuje się w kończynach dolnych (częściej lewa kończyna dolna), stąd większość publikacji dotyczy właśnie takich przypadków klinicznych [52]. Skrzepliny w żyłach kończyn górnych stwierdza się w około 10% wszystkich przypadków ZŻG [53]. Nie bez znaczenia pozostaje fakt zwiększającej się liczby pacjentów chorujących przewlekle (np. zastoinowa niewydolność serca, nowotwory złośliwe, otyłość) [54–56]. Ponadto, związana z tym farmakoterapia (terapia antyangiogenna, immunoterapia, stosowanie inhibitorów kinaz białkowych) zwiększa ryzyko rozwoju ŻChZZ [57]. Bjørnhart i wsp. zauważyli podwyższoną skumulowaną częstość występowania ŻChZZ wśród pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych paliatywnemu leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych [58]. Związek przyczynowy między tymi lekami oraz ŻChZZ nie został jednak udowodniony i wymaga dalszych badań.
Postępowanie terapeutyczne w przypadku ŻChZZ dotyczy chorych w stabilnym, jak i zagrażającym życiu stanie klinicznym. Znajduje to odzwierciedlenie w różnorodnych metodach leczenia zachowawczego oraz zabiegowego. Kluczowe jest przywrócenie i utrzymanie fizjologicznego, ciągłego, laminarnego przepływu krwi o odpowiedniej krzepliwości w tętnicach i żyłach [59].
Praktyka kliniczna w przypadku chorych objętych opieką paliatywną jest słabo zbadana. Dyskusyjna jest kwestia zaprzestania leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG. Słusznym wydaje się zakończenie farmakoterapii, gdy nie przynosi ona efektów klinicznych, nie poprawia jakości życia, a działania niepożądane antykoagulantów przeważają nad korzyściami terapii. Noble i wsp. [60] przeprowadzili analizę postępowania terapeutycznego w końcowej fazie życia u ponad 200 pacjentów, u których zdiagnozowano rozsiew nowotworowy i ŻChZZ. Wykazali, że 50% chorych przyjmowało antykoagulanty do końca życia, około 10% chorych zakończyło terapię tydzień, a kolejne 10% miesiąc przed zgonem. Z powyższej publikacji wynika, że lekarze stosują antykoagulację mimo braku ku temu jednoznacznych wskazań. Sugeruje się, aby rozważyć zaprzestanie niniejszej farmakoterapii w momencie, gdy rokowanie jest ograniczone do kilku dni przeżycia. Ryzyko krwawienia czy nawrotu zakrzepicy jest wtedy niewielkie. W przypadku nawrotu ŻChZZ zaleca się ponowne włączenie leków przeciwzakrzepowych, aby zmniejszyć cierpienie pacjenta u schyłku życia [3].
Leczenie zachowawcze zakrzepicy żył głębokich
Leczenie farmakologiczne ZŻG składa się z trzech faz: wstępnej, podstawowej i przedłużonej. Zaleca się jak najszybsze rozpoczęcie terapii lekami przeciwkrzepliwymi (przy braku ku temu przeciwwskazań) u osób z zakrzepicą [61]. Dodatkowo, w celu poprawy przepływu krwi żylnej niektórzy badacze sugerują stosowanie stopniowanego ucisku pończochami elastycznymi na chorej kończynie w skojarzeniu z intensywnym chodzeniem. Wytworzone w ten sposób ciśnienie wynoszące około 30 mm Hg na poziomie kostki i wzmożony pracą pompy mięśniowej przepływ krwi mają zapobiec potencjalnemu zespołowi pozakrzepowemu. Aktualne badania nie potwierdzają jednoznacznie skuteczności klinicznej takiego sposobu postępowania [62]. Mimo to wskazuje się potencjalną wartość pończoch elastycznych w miejscowym leczeniu objawowym ZŻG [63]. W przypadku osób obłożnie chorych zastosowanie znalazły urządzenia wytwarzające pneumatyczny ucisk przerywany na kończyny dolne. Wang i wsp. [64] wykazali skuteczność tego typu urządzeń wśród pacjentów z nowotworem unieruchomionych pooperacyjnie w łóżku.
Faza wstępna
W ramach wstępnej fazy leczenia ZŻG wśród pacjentów z nowotworem preferuje się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) przez pierwsze 5–10 dni. Alternatywnie zaleca się stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (HNF), zwłaszcza w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), gdy HDCz są przeciwwskazane. Zastosowanie znalazły także fondaparynuks, stosowany w przypadku podejrzenia trombocytopenii indukowanej heparyną (ang. heparin-induced thrombocytopenia – HIT) oraz rywaroksaban [6, 65].
Warto zaznaczyć, że zarówno objawowa, jak i przypadkowo wykryta bezobjawowa ZŻG czy ZP wśród pacjentów z nowotworem powinny być leczone według podobnych zaleceń. Jest to opinia ekspertów o umiarkowanej sile zaleceń, niskiej jakości dowodów naukowych [6]. Wydaje się, że ryzyko krwawienia, nawrotu czy śmiertelność ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem złośliwym jest podobna, niezależnie od obecności czy braku objawów zakrzepicy [6, 66–68]. Ponadto przypadkowo wykryta subsegmentalna ZP, zakrzepica żył trzewnych czy żyły śledzionowej może być leczona przeciwzakrzepowo po uwzględnianiu charakterystycznych dla danego pacjenta onkologicznego korzyści i ryzyka.
Faza podstawowa
Podczas fazy podstawowej leczenia ZŻG pacjentów z nowotworem zastosowanie znajdują HDCz, a także DOACs (rywaroksaban, edoksaban) [6, 65]. Terapia powinna trwać minimum 6 miesięcy. Alternatywą stosowaną w przypadku braku możliwości zastosowania powyższych leków są antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonists – VKA), wykazujący gorszą skuteczność terapeutyczną. Należy podkreślić, że terapia ZŻG DOACs wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Jest to szczególnie istotne wśród chorych z nowotworami złośliwymi przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego [6, 65].
Kraaijpoel i wsp. [69] w randomizowanym badaniu klinicznym wykazali, że skuteczność edoksabanu i dalteparyny w leczeniu ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem jest porównywalna. Jednocześnie podkreślono fakt zwiększonego ryzyka krwawienia przy stosowaniu edoksabanu, szczególnie u chorych z nowotworami złośliwymi przewodu pokarmowego. W całej analizowanej populacji badacze zaobserwowali istotne statystycznie poważne krwawienia u około 6% pacjentów leczonych edoksabanem i wśród około 3% chorych leczonych dalteparyną.
Carrier i wsp. [70] wykazali w metaanalizie skuteczność terapeutyczną heparyny drobnocząsteczkowej w leczeniu ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem. Dowiedli także istotną statystycznie redukcję nawrotów ŻChZZ wśród chorych stosujących HDCz w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali VKA (ang. relative risk – RR): 0,52; 95% CI: 0,36–0,74) czy DOACs (RR: 0,66; 95% CI: 0,39–1,11). Przewaga dalteparyny w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ w porównaniu z VKA, przy podobnym profilu bezpieczeństwa obu leków, została udowodniona w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy przeprowadzonym przez Woodruffa i wsp. [71] wśród pacjentów z nowotworem i niewydolnością nerek (współczynnik ryzyka – ang. hazard ratio (HR) = 0.15 [95% CI: 0.03–0.65]; p = 0.01). Jednakże w przypadku bardzo ciężkiej niewydolności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia anty-Xa dla oceny bezpieczeństwa HDCz dla pacjentów.
Do nieco odmiennych wniosków doprowadziła metaanaliza Li i wsp. [72]. Wskazano w niej na podobną skuteczność DOACs i HDCz w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem poddanych sześciomiesięcznej obserwacji. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w śmiertelności pacjentów leczonych oboma grupami leków (RR 1.03; 95% CI: 0.85–1.26). Pacjenci przyjmujący DOACs wykazywali jednak zwiększone ryzyko poważnych krwawień oraz krwawień innych niż poważne w porównaniu z chorymi stosującymi HDCz (odpowiednio RR 1,74; 95% CI: 1,05–2,88 oraz 2,31; 95% CI 0,85–6,28).
Faza przedłużona
W ramach przedłużonej farmakoterapii ZŻG stosowane są HDCz, DOACs lub VKA. Wydłużenie leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG – ponad sześciomiesięczną fazę podstawową, sugeruje się jedynie u pacjentów z nowotworem stosujących chemioterapię lub posiadających przerzuty nowotworowe. Eksperci wskazują na grupę chorych z aktywną postacią nowotworu złośliwego jako taką, dla której korzyści terapii przeważają nad możliwymi działaniami niepożądanymi (ryzyko krwawienia) [6]. Mimo wszystko, dowody naukowe potwierdzające zasadność przedłużonego leczenia są niskiej jakości, a siła niniejszego zalecenia jest słaba [6]. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne i metaanalizy nie potwierdzają zasadności przedłużania leczenia podstawowego ponad okres 3 miesięcy, gdyż nie wykazano istotnych statystycznie korzyści takiego postępowania terapeutycznego [73, 74]. Zatem stosowanie antykoagulantów w ramach trzeciej fazy przedłużonego postępowania terapeutycznego ZŻG jest wątpliwa. Równocześnie zalecana jest dodatkowa ocena ryzyka, kosztów, korzyści tej formy profilaktyki wtórnej dla pacjenta w celu podjęcia ostatecznych decyzji. Sytuacja jest szczególnie złożona wśród pacjentów w schyłkowym stadium choroby przyjmujących przewlekle koagulanty. W rękach lekarza spoczywa decyzja dotycząca kontynuacji czy też odstąpienia od terapii przeciwzakrzepowej. Polesello i wsp. [75] wskazują, że kontynuowanie terapii zwiększa o 44% ryzyko krwawienia, natomiast jej zaprzestanie zwiększa o 33% ryzyko ŻChZZ. W badaniu podkreślono także, że ryzyko zgonu przy podejrzeniu wystąpienia ŻChZZ wynosiło 80%, a krwawienia około 30%. Badacze sugerują, że kontynuacja przyjmowania leków przeciwkrzepliwych zapobiega niekorzystnemu, powikłanemu przebiegowi śmierci. Szczególnie zalecane jest przedłużone (> 12 miesięcy) stosowanie leków przeciwkrzepliwych wśród chorych z CAT. Wytyczne sugerują stosowanie HDCz (lub po 3–6 miesiącach zamianę na VKA) przez czas nieokreślony lub do momentu zakończenia leczenia choroby nowotworowej [73, 76]. Mimo to Spirk i wsp. [77] wykazali, że spośród ponad 1200 analizowanych pacjentów z nowotworem z ŻChZZ mniej niż połowa miała zaplanowany taki schemat leczenia. Autorzy zwracają szczególną uwagę na potrzebę świadomości ryzyka wystąpienia zakrzepicy w przypadku chorób nowotworowych.
Pacjenci z nowotworem są w grupie podwyższonego ryzyka nawracającej postaci ŻChZZ [78]. Wskazuje się na potrzebę zwrócenia uwagi na dobór właściwego dawkowania leku, wykluczenie interakcji lekowych, właściwe przestrzeganie zaleceń przez pacjenta, wykluczenie innych jednostek nozologicznych sprzyjających ŻChZZ (choroba Behçeta i innego typu zapalenia naczyń, zespół antyfosfolipidowy, malformacje naczyniowe, HIT, nocna napadowa hemoglobinuria) lub mechanicznego ucisku guza utrudniającego przepływ krwi [6, 79]. Gdy wyżej wspomniane sytuacje kliniczne nie są powodem braku skuteczności stosowanej terapii przeciwzakrzepowej, sugeruje się zwiększenie dawek przyjmowanych antykoagulantów. W przypadku pacjentów z nowotworem złośliwym dotyczy to przede wszystkim stosowanej wśród nich HDCz. Wykazano większą skuteczność HDCz w porównaniu z VKA w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ w tej grupie chorych (HR 0.28; 95% CI: 0.11–0.70) [80]. Jednocześnie nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia przy wzroście dawkowania leku. Aktualnie brakuje wiarygodnych badań klinicznych dotyczących skutecznego postępowania terapeutycznego w przypadku nawrotów ŻChZZ mimo stosowanego leczenia przeciwzakrzepowego w tej grupie chorych [6].
Leki przeciwkrzepliwe wykorzystywane u pacjentów z nowotworem
U pacjentów z nowotworem z ZŻG zalecanym (ASCO 2020, ESMO 2023) antykoagulantem pier wszego wyboru jest podawana podskórnie HDCz [6, 65]. Cajfinger i wsp. [81] wykazali, że 70% chorych wyraziło satysfakcję z efektów minimum 3-miesięcznego leczenia. Relacjonowali oni złagodzenie objawów zakrzepicy i spadek częstości jej nawrotów. Mimo to Khorana i wsp. [82] zwracają uwagę na fakt, iż nawet 1/5 pacjentów z nowotworem z ZŻG stosuje rywaroksaban zamiast HDCz. Wynikać to może, podobnie jak w przypadku HDCz, z braku konieczności laboratoryjnych pomiarów INR, przy jednocześnie wygodniejszej doustnej drodze podania. Lekarze opiekujący się chorymi w schyłkowym stadium nowotworu z ŻChZZ zgłaszają wątpliwości odnośnie do zasadności stosowania HDCz. Podawanie jej pacjentom w celu niwelowania duszności lub też odstąpienie od tego z powodu dyskomfortu podskórnych wstrzyknięć zależy od etycznych poglądów konkretnego lekarza [83].
Zalecenia National Comprehensive Cancer Network (NCCN) z 2020 r. wskazują na stosowanie rywaroksabanu, apiksabanu oraz edoksabanu jako leczenie z wyboru wśród pacjentów z nowotworem bez zmian w obrębie żołądka czy przełyku [84]. Rywaroksaban i edoksaban nie są bowiem zalecane pacjentom z nowotworami złośliwymi górnego odcinka przewodu pokarmowego [85].W populacji ogólnej pacjentów z ŻChZZ spośród DOACs zastosowanie znajdują rywaroksaban, apiksaban, dabigatran oraz edoksaban. W przypadku chorych z nowotworem zalecenia praktyki klinicznej ASCO z 2020 r. wskazują na wykorzystanie jedynie edoksabanu i rywaroksabanu [6]. Wynika to z potwierdzenia w badaniach klinicznych ich skuteczności i bezpieczeństwa w grupie pacjentów z nowotworem. Ponadto zaleca się przez pierwsze 5 dni terapii edoksabanem równoległe stosowanie HDCz lub HNF, a następnie monoterapię tymże DOAC [86]. Brak jest dowodów klinicznych wskazujących na korzyści terapeutyczne leczenia chorych z nowotworami złośliwymi dabigatranem czy też apiksabanem [6].
Nie bez znaczenia jest wpływ chemioterapii, immunoterapii, hormonoterapii na skuteczność terapeutyczną DOACs. Potencjalnie niekorzystne molekularne interakcje międzylekowe mogą skutkować działaniami niepożądanymi u pacjentów [87]. Zatem w celu zapobiegania wystąpienia krwawień oraz działań niepożądanych sugeruje się stosowanie HDCz zamiast DOACs u osób z tych grup ryzyka [88]. Należy podkreślić, iż występujące podczas leczenia onkologicznego nudności i wymioty mogą stanowić przeszkodę w prawidłowej terapii ŻChZZ doustnymi antykoagulantami [89].
Zawsze należy pamiętać o potencjalnym ryzyku krwawienia. Częściej stwierdzono krwawienia w grupie pacjentów przyjnujących DOACs niż u tych, którzy przyjmowali HDCz czy apiksaban. Wytyczne praktyki klinicznej ASCO z 2020 r. podkreślają zwiększone ryzyko krwawienia zwłaszcza przy stosowaniu edoksabanu czy rywaroksabanu [6]. Dotyczy to szczególnie pacjentów z nowotworem obciążonych chorobami nerek, wątroby, trombocytopenią, przyjmowaniem leków przeciwpłytkowych, zmianami nowotworowymi błon śluzowych czy krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie. Z kolei Kohn i wsp. [90] oraz Bauersachs i wsp. [91] wykazali, że rywaroksaban nie powoduje nadmiernego ryzyka krwawienia, nawrotu ŻChZZ czy śmierci. Podobne wyniki uzyskano także wśród dzieci z ostrą ZŻG [92]. Mimo wszystko wielu badaczy wskazuje aktualnie na DOACs jako antykoagulanty pierwszego wyboru u pacjentów z nowotworem z ŻChZZ [93]. Przykładowy sposób dawkowania leków stosowanych w terapii ZŻG u pacjentów z nowotworem przedstawiono w tabeli 2.
Ocena ryzyka krwawienia wśród pacjentów z nowotworem
Wstępna ocena ryzyka krwawienia oraz lokalizacja potencjalnie zagrożonych nim miejsc są kluczowe przy odpowiednim doborze postępowania terapeutycznego w ZŻG. Wynika to z faktu wyższego ryzyka krwawienia u chorych z nowotworem w porównaniu z innymi pacjentami [94]. Leczenie przeciwkrzepliwe może skutkować trudnym do opanowania krwotokiem w grupach chorych ze sprzyjającymi ku temu czynnikami ryzyka. Aktualnie brakuje odpowiednio zwalidowanej skali oceny predylekcji krwawienia dla osób z ŻChZZ. Kearon i wsp. zalecają używanie dotychczas niezwalidowanej skali, opisującej trzy grupy pacjentów [73]. W zależności od liczby czynników ryzyka (m.in. obecność nowotworu złośliwego, niewydolności wątroby, niewydolności nerek, cukrzycy, niedokrwistości) pacjenci są klasyfikowani jako osoby z niskim (brak czynników ryzyka), umiarkowanym (1 czynnik ryzyka) i wysokim ryzykiem krwawienia (2 i więcej czynników ryzyka). Całkowite ryzyko krwawienia w przypadku leczenia przeciwkrzepliwego trwającego do 3 miesięcy wynosi dla wymienionych grup odpowiednio 1,6%, 3,2% i 12,8%. Charakteryzująca danego chorego predylekcja do krwawienia ma wpływ na wybór leku przeciwkrzepliwego oraz długości leczenia.
U pacjentów z ZŻG i niskim ryzykiem krwawienia leczenie trwa minimum 3 miesiące. W takim przypadku zalecana jest terapia podwójna: 1) HDCz przez 5 dni razem z warfaryną, a następnie monoterapia warfaryną; albo 2) HDCz przez 5 dni, a następnie dabigatran lub edoksaban. Dopuszczalna jest także monoterapia rywaroksabanem lub apiksabanem. Pojawiające się wyniki badań potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo doustnych antykoagulantów, a łatwy sposób ich dawkowania pozwala uprościć leczenie ŻChZZ [95]. W przypadku pacjentów o wysokim ryzyku krwawienia i rezygnacji z antykoagulantów priorytetem staje się ochrona tętnic płucnych przed zatorem. W tym celu zakłada się filtr do żyły głównej dolnej, co ma szczególne znaczenie w ostrej, proksymalnej ZŻG. Ambulatoryjnie mogą być leczeni pacjenci z niskim ryzykiem krwawienia, stabilni hemodynamicznie, bez ciężkiej niewydolności nerek oraz o odpowiednich warunkach domowych i zrozumieniu zasad leczenia. W przeciwnym razie zaleca się hospitalizację [73]. Mimo to wielu chorych na ŻChZZ niskiego ryzyka powikłań, niezagrażającą życiu jest przyjmowanych do szpitala wbrew zaleceniom praktyki klinicznej [96]. Jest to niekorzystne dla pacjentów między innymi ze względu na zakażenia szpitalne. Tym samym podkreśla się potrzebę edukacji w zakresie wskazań do hospitalizacji chorych z ŻChZZ.
Leczenie zachowawcze zakrzepicy żył głębokich w szczególnych grupach pacjentów z nowotworem
Aktualnie brakuje wiarygodnych, odpowiednio opracowanych metodologicznie o udowodnionej istotności statystycznej badań klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z nowotworem z ŻChZZ współistniejącą z innymi, specyficznymi schorzeniami. Z tego powodu zalecenia ekspertów odnośnie do proponowanych metod terapii opierają się na ekstrapolowanych danych z populacji ogólnej pacjentów bez nowotworu (tab. 3).
Pacjenci z niewydolnością nerek
Pacjenci z nowotworem z ŻChZZ leczoną antykoagulantami i współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek wykazują zwiększoną predylekcję do nawrotów incydentów zakrzepowo-zatorowych oraz istotnych klinicznie krwawień [97]. Zaleca się dobór właściwego leczenia przeciwzakrzepowego w tej grupie pacjentów na podstawie wartości klirensu kreatyniny (ang. creatinine clearance – CrCl) [65]. W przypadku CrCl 30–60 ml/min zaleca się stosowanie HDCz lub doustnych inhibitorów czynnika Xa. W przypadku CrCl < 30 ml/min proponowane jest leczenie ŻChZZ w fazie wstępnej HNF z VKAs, a następnie w fazie podstawowej terapii stosowanie monoterapii VKAs. Dopuszcza się wykorzystanie HDCz wśród pacjentów z CrCl < 30 ml/min. Jednakże ze względu na możliwość szkodliwego kumulowania się leku wymagane jest oznaczanie aktywności anty-Xa we krwi obwodowej [65], co jest zwykle trudne do przeprowadzenia w warunkach opieki paliatywnej. Lim i wsp. [98] wykazali, że stosowanie enoksaparyny w standardowych dawkach wśród pacjentów z CrCl < 30 ml/min wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem częstości poważnych krwawień w porównaniu z pacjentami o lepszej czynności filtracyjnej nerek (5.0%
vs 2.4%; odds ratio (OR) 2.25 [95% CI: 1,19–4,27]; p = 0.013). Sugerują oni, aby w populacji chorych z ciężką niewydolnością nerek empirycznie dostosowywać dawkowanie enoksaparyny w zależności od laboratoryjnych pomiarów aktywności anty-Xa. Eksperci zalecają ten monitoring w przypadku stosowania HDCz wśród pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego bądź ciężkiego stopnia [6]. W sytuacji braku możliwości takowych pomiarów zalecane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych z grupy VKA lub HNF. Brak jest danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność terapii DOACs w tej szczególnej grupie pacjentów z nowotworem z ŻChZZ i niewydolnością nerek [6, 65].
Pacjenci z otyłością
U otyłych (> 120 kg lub BMI powyżej > 40 kg/m
2) pacjentów z CAT preferowane jest leczenie antykoagulacyjne HDCz w dawkach dostosowanych do rzeczywistej masy ciała [6, 65]. Nie wykazano, aby otyłość stanowiła dodatkowy czynnik ryzyka krwawień podczas leczenia przeciwzakrzepowego. Sugeruje się, aby DOACs stosować ostrożnie ze względu na brak wiarygodnych danych potwierdzających ich skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie chorych. Proponuje się oznaczanie stężenia DOACs we krwi pacjenta w celu optymalizacji wartości terapeutycznych tego sposobu leczenia [99].
Pacjenci z trombocytopenią
W sytuacji pacjentów z CAT i liczbą trombocytów > 50 000/µl zastosowanie ma standardowy schemat leczenia antykoagulantami. Wytyczne praktyki klinicznej ESMO zwracają szczególną uwagę na sposób leczenia chorych z CAT współistniejącą z trombocytopenią (< 50 000/µl) [65]. Obniżona liczba trombocytów we krwi skutkuje zaburzeniami hemostazy, a dodatkowa terapia antykoagulantami może doprowadzić do znacznego zwiększenia ryzyka krwawienia. Interesującym jest fakt, że małopłytkowość nie redukuje ryzyka wystąpienia ŻChZZ wśród pacjentów z nowotworem [100]. W przypadku epizodu ŻChZZ wysokiego ryzyka (proksymalna ZŻG, segmentalna ZP, < 30 dni od incydentu zakrzepowo-zatorowego) sugeruje się zastosowanie standardowego leczenia HDCz w dawkach leczniczych z równoczesnym przetaczaniem koncentratu krwinek płytkowych. Celem jest uzyskanie wartości trombocytów > 50 000/µl [101]. W przypadku epizodu ŻChZZ niskiego ryzyka (dystalna ZŻG, subsegmentalna ZP, > 30 dni od incydentu zakrzepowo- -zatorowego) zaleca się podawanie HDCz w dawkach pośrednich lub profilaktycznych z odstawieniem w przypadku trombocytopenii < 25 000/µl. Brakuje badań klinicznych dotyczących zastosowania DOACs w przypadku trombocytopenii [65].
Pacjenci z zakrzepicą związaną z cewnikiem centralnym
Zakrzepica żył głębokich kończyn górnych stanowi nawet do 50% wszystkich przypadków ZŻG nabywanych podczas hospitalizacji [102]. Winters i wsp. [102] wskazują na czternastokrotne zwiększenie ryzyka tej postaci zakrzepicy wśród pacjentów z cewnikiem w żyle centralnej. Zakrzepica związana z cewnikiem (ang. catheter-related thrombosis – CRT) uznawana jest za najczęstsze niezakaźne powikłanie wkłuć centralnych, które powszechnie są wykorzystywane w ramach leczenia onkologicznego [103]. Około 15% osób z wkłuciem centralnym rozwija CRT [65]. Objawy wykazuje zaledwie około 5% pacjentów, większość jest asymptomatyczna [104]. Zachowywanie standardów postępowania z wkłuciami dożylnymi pozwala uniknąć powikłań skutkujących opóźnieniem terapii przeciwnowotworowej czy zagrożeniem życia pacjenta przez incydenty zakrzepowo-zatorowe [105]. Podstawą leczenia jest stosowanie antykoagulantów według ekstrapolowanych zasad dotyczących ZŻG kończyn dolnych. Badania potwierdzają skuteczność HDCz u pacjentów z CRT, dlatego jest ona preferowana [106, 107]. Za leki alternatywne ESMO uznaje VKA i DOACs [65]. Sugeruje się wdrożenie terapii przeciwkrzepliwej szczególnie w przypadkach lokalizacji zakrzepicy w żyle pachowej i bardziej proksymalnych naczyniach, co ma zapobiegać wystąpieniu ZP. Ze względu na brak jednoznacznych wskazań w przypadku dystalnej lokalizacji skrzepliny (żyła ramienna) postępowanie zależy od indywidualnej decyzji [6, 65]. Leczenie przeciwkrzepliwe trwa zazwyczaj 3 miesiące lub jest wydłużane na czas obecności cewnika w żyle centralnej przy jednoczesnym niskim ryzyku krwawienia [107]. Istnieje możliwość trombolitycznego leczenia miejscowego, zwłaszcza w przypadku wczesnej (< 14 dni), objawowej ZŻG czy ryzyka utraty kończyny górnej z powodu zakrzepu. Gdy cewnik jest drożny, niezakażony, prawidłowo usytuowany i spełnia swoje funkcje, nie usuwa się go. W przeciwnym razie zaleca się jego wymianę. Usunięcie cewnika centralnego polecane jest w przypadku przeciwwskazań do stosowania antykoagulantów lub ich nieskuteczności (tj. powiększanie się skrzepliny związanej z cewnikiem mimo leczenia), a także braku potrzeby jego utrzymywania [65]. Ponadto okluzja cewnika wymaga zastosowania płukania solą fizjologiczną, wykorzystania tkankowego aktywatora plazminogenu (ang. tissue plasminogen activator – tPA) (alteplaza) czy mechanicznych sposobów uzyskania jego drożności [108]. Warto zaznaczyć, że profilaktyczne stosowanie leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z cewnikiem w żyle centralnej nie jest rekomendowane [65].
Pacjenci z nowotworami złośliwymi w ośrodkowym układzie nerwowym
Szczególną grupę stanowią pacjenci z pierwotnymi oraz wtórnymi ogniskami nowotworów złośliwych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zlokalizowanymi wewnątrzczaszkowo [6, 65]. Wynika to z mechanizmów działania antykoagulantów, które wykazują predylekcję do powodowania zagrażających życiu krwawień, w tym wewnątrzczaszkowych. Stąd istnieją bezwzględne lub względne przeciwwskazania ich stosowania u pacjentów po udarach, operacjach, urazach mózgu, malformacjach naczyń mózgowych czy z nowotworem OUN [109]. Pacjenci z nowotworami złośliwymi mózgu oprócz podwyższonego ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego charakteryzują się także szczególną skłonnością występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych. Uważa się, że nowotwory OUN nie stanowią bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania leków przeciwzakrzepowych w ramach terapii ŻChZZ [6]. Tym bardziej że prawdopodobieństwo wystąpienia ŻChZZ w przypadku pacjenta z glejakiem wielopostaciowym wynosi nawet 30% rocznie [110]. Należy jednak pamiętać, że chorzy z guzami mózgu są w grupie podwyższonego ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego. W przypadku przerzutów do mózgu krwawienie wewnątrzczaszkowe występuje nawet u połowy takich pacjentów [111], podczas gdy do 8% chorych z glejakiem wielopostaciowym doświadcza wewnątrzczaszkowych krwawień [112]. Jednoczesna skłonność do krwawienia i incydentów zakrzepowo-zatorowych stanowi wyzwanie dla doboru skutecznego i bezpiecznego leczenia przeciwzakrzepowego. Zaleca się stosowanie HDCz lub DOACs u pacjentów z ŻChZZ i pierwotnymi lub wtórnymi guzami mózgu [6, 65]. Carney i wsp. [113] wykazali, że u chorych przyjmujący DOACs rzadziej obserwowano występowanie krwawień wewnątrzczaszkowych w porównaniu z pacjentami przyjmującymi HDCz [113]. Było tak zarówno w kohorcie osób z pierwotnymi, jak i wtórnymi śródmózgowymi ogniskami nowotworów złośliwych. Z kolei Donato i wsp. [111] przeanalizowali ryzyko krwawienia w grupie pacjentów z przerzutami do mózgu otrzymującymi leczenie enoksaparyną. Nie wykazali dodatkowego zwiększenia ryzyka krwawienia z powodu zastosowanego leczenia HDCz. Także metaanaliza Zwickera i wsp. [114] nie wykazała wpływu antykoagulantów na zwiększenie częstości krwawienia u chorych z przerzutami domózgowymi. Autorzy wskazali jednak na prawie czterokrotne zwiększenie częstości krwawień wewnątrzczaszkowych w przypadku zastosowania antykoagulantów u osób z glejakami. Zatem wyzwaniem klinicznym jest decyzja dotycząca zastosowania lub odstąpienia od leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z glejakami i ŻChZZ. Mantia i wsp. [115] wskazują na możliwość podjęcia decyzji na podstawie punktacji PANWARDS (płytki krwi, albumina, brak zastoinowej niewydolności serca, warfaryna, wiek, rasa, rozkurczowe ciśnienie krwi, udar). Chociaż została ona stworzona dla pacjentów nieonkologicznych, autorzy wspomnianej publikacji dowodzą zasadności jej zastosowania wśród chorych z glejakami. Wykazali, że poważne krwawienia wewnątrzczaszkowe występowały wśród pacjentów z minimum 25 punktami w tejże skali, przyjmujących enoksaparynę. Poniżej tej wartości nie odnotowano istotnych statystycznie zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zatem punktacja PANWARDS może być pomocna w podejmowaniu właściwych decyzji klinicznych wśród pacjentów z nowotworem.
Leczenie zabiegowe zakrzepicy żył głębokich
W większości przypadków zalecana jest terapia antykoagulantami [116]. W przypadku sytuacji zagrażającej życiu u chorych z prognozowanym dłuższym przeżyciem wymagane jest jednak sprawne działanie zabiegowe. Inwazyjne metody trombolityczne wykorzystuje się w przypadku siniczego obrzęku bolesnego, masywnej biodrowo-udowej ZŻG czy przy nieskutecznym leczeniu zachowawczym [117, 118]. Leczenie zabiegowe nie jest wykonywane u chorych w schyłkowym stadium choroby nowotworowej.
Tromboliza przezcewnikowa, należąca do zabiegowych sposobów leczenie ZŻG, polega na wlewie przez cewnik tkankowego aktywatora plazminogenu w dawce 0,5–1 mg/h bezpośrednio do skrzepliny [117]. Prowadnik wprowadza się metodą Seldingera z dostępu przez żyłę podkolanową, piszczelową tylną, wspólną udową lub szyjną wewnętrzną. Koniec prowadnika umieszcza się pod skrzepliną, a następnie wprowadza się cewnik głęboko do skrzepliny, podając tPA. Przed zabiegiem wykonuje się flebografię w celu określenia dokładnej lokalizacji zakrzepu. Dla ochrony przed naruszeniem skrzepliny (skutkującym ZP) umieszcza się filtr tymczasowy do żyły głównej dolnej [119]. Lokalne zastosowanie leczenia trombolitycznego chroni pacjenta przed ryzykiem krwotoku wewnątrzczaszkowego charakterystycznego dla trombolizy ogólnoustrojowej [120]. Zapewnia również zwiększone tempo lizy skrzepliny przy mniejszych dawkach leku. Wszystko to sprawia, że tromboliza ogólnoustrojowa jest stosowana w wyjątkowych sytuacjach, gdy niemożliwe jest przeprowadzenia jej przezcewnikowo w przypadku niestabilnej hemodynamicznie ZP [73]. Podczas zabiegu przezcewnikowego podaje się także 300–500 U/h HNF we wlewie dożylnym, bez wstępnego bolusa. Należy kontrolować czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time – APTT), objawy przedmiotowe zakrzepicy kończyn, ukrwienie, unerwienie, ryzyko krwawienia, a wlew tPA przerwać w sytuacji stężenia fibrynogenu < 100 mg/dl we krwi obwodowej. Po około 12–24 godzinach infuzji tPA należy wykonać flebografię w celu oceny stopnia rozkładu skrzepliny. Zwykle większość z nich ulega degradacji po 24–48 godzinach infuzji tPA, co upoważnia do zakończenia leczenia i usunięcia cewnika z żyły. Rzadkością jest wlew dożylny trwający powyżej 48 godzin. Po rozpuszczeniu skrzepliny włącza się typowe leczenie przeciwkrzepliwe, np. apiksabanem lub rywaroksabanem [121].
Trombektomia, czyli wycięcie skrzepliny, może odbywać się z wykorzystaniem dostępu małoinwazyjnego, przezcewnikowego lub otwartym sposobem chirurgicznym [122]. Metody przezcewnikowe są podobne do stosowanych w przypadku leczenia ZP (aspiracyjne, rotacyjne, wykorzystujące ultradźwięki). Chirurgiczna trombektomia jest bardzo rzadko wykonywana, co przekłada się na znikomą liczbę dostępnych na ten temat publikacji. Przypuszczalnie zmniejsza ona liczbę powikłań wśród pacjentów z ZŻG, jakim jest występowanie zespołu pozakrzepowego [123].
Filtr w żyle głównej dolnej jest kolejną metodą zabiegowego leczenia ZŻG wśród pacjentów z nowotworem. Umieszczany jest w podnerkowej części żyły głównej dolnej w celu wychwytu ewentualnych fragmentów skrzeplin z powracającej do serca krwi żylnej i zapobieżenia ZP [124]. Zatem w przypadku ZŻG zlokalizowanej powyżej tego miejsca, np. żyły kończyn górnych, żyły nerkowe, nie ma on zastosowania. Nie zaleca się rutynowego jego stosowania. Jest metodą zalecaną jedynie w przypadku rozpoznania ŻChZZ w ciągu ostatnich 4 tygodni u pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania leków przeciwzakrzepowych i zwiększonym ryzykiem zagrażającej życiu embolizacji tętnic płucnych [6]. Do stanów wysokiego ryzyka należy ostra proksymalna ZŻG z przeciwwskazaniami do leczenia przeciwzakrzepowego (udar krwotoczny w przeszłości), nawracająca ZP mimo leczenia antykoagulantami, ZP bez stwierdzenia lokalizacji skrzepliny (żyły w obrębie miednicy mniejszej trudno dostępne diagnostyce) z przeciwwskazaniami do leczenia przeciwkrzepliwego [125, 126]. W innych przypadkach niniejsza metoda nie powinna być stosowana. Wynika to z małej liczby publikacji dotyczących skuteczności takiego sposobu terapii oraz możliwych powikłania długoterminowych przy braku pewnych korzyści krótkoterminowych. Eksperci wskazują na konieczność dalszych badań zasadności umieszczania filtru wśród pacjentów z ŻChZZ. W randomizowanym badaniu klinicznym PREPIC Study Group wykazano istotny statystycznie spadek częstości ZP wśród osób z filtrem w żyle głównej (15,1–6,2%; p = 0,008), ale także zwiększenie częstości występowania ZŻG (27,5–35,7%; p = 0,042) w porównaniu z grupą kontrolną [127]. Jednocześnie nie wykazano istotnych statystycznie różnic w przeżyciu pacjentów z grupy badawczej oraz kontrolnej. Balabhadra i wsp. [128] wyciągnęli zbliżone wnioski. Wykazali, że wśród pacjentów z nowotworami złośliwymi i ostrą ZŻG, którym umieszczono filtr w żyle głównej dolnej ZP występowała istotnie statystycznie rzadziej [128].Szczególnie zaznaczono to w przypadku chorych z nowotworami złośliwymi o wysokiej predylekcji do inicjowania ŻChZZ (rak trzustki, rak dróg żółciowych). Jednocześnie podkreślono brak zwiększonej częstości występowania ZŻG w następstwie wszczepienia filtru.
Ostrożne wykorzystywanie filtrów wynika z powikłań, które mogą towarzyszyć ich obecności w żyle głównej dolnej, do których należy zakrzepica w miejscu wszczepienia obecna nawet wśród 30% pacjentów [129]. Ponadto pacjenci z filtrem wykazywali zwiększone ryzyko występowania zespołu pozakrzepowego.
Skuteczność filtrów w żyle głównej dolnej jest dyskusyjna nawet w przypadku ich zastosowania u pacjentów, dla których jest to jedyna możliwa forma terapii przy istniejących przeciwwskazaniach do antykoagulacji. Nie udowodniono, aby powodowały one spadek śmiertelności związanej z ZP po wszczepieniu urządzenia [130]. Co więcej, Turner i wsp. [131] wykazali istotne statystycznie zwiększenie śmiertelności w ciągu 30-dniowej obserwacji pacjentów z ŻChZZ, u których umieszczono filtr w porównaniu z pacjentami grupy kontrolnej. Ta metoda może być potencjalnie wykorzystywana jako terapia wspomagająca w szczególnych przypadkach ZŻG. W przypadku pacjentów z nowotworem z ZŻG sugeruje się ewentualne wszczepianie filtru, gdy są oni w odpowiednim stanie ogólnym [132]. Brak niedożywienia, brak przerzutów czy skojarzenie niniejszego zabiegu z innymi planowanymi operacjami pozwala poprawić szansę na przeżycie chorych z nowotworami złośliwymi. Konieczne są dalsze badania skuteczności i bezpieczeństwa takiego sposobu postępowania, także ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z nowotworem.
PODSUMOWANIE
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa pogarsza rokowanie pacjentów z chorobą nowotworową, którzy są szczególnie predysponowani do rozwoju zakrzepicy z racji ich stanu klinicznego. Zwraca się szczególną uwagę na wielochorobowość, która może niwelować potencjalne wartości terapeutyczne stosowanego leczenia przeciwzakrzepowego. Postępowanie w grupie pacjentów w schyłkowym stadium choroby jest podobne do ogólnej populacji z ŻChZZ.
Zakrzepica żył głębokich jest leczona lekami przeciwkrzepliwymi. Bezpośrednie doustne inhibitory krzepnięcia mają przewagę nad innymi antykoagulantami ze względu na prosty schemat podawania i dawkowania. Jednak skutkiem stosunkowo niedawnego wprowadzenia ich do praktyki klinicznej jest niewystarczająca liczba dowodów naukowych na ich skuteczności w szczególnych grupach pacjentów. W takiej sytuacji zastosowanie mają heparyny (zwłaszcza HDCz) czy VKA, poddane wnikliwej wieloletniej analizie skuteczności i bezpieczeństwa. Wartość pomocniczą wydaje się wykazywać leczenie uciskowe połączone z aktywnością fizyczną. Alternatywą jest przerywany ucisk pneumatyczny kończyn dolnych z pomocą odpowiednich urządzeń. W razie istnienia zakrzepicy żylnej zagrażającej życiu (siniczy obrzęk bolesny czy duże ryzyko spowodowania ZP) stosuje się leczenie trombolityczne (najczęściej alteplazą, rekombinowany tPA). W przypadku dużego ryzyka krwawienia skojarzonego z zakrzepicą żył leżących poniżej połączenia żył nerkowych z żyłą główną dolnej wszczepia się odpowiedni filtr do żyły głównej dolnej. Celem jest zapobieżenie wystąpienia ZP. Postępowanie to jednak zależy od prognozowanego czasu przeżycia w kontekście nowotworu jako choroby podstawowej.
Właściwe leczenia ŻChZZ wśród pacjentów w opiece paliatywnej pozwala zapewnić im jak najlepszą jakość życia w schyłkowym stadium choroby podstawowej. Nie istnieją jednoznaczne wytyczne odnośnie do odstąpienia od leczenia ŻChZZ w końcowej fazie życia, a ostateczna decyzja zależy od stanu klinicznego pacjenta.
Deklaracje
- Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
- Podziękowania: Brak.
- Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
- Konflikt interesów: Brak.
Piśmiennictwo
1. Turetz M, Sideris AT, Friedman OA, Triphathi N, Horowitz JM. Pulmonary embolism: epidemiology, pathophysiology, and natural history of pulmonary embolism. Semin Intervent Radiol 2018; 35: 92.
2.
Heit JA. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 464.
3.
Noble S. Venous thromboembolism and palliative care. Clin Med 2019; 19: 315.
4.
Mahajan A, Brunson A, Adesina O, Keegan THM, Wun T. The incidence of cancer-associated thrombosis is increasing over time. Blood Adv 2022; 6: 307-320.
5.
Ali NT, Young A. Treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in cancer patients. Supp Care Cancer 2022; 30: 8519-8526.
6.
Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, i wsp. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2020; 38: 496-520.
7.
Noble S. The challenges of managing cancer related venous thromboembolism in the palliative care setting. Postgrad Med J 2007; 83: 671.
8.
Rome RB, Luminais HH, Bourgeois DA, Blais CM. The role of palliative care at the end of life. Ochsner J 2011; 11: 348.
9.
Lemond L, Allen LA. Palliative care and hospice in advanced heart failure. Prog Cardiovasc Dis 2011; 54: 168.
10.
Verma S, Verne J, Ufere NN. Palliative care in advanced liver disease: time for action. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8: 106-108.
11.
Seng AWP, Tham SL. Palliative rehabilitation in end-stage renal failure. Ren Replace Ther 2022; 8: 1-7.
12.
Tsoukalas N, Brito-Dellan N, Font C i wsp. Complexity and clinical significance of drug-drug interactions (DDIs) in oncology: challenging issues in the care of patients regarding cancer-associated thrombosis (CAT). Supp Care Cancer 2022; 30: 8559-8573.
13.
Noble S, Matzdorff A, Maraveyas A, Pisa G, Pisa G. Assessing patients’ anticoagulation preferences for the treatment of cancer-associated thrombosis using conjoint methodology. Haematologica 2015; 100: 1486.
14.
Bĕlohlávek J, Dytrych V, Linhart A. Pulmonary embolism, part I: epidemiology, risk factors and risk stratification, pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and nonthrombotic pulmonary embolism. Exp Clin Cardiol 2013; 18: 129.
15.
Licha CRM, McCurdy CM, Maldonado SM, Lee LS. Current management of acute pulmonary embolism. Ann Thor Cardiovasc Surg 2020; 26: 65.
16.
Kearon C, Akl EA. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood 2014; 123: 1794-1801.
17.
Lutsey PL, Zakai NA. Epidemiology and prevention of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol 2023; 20: 248.
18.
Nicholson M, Chan N, Bhagirath V, Ginsberg J. Prevention of venous thromboembolism in 2020 and beyond. J Clin Med 2020; 9: 1-27.
19.
Corpora M, Liggett E, Leone AF. The effects of guided imagery and hand massage on wellbeing and pain in palliative care: evaluation of a pilot study. Complement Ther Clin Pract 2021; 42: 101303.
20.
Gregson J, Kaptoge S, Bolton T i wsp. Cardiovascular risk factors associated with venous thromboembolism. JAMA Cardiol 2019; 4: 43.
21.
Borch KH, Hansen-Krone I, Braekkan SK i wsp. Physical activity and risk of venous thromboembolism. Tromsø study. Haematologica 2010; 95: 2088.
22.
Chen JS, Hung CY, Chang H i wsp. Venous thromboembolism in Asian patients with pancreatic cancer following palliative chemotherapy: low incidence but a negative prognosticator for those with early onset. Cancers (Basel) 2018; 10: 501.
23.
Tetzlaff ED, Cheng JD, Ajani JA, Tetzlaff ED, Cheng JD, Ajani JA. Thromboembolism in gastrointestinal cancers. Gastrointest Cancer Res 2008; 2: 267.
24.
Girardi L, Wang TF, Ageno W, Carrier M. Updates in the incidence, pathogenesis, and management of cancer and venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2023; 43: 824-831.
25.
Litt HK, Parks AL, Velazquez AI. Blood clots, or thrombosis, in patients with cancer. JAMA Oncol 2023; 9: 876-876.
26.
Donnellan E, Khorana AA. Cancer and venous thromboembolic disease: a review. Oncologist 2017; 22: 199.
27.
Chang JC. Pathogenesis of two faces of DVT: new identity of venous thromboembolism as combined micro-macrothrombosis via unifying mechanism based on “two-path unifying theory” of hemostasis and “two-activation theory of the endothelium”. Life 2022; 12: 220.
28.
Schofield Z, Baksamawi HA, Campos J i wsp. The role of valve stiffness in the insurgence of deep vein thrombosis. Commun Mater 2020; 1: 1-10.
29.
Budnik I, Brill A. Immune factors in deep vein thrombosis initiation. Trends Immunol 2018; 39: 610-623.
30.
Byrnes JR, Wolberg AS. Red blood cells in thrombosis. Blood 2017; 130: 1795-1799.
31.
Loffredo L, Vidili G, Sciacqua A i wsp. Asymptomatic and symptomatic deep venous thrombosis in hospitalized acutely Ill medical patients: risk factors and therapeutic implications. Thromb J 2022; 20: 1-9.
32.
Wenger N, Sebastian T, Engelberger RP, Kucher N, Spirk D. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis: similar but different. Thromb Res 2021; 206: 88-98.
33.
Kou CJ, Batzlaff C, Bezzant ML, Sjulin T. Phlegmasia cerulea dolens: a life-threatening manifestation of deep vein thrombosis. Cureus 2020; 12: e8587.
34.
Lee JS, Moon T, Kim TH i wsp. Deep vein thrombosis in patients with pulmonary embolism: prevalance, clinical significance and outcome. Vasc Specialist Int 2016; 32: 166.
35.
Otero R, Lobo JL, López R i wsp. Feasibility of a screening algorithm for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: the OSIRIS study. Thromb Res 2023; 228: 1-9.
36.
Mano D, Campos P, Vale B, Pinto A. Stroke and respiratory failure: mind the shunt! Eur J Case Rep Intern Med 2021; 8: 003094.
37.
Mu¼oz-Guglielmetti D, Cooksley T, Ahn S i wsp. Risk stratification for clinical severity of pulmonary embolism in patients with cancer: a narrative review and MASCC clinical guidance for daily care. Support Care Cancer 2022; 30: 8527-8538.
38.
Poenou G, Dumitru Dumitru T, Lafaie L i wsp. Pulmonary embolism in the cancer associated thrombosis landscape. J Clin Med 2022; 11: 5650.
39.
Bĕlohlávek J, Dytrych V, Linhart A. Pulmonary embolism, part i: epidemiology, risk factors and risk stratification, pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and nonthrombotic pulmonary embolism. Exp Clin Cardiol 2013; 18: 129.
40.
Rodríguez-Cobo A, Fernández-Capitán C, Tung-Chen Y i wsp. Clinical significance and outcome in patients with asymptomatic versus symptomatic subsegmental pulmonary embolism. J Clin Med 2023: 12: 1640.
41.
Lutsey PL, Evensen LH, Thenappan T i wsp. Incidence and risk factors of pulmonary hypertension after venous thromboembolism: an analysis of a large health care database. J Am Heart Assoc 2022; 11: 24358.
42.
Rosenkranz S, Howard LS, Gomberg-Maitland M, Hoeper MM. Systemic consequences of pulmonary hypertension and right-sided heart failure. Circulation 2020; 141: 678-693.
43.
Zabrocka E, Sierko E. Thromboprophylaxis in the end-of-life cancer care: the update. Cancers 2020; 12: 600.
44.
Noble S. Venous thromboembolism and palliative care. Clin Med 2019; 19: 315.
45.
Pastori D, Cormaci VM, Marucci S i wsp. A comprehensive review of risk factors for venous thromboembolism: from epidemiology to pathophysiology. Int J Mol Sci 2023; 24: 3169.
46.
Dickson K, Koom-Dadzie K, Brito-Dellan N, Escalante C. Risks, diagnosis, and management of recurrent cancer-associated thrombosis (CAT): a narrative review. Supp Care Cancer 2022; 30: 8539-8545.
47.
Stone J, Hangge P, Albadawi H i wsp. Deep vein thrombosis: pathogenesis, diagnosis, and medical management. Cardiovasc Diagn Ther 2017; 7: S276.
48.
Fleck D, Albadawi H, Wallace A, Knuttinen G., Naidu S, Oklu R. Below-knee deep vein thrombosis (DVT): diagnostic and treatment patterns. Cardiovasc Diagn Ther 2017; 7: S134.
49.
Meissner MH, Gloviczki P, Comerota AJ i wsp. Early thrombus removal strategies for acute deep venous thrombosis: clinical practice guidelines of the society for vascular surgery and the American venous forum. J Vasc Surg 2012; 55: 1449-1462.
50.
Streiff MB, Agnelli G, Connors JM i wsp. Guidance for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis 2016; 41: 32-67.
51.
Johnson MJ, Sheard L, Maraveyas A i wsp. Diagnosis and management of people with venous thromboembolism and advanced cancer: how do doctors decide? A qualitative study. BMC Med Inform Decis Mak 2012; 12: 75.
52.
Abdelmalik BHA, Leslom MMA, Gameraddin M i wsp. Assessment of lower limb deep vein thrombosis: characterization and associated risk factors using triplex doppler imaging. Vasc Health Risk Manag 2023; 19: 279.
53.
Koethe Y, Bochnakova T, Kaufman CS. Upper extremity deep venous thrombosis: etiologies, diagnosis, and updates in therapeutic strategies. Semin Intervent Radiol 2022; 39: 475-482.
54.
Winter MP, Schernthaner GH, Lang IM. Chronic complications of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2017; 15: 1531-1540.
55.
Dean SM, Abraham W. Venous thromboembolic disease in congestive heart failure. Congest Heart Fail 2010; 16: 164-169.
56.
Baylis RA, Smith NL, Klarin D, Fukaya E. Epidemiology and genetics of venous thromboembolism and chronic venous disease. Circ Res 2021; 128: 1988-2002.
57.
Mulder FI, Horváth-Puhó E, van Es N i wsp. Venous thromboembolism in cancer patients: a population-based cohort study. Blood 2021; 137: 1959-1969.
58.
Bjørnhart B, Kristiansen C, Asmussen J i wsp. Clinical impact of venous thromboembolism in non-small cell lung cancer patients receiving immunotherapy. Thromb Res 2023; 221: 164-172.
59.
Secomb TW. Hemodynamics. Compr Physiol 2016; 6: 975.
60.
Noble S, Banerjee S, Pease NJ. Management of venous thromboembolism in far-advanced cancer: current practice. BMJ Support Palliat Care 2022; 12: E834-E837.
61.
Ortel TL, Neumann I, Ageno W i wsp. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv 2020; 4: 4693.
62.
Kahn SR, Shapiro S, Wells PS i wsp. Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomised placebo- controlled trial. Lancet 2014; 383: 880-888.
63.
Dahm KT, Myrhaug HT, Strømme H, Fure B, Brurberg KG. Effects of preventive use of compression stockings for elderly with chronic venous insufficiency and swollen legs: a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr 2019; 19: 1-8.
64.
Wang X, Song S, Ni R, Lu M, Mao Y. Effectiveness of intraoperative administration of intermittent pneumatic compression in preventing deep vein thrombosis in lung cancer patients undergoing video-assisted thoracoscopic surgery lobectomy. J Thorac Dis 2019; 11: 2832-2838.
65.
Falanga A, Ay C, Di Nisio M i wsp. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO clinical practice guideline. Ann Oncol 2023; 34: 452-467.
66.
Den Exter PL, Hooijer J, Dekkers OM, Huisman MV. Risk of recurrent venous thromboembolism and mortality in patients with cancer incidentally diagnosed with pulmonary embolism: a comparison with symptomatic patients. J Clin Oncol 2011; 29: 2405-2409.
67.
Chaturvedi S, Sidana S, Elson P, Khorana AA, McCrae KR. Symptomatic and incidental venous thromboembolic disease are both associated with mortality in patients with prostate cancer. PLoS One 2014; 9: e94048.
68.
Connolly GC, Menapace L, Safadjou S, Francis CW, Khorana AA. Prevalence and clinical significance of incidental and clinically suspected venous thromboembolism in lung cancer patients. Clin Lung Cancer 2013; 14: 713-718.
69.
Kraaijpoel N, Di Nisio M, Mulder FI i wsp. Clinical impact of bleeding in cancer-associated venous thromboembolism: results from the Hokusai VTE cancer study. Thromb Haemost 2018; 118: 1439-1449.
70.
Carrier M, Cameron C, Delluc A, Castellucci L, Khorana AA, Lee AYY. Efficacy and safety of anticoagulant therapy for the treatment of acute cancer-associated thrombosis: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2014; 134: 1214-1219.
71.
Woodruff S, Feugère G, Abreu P, Heissler J, Ruiz MT, Jen F. A post hoc analysis of dalteparin versus oral anticoagulant (VKA) therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism (RVTE) in patients with cancer and renal impairment. J Thromb Thrombolysis 2016; 42: 494-504.
72.
Li A, Garcia DA, Lyman GH, Carrier M. Direct oral anticoagulant (DOAC) versus low-molecular-weight heparin (LMWH) for treatment of cancer associated thrombosis (CAT): a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2019; 173: 158-163.
73.
Kearon C, Akl EA, Comerota AJ i wsp. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e419S-e496S.
74.
Boutitie F, Pinede L, Schulman S i wsp. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants’ data from seven trials. BMJ 2011; 342.
75.
Polesello S, Georgescu S, Malagón T. Bouchard S. Evaluation of the use of anticoagulotherapy in cancer patients in palliative care residence. Palliat Med Rep 2023; 4: 41-48.
76.
Lyman GH, Khorana AA, Falanga A i wsp. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5490-5505.
77.
Spirk D, Ugi J, Korte W i wsp. Long-term anticoagulation treatment for acute venous thromboembolism in patients with and without cancer. The SWIss venous thromboembolism registry (SWIVTER) II. Thromb Haemost 2011; 105: 962-967.
78.
Barca-Hernando M, Lopez-Ruz S, Marin-Romero S i wsp. Risk of recurrent cancer-associated thrombosis after discontinuation of anticoagulant therapy. Res Pract Thromb Haemost 2023; 7: 100115.
79.
Schulman S. How I treat recurrent venous thromboembolism in patients receiving anticoagulant therapy. Blood 2017; 129: 3285-3293.
80.
Schulman S, Zondag M, Linkins L i wsp. Recurrent venous thromboembolism in anticoagulated patients with cancer: management and short-term prognosis. J Thromb Haemost 2015; 13: 1010-1018.
81.
Cajfinger F, Debourdeau P, Lamblin A i wsp. Low-molecular-weight heparins for cancer-associated thrombosis: adherence to clinical practice guidelines and patient perception in TROPIQUE, a 409-patient prospective observational study. Thromb Res 2016: 144: 85-92.
82.
Khorana AA, Yannicelli D, McCrae KR i wsp. Evaluation of US prescription patterns: are treatment guidelines for cancer-associated venous thromboembolism being followed? Thromb Res 2016; 145: 51-53.
83.
Sheard L, Prout H, Dowding D i wsp. The ethical decisions UK doctors make regarding advanced cancer patients at the end of life – the perceived (in) appropriateness of anticoagulation for venous thromboembolism: a qualitative study. BMC Med Ethics 2012; 13: 22.
84.
O’Connell C, Escalante CP, Goldhaber SZ, McBane R, Connors JM, Raskob GE. Treatment of cancer-associated venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin or direct oral anticoagulants: patient selection, controversies, and caveats. Oncologist 2021; 26: e8-e16.
85.
Athanazio RA, Ceresetto JM, Marfil Rivera LJ i wsp. Direct oral anticoagulants for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: a latin American perspective. Clin Appl Thromb Hemost 2022; 28: 10760296221082988.
86.
Streiff MB, Holmstrom B, Angelini D i wsp. Cancer-associated venous thromboembolic disease, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2021; 19: 1181-1201.
87.
Sebuhyan M, Crichi B, Abdallah NA i wsp. Drug-drug interaction (DDI) with direct oral anticoagulant (DOAC) in patients with cancer. J Med Vasc 2020; 45: 6S31-6S38.
88.
Bellesoeur A, Thomas-Schoemann A, Allard M i wsp. Pharmacokinetic variability of anticoagulants in patients with cancer-associated thrombosis: clinical consequences. Crit Rev Oncol Hematol 2018; 129: 102-112.
89.
Riess H, Ay C, Bauersachs R i wsp. Use of direct oral anticoagulants in patients with cancer: practical considerations for the management of patients with nausea or vomiting. Oncologist 2018; 23: 822-839.
90.
Kohn CG, Lyman GH, Beyer-Westendorf J i wsp. Effectiveness and safety of rivaroxaban in patients with cancer-associated venous thrombosis. J Natl Comprehensiv Cancer Network 2018; 16: 491-497.
91.
Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B i wsp. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510.
92.
Male C, Lensing AWA, Palumbo JS i wsp. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol 2020; 7: e18-e27.
93.
Nugroho Eko Putranto J, Wardhana A, Noor YA, Lambok Marnala Yosua Siahaan P, Al Farabi MJ. Factor Xa inhibitor for venous thromboembolism management in patient with cancer: a systematic review and meta-analysis. F1000Res 2021; 101257.
94.
Escobar A, Salem AM, Dickson K i wsp. Anticoagulation and bleeding in the cancer patient. Supp Care Cancer 2022; 30: 8547-8557.
95.
Agnelli G, Buller HR, Cohen A i wsp. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: 25-26.
96.
Khatib R, Nitti K, McDowell M i wsp. Outpatient management of patients presenting with venous thromboembolism: retrospective cohort study at 11 community hospitals. J Thromb Thrombolysis 2021; 52: 179.
97.
Bauersachs R, Lee AYY, Kamphuisen PW i wsp. Renal impairment, recurrent venous thromboembolism and bleeding in cancer patients with acute venous thromboembolism-analysis of the CATCH study. Thromb Haemost 2018; 118: 914-921.
98.
Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA. Meta-analysis: low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006; 144: 673-684.
99.
Martin K, Beyer-Westendorf J, Davidson BL, Huisman MV, Sandset PM, Moll S. Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14: 1308-1313.
100.
Leader A, Gurevich-Shapiro A, Spectre G. Anticoagulant and antiplatelet treatment in cancer patients with thrombocytopenia. Thromb Res 2020; 191: S68-S73.
101.
Leader A, Ten Cate H, Spectre G, Beckers EAM, Falanga A. Antithrombotic medication in cancer-associated thrombocytopenia: current evidence and knowledge gaps. Crit Rev Oncol Hematol 2018; 132: 76-88.
102.
Winters JP, Callas PW, Cushman M, Repp AB, Zakai NA. Central venous catheters and upper extremity deep vein thrombosis in medical inpatients: the medical inpatients and thrombosis (MITH) study. J Thromb Haemost 2015; 13: 2155-2160.
103.
Laguna JC, Cooksley T, Ahn S i wsp. Catheter-related thrombosis (CRT) in patients with solid tumors: a narrative review and clinical guidance for daily care. Supp Care Cancer 2022; 30: 8577-8588.
104.
Kamphuisen PW, Lee AYY. Catheter-related thrombosis: lifeline or a pain in the neck? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 638-644.
105.
Marin A, Bull L, Kinzie M, Andresen M. Central catheter-associated deep vein thrombosis in cancer: clinical course, prophylaxis, treatment. BMJ Support Palliat Care 2021; 11: 371-380.
106.
Geerts W. Central venous catheter-related thrombosis. Hematology 2014; 2014: 306-311.
107.
Debourdeau P, Farge D, Beckers M i wsp. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of thrombosis associated with central venous catheters in patients with cancer. J Thromb Haemost 2013: 11: 71-80.
108.
Baskin JL, Reiss U, Wilimas JA i wsp. Thrombolytic therapy for central venous catheter occlusion. Haematologica 2012; 97: 641-650.
109.
Kearon C, Akl EA, Ornelas J i wsp. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016; 149: 315-352.
110.
Muster V, Gary T. Contrasts in glioblastoma – venous thromboembolism versus bleeding risk. Cells 2021: 10: 1414.
111.
Donato J, Campigotto F, Uhlmann EJ i wsp. Intracranial hemorrhage in patients with brain metastases treated with therapeutic enoxaparin: a matched cohort study. Blood 2015; 126: 494-499.
112.
Ostrowski RP, He Z, Pucko EB, Matyja E. Hemorrhage in brain tumor – an unresolved issue. Brain Hemorrhages 2022; 3: 98-102.
113.
Carney BJ, Uhlmann EJ, Puligandla M i wsp. Intracranial hemorrhage with direct oral anticoagulants in patients with brain tumors. J Thromb Haemost 2019; 17: 72-76.
114.
Zwicker JI, Karp Leaf R, Carrier M. A meta-analysis of intracranial hemorrhage in patients with brain tumors receiving therapeutic anticoagulation. J Thromb Haemost 2016; 14: 1736-1740.
115.
Mantia C, Uhlmann EJ, Puligandla M, Weber GM, Neu- berg D, Zwicker JI. Predicting the higher rate of intracranial hemorrhage in glioma patients receiving therapeutic enoxaparin. Blood 2017; 129: 3379-3385.
116.
Alexander P, Visagan S, Issa R, Gorantla VR, Thomas SE. Current trends in the duration of anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a systematic review. Cureus 2021; 13: e18992.
117.
Patterson BO, Hinchliffe R, Loftus IM, Thompson MM, Holt PJE. Indications for catheter-directed thrombolysis in the management of acute proximal deep venous thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 669-674.
118.
Shah KJ, Roy TL. Catheter-directed interventions for the treatment of lower extremity deep vein thrombosis. Life 2022; 12: 1984.
119.
Lee SH, Kim HK, Hwang JK i wsp. Efficacy of retrievable inferior vena cava filter placement in the prevention of pulmonary embolism during catheter-directed thrombectomy for proximal lower-extremity deep vein thrombosis. Ann Vasc Surg 2016; 33: 181-186.
120.
Abraham P, Arroyo DA, Giraud R, Bounameaux H, Bendjelid K. Review: understanding haemorrhagic risk following thrombolytic therapy in patients with intermediate-risk and high-risk pulmonary embolism: a hypothesis paper. Open Heart 2018; 5: e000735.
121.
Groetzinger LM, Miller TJ, Rivosecchi RM, Smith RE, Gladwin MT, Rivera-Lebron BN. Apixaban or rivaroxaban versus warfarin for treatment of submassive pulmonary embolism after catheter-directed thrombolysis. Clin Appl Thromb Hemost 2018; 24: 908-913.
122.
Mühlberger D, Wenkel M, Papapostolou G i wsp. Surgical thrombectomy for iliofemoral deep vein thrombosis: patient outcomes at 8.5 years. PLoS One 2020; 15: e0235003.
123.
Casey ET, Murad MH, Zumaeta-Garcia M i wsp. Treatment of acute iliofemoral deep vein thrombosis. J Vasc Surg 2012; 55: 1463-1473.
124.
Doe C, Ryu RK. Anatomic and technical considerations: inferior vena cava filter placement. Semin Intervent Radiol 2016; 33: 88.
125.
Deyoung E, Minocha J. Inferior vena cava filters: guidelines, best practice, and expanding indications. Semin Intervent Radiol 2016; 33: 65.
126.
White RH, Brunson A, Romano PS, Li Z, Wun T. Outcomes after vena cava filter use in noncancer patients with acute venous thromboembolism: a population-based study. Circulation 2016; 133: 2018-2029.
127.
Decousus H. Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism: the PREPIC (prevention du risque d’embolie pulmonaire par interruption cave) randomized study. Circulation 2005: 112: 416-422.
128.
Balabhadra S, Kuban JD, Lee S i wsp. Association of inferior vena cava filter placement with rates of pulmonary embolism in patients with cancer and acute lower extremity deep venous thrombosis. JAMA Netw Open 2020; 3: e2011079-e2011079.
129.
Hajduk B, Tomkowski WZ, Małek G, Davidson BL. Vena cava filter occlusion and venous thromboembolism risk in persistently anticoagulated patients: a prospective, observational cohort study. Chest 2010; 137: 877-882.
130.
Liu Y, Lu H, Bai H, Liu Q, Chen R. Effect of inferior vena cava filters on pulmonary embolism-related mortality and major complications: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2021; 9: 792-800.e2.
131.
Turner TE, Saeed MJ, Novak E, Brown DL. Association of inferior vena cava filter placement for venous thromboembolic disease and a contraindication to anticoagulation with 30-day mortality. JAMA Netw Open 2018; 1: e180452.
132.
Teivelis MP, Schettini IH, Pignataro i wsp. Inferior vena cava filter in cancer patients: on whom should we be placing them? Ann Vasc Surg 2021; 71: 220-229.
133.
Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB i wsp. Antithrombotic therapy for VTE disease: second update of the CHEST guideline and expert panel report. Chest 2021; 160: e545-e608.
