Lichen sclerosus of the vulva and autoimmunological diseases in the own material

Liszaj twardzinowy (lichen sclerosus – LS) sromu jest przewlekłym schorzeniem, którego etiologia nadal nie została do końca poznana. Objawy pojawiają się najczęściej w okresie okołomenopauzalnym, a chore skarżą się głównie na świąd i pieczenie [1].
Brak leczenia przyczynowego, przy zachowawczym leczeniu farmakologicznym, daje najczęściej krótkotrwałą poprawę. U części chorych leczenie takie nie przynosi efektów [2].
Wiele uwagi poświęca się obecnie poszukiwaniu przyczyn rozwoju LS, m.in. po to, aby wykorzystać tę wiedzę do opracowania skutecznej terapii [1–4]. Przedmiotem szczególnego zainteresowania są procesy immunologiczne mogące wiązać się z tym schorzeniem [5–7]. Bardzo często u kobiet z rozpoznanym LS sromu stwierdza się także inne schorzenia o podłożu autoimmunologicznym, takie jak łuszczyca, choroby tarczycy czy cukrzyca [8, 9]. Zwraca się uwagę na znaczenie ekspresji niektórych białek, limfocytów, liczby mikronaczyń w podścielisku oraz obecności nacieku zapalnego w rozwoju LS [3, 10–12]. Poznanie etiologii LS sromu i jego związków ze schorzeniami autoimmunologicznymi pozwoli zwiększyć skuteczność leczenia.

Cel pracy
Celem pracy była ocena rodzaju i częstości współwystępowania chorób autoimmunologicznych z LS sromu wśród pacjentek leczonych w Przyklinicznej Poradni Schorzeń Sromu Katedry i Oddziału Klinicznego Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej w Bytomiu.

Materiał i metody
Badaniami objęto 157 kobiet z LS leczonych w Przyklinicznej Poradni Chorób Sromu Katedry i Oddziału Klinicznego Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej ŚUM w Bytomiu od stycznia 2007 r. do stycznia 2009 r. U wszystkich chorych w badaniu histopatologicznym stwierdzono LS.
Pacjentki podczas pierwszej wizyty w Poradni Schorzeń Sromu wypełniały ankietę dotyczącą współwystępowania innych schorzeń przewlekłych, ze szczególnym uwzględnieniem chorób autoimmunologicznych.
Następnie przeprowadzono szczegółową analizę schorzeń współwystępujących i ich ewentualnych związków z występowaniem LS sromu.
Ocenie poddano rodzinne występowanie przypadków LS w badanej grupie chorych.
Wszystkie chore nadal pozostają pod opieką Poradni. W zależności od wywiadu i stopnia nasilenia dolegliwości u pacjentek zastosowano leczenie farmakologiczne bądź terapię fotodynamiczną.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach (zgoda nr NN-6501-202/06/07).
Wszystkie włączone do badań wyraziły na nie pisemną, świadomą zgodę.
Badania sfinansowano w ramach projektu badawczego KBN NN-6-277/06.

Wyniki
Średni wiek pacjentek w analizowanej grupie wyniósł 53,7 roku. Najmłodsza pacjentka miała 28 lat, a najstarsza 76 lat. Z grupy badanej wykluczono 9 pacjentek poniżej 18. roku życia. U 95 kobiet (60,5%) pierwsze objawy wystąpiły w okresie pomenopauzalnym.
Wszystkie chore przed rozpoczęciem leczenia w Poradni wypełniły szczegółową ankietę dotyczącą współwystępujących schorzeń przewlekłych.
U 104 kobiet (66,2%) odnotowano współwystępowanie chorób przewlekłych. Często u pacjentek występowało więcej niż jedno schorzenie. Najczęściej stwierdzano nadciśnienie tętnicze (63 kobiety – 40,1%), cukrzycę typu 2 (45 kobiet – 28,6%) oraz choroby tarczycy (36 kobiet – 22,9%).
U 67 kobiet (42,7%) stwierdzono współwystępowanie chorób o podłożu autoimmunologicznym. Były to: limfocytarne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto) u 31 chorych (19,7%), bielactwo u 21 (13,4%) oraz łuszczyca u 17 (10,8%). U części chorych występowało więcej niż jedno schorzenie.
Średni wiek badanych kobiet z LS i współistniejącymi chorobami autoimmunologicznymi był niższy niż w grupie kobiet bez chorób z autoagresji i wynosił 47,6 roku. Najmłodsza kobieta miała 32 lata, najstarsza 68 lat.
W badanej grupie 157 kobiet u 12 chorych (7,6%) potwierdzono rodzinne występowanie LS. U 8 kobiet (5,1%) ze względu ma brak możliwości przeprowadzenia szczegółowej diagnostyki u członka rodziny (najczęściej brak zgody) nie potwierdzono rodzinnego charakteru schorzenia.

Dyskusja
Liszaj twardzinowy sromu jest przewlekłym, postępującym schorzeniem o nieznanej etiologii. Zmiany obejmują skórę i błony śluzowe, zwłaszcza krocza, narządów moczowo-płciowych oraz okolicy odbytu [3, 10, 13, 14]. Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn (od 6 : 1 do 10 : 1). Schorzenie najczęściej dotyczy kobiet w okresie pomenopauzalnym, niemniej może pojawić się w każdym wieku, zarówno u dojrzałych kobiet, jak i bardzo małych dziewczynek, co zdaniem niektórych autorów może sugerować hormonalne podłoże LS. Liszaj twardzinowy sromu zazwyczaj rozpoznaje się w okresie niedoboru estrogenów, tj. przed pokwitaniem oraz w okresie pomenopauzalnym [15, 16]. W badanej grupie u ok. 60% kobiet schorzenie wystąpiło po raz pierwszy po menopauzie, co potwierdza obserwacje innych autorów.
Liszaj twardzinowy sromu najczęściej manifestuje się świądem, pieczeniem sromu, zaburzeniami w oddawaniu moczu, a nawet stolca. Według niektórych autorów uraz czy uszkodzenie naskórka może zainicjować rozwój LS u osób z predyspozycją genetyczną.
W piśmiennictwie można spotkać opisy rodzinnego występowania LS sromu [17–19]. W badanej grupie u blisko 8% chorych potwierdzono rodzinne występowanie LS sromu.
Najczęściej zwraca się uwagę na współwystępowanie LS sromu ze schorzeniami autoimmunologicznymi [3, 5, 10, 11, 13, 14]. W analizowanej grupie kobiet z LS sromu u 42,7% chorych stwierdzono współwystępowanie chorób z autoagresji. Najczęściej rozpoznawano choroby tarczycy, limfocytarne zapalenie tarczycy, bielactwo oraz łuszczycę.
Choroby autoimmunologiczne występują u ok. 3–8% populacji, z czego 78–85% stanowią kobiety. Większość chorób autoimmunologicznych przebiega jako schorzenia układowe, a część z nich pierwotnie dotyczy pojedynczego narządu. Do chorób autoimmunologicznych zalicza się m.in. przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, chorobę Gravesa-Basedova, cukrzycę typu 1, chorobę Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenia wątroby oraz łuszczycę [20].
Choroby z autoagresji rozwijają się na skutek zaburzeń układu odpornościowego i nieprawidłowego rozpoznawania antygenów organizmu. Etiologia chorób autoimmunologicznych nie jest do końca zbadana. Wiele z nich rozwija się na podłożu czynników genetycznych. Wymienia się ponad 40 genów wywołujących układową autoimmunogenność [21].
W analizowanej grupie pacjentek choroby autoimmunologiczne występowały blisko u 43% kobiet z LS. Najczęściej stwierdzano limfocytarne zapalenie tarczycy. Jest to schorzenie przewlekłe, częściej spotykane u kobiet, obserwuje się także jego rodzinne występowanie (u 50% członków rodziny chorego stwierdza się obecność przeciwciał przeciwtarczycowych). U chorych występują wysokie miana przeciwciał przeciwmikrosomalnych i przeciwtyreoglobulinowych.
Innym częstym schorzeniem w analizowanej grupie była łuszczyca. Jest to przewlekłe, zapalne schorzenie dotyczące skóry, występujące u ok. 1–3% populacji. Zmiany obserwowane na skórze wynikają z nadmiernej proliferacji naskórka i skrócenia czasu przejścia keratynocytu z warstwy podstawnej do warstwy rogowej. Proces ten u zdrowych osób zajmuje ok. 26–28 dni, natomiast u chorych 3–4 dni. Zwraca się uwagę na rodzinne występowanie łuszczycy, co może wskazywać na genetyczne tło choroby [8]. Poza tym, fakt istotnej skuteczności w leczeniu łuszczycy leków immunosupresyjnych sugeruje autoimmunologiczne tło tego schorzenia. W badanej grupie łuszczycę obserwowano u 17 chorych.
Patogeneza chorób autoimmunologicznych nie jest do końca wyjaśniona. Zwraca się uwagę na tzw. teorię „mimikry cząsteczkowej”, gdzie wskutek podobieństwa molekularnego może dochodzić do aktywacji limfocytów B i T i stymulacji ich przeciw wielu różnym antygenom. Innym zjawiskiem, które może prowadzić do immunizacji, jest zaburzenie ekspresji białek głównego kompleksu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex – MHC [21]. Wskazuje się na fakt, że wadliwa regulacja sieci cytokin może prowadzić do uaktywnienia limfocytów T i powodować rozwój choroby z autoagresji. Ważną rolę w regulacji procesu aktywacji limfocytów odgrywają także mechanizmy hormonalne, a zaburzenie tej osi może prowadzić do rozwoju innych chorób z autoagresji lub wytwarzania przeciwciał [21].
Prowadzone w ośrodku autorów niniejszej pracy badania immunologiczne dotyczące etiologii LS sromu oraz jego związku ze schorzeniami autoimmunologicznymi pozwolą lepiej poznać mechanizmy prowadzące go rozwoju tej jednostki chorobowej.

Wniosek
Liszaj twardzinowy sromu często współistnieje ze schorzeniami o podłożu autoimmunologicznym, co może wskazywać na związek jego etiologii z zaburzeniami układu immunologicznego.

Piśmiennictwo
1. Pugliese J, Morey A, Peterson A. Lichen sclerosus: review of the literature and current recommendations for management. J Urol 2007; 178: 2268-76.
2. Fischer GO, Bradford J. Topical immunosuppressants, genital lichen sclerosus and the risk of squamous cell carcinoma: a case report. J Reprod Med 2007; 52: 329-31.
3. Van Rossum M, van der Avoort A, de Hoop D, et al. Lichen sclerosus. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 2, 151: 1225-1231.
4. Sideri M, Jones RW, Wilkinson EJ, et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia: 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar Oncology Subcommittee. J Reprod Med 2005; 50: 807-10.
5. Fischer GO. Vulval disease in pre-pubertal girls. Australas J Dermatol. 2001; 42: 225-34.
6. Boms S, Gambichler T, Freitag M, et al. Pimecrolimus 1% cream for anogenital lichen sclerosus in childhood. BMC Dermatol 2004; 4: 14.
7. Olejek A, Rembielak-Stawecka B, Kozak-Darmas I i wsp. Diagnostyka i terapia fotodynamiczna w ginekologii – aktualny stan wiedzy. Ginekol Pol 2004; 75, 3: 228-33.
8. Simpkins S, Oakley A. Clinical review of 202 patients with vulvar lichen sclerosus: a possible association with psoriasis. Australas J Dermatol 2007; 48: 28-31.
9. Eberz B, Berghold A, Regauer S. High prevalence of concomitant anogenital lichen sclerosus and extragenital psoriasis in adult women. Obstet Gynecol 2008; 111: 1143-7.
10. Starzewski J, Hański W. Nienowotworowe nabłonkowe choroby skóry i błony śluzowej sromu (dystrofie sromu). W: Choroby sromu. Miecznikowski A (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1993; 51-8.
11. Poindexter G, Morrell DS. Anogenital pruritus: lichen sclerosus in children. Pediatr Ann 2007; 36: 785-91.
12. Powell JJ, Wojnarowska F. Lichen sclerosus. Lancet 1999; 353: 1777-83.
13. Kamiński MJ, Millikan LE, Mroczkowski TF. Choroby skóry zajmujące okolice narządów moczowo-płciowych. Liszaj twardzinowy i zanikowy u kobiet. W: Choroby przenoszone drogą płciową. Mroczkowski TF (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998; 440-1.
14. Jabłońska S, Chorzelski T. Choroby tkanki łącznej. W: Choroby skóry. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002; 297-8.
15. Attaran M, Rome E, Gidwani GP. Unusual presentation of lichen sclerosus in an adolescent. J Pediatr Adolesc Gynecol 2000; 13: 99
16. Summers PR, Hunn J. Unique dermatologic aspects of the postmenopausal vulva. Clin Obstet Gynecol 2007; 50: 745-51.
17. Sahn EE, Bluestein EL, Oliva S. Familial lichen sclerosus et atrophicus in childhood Pediatr Dermatol 1994; 11: 160-3.
18. Smith YR, Haefner HK. Vulvar lichen sclerosus: pathophysiology and treatment. Am J Clin Dermatol 2004; 5: 105-25.
19. Aslanian FM, Marques MT, Matos HJ, et al. HLA markers In familiar Lichen sclerosus. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 842-7.
20. Azurida RM, Luzzi GA, Byren I, et al. Lichen sclerosus in adult men: a study of HLA associations and susceptbillity to autoimmune disease. Br J Dermatol 1999; 140: 79-83
21. Belniak E, Stelmasiak Z, Papuć E. Stwardnienie rozsiane a inne choroby autoimmunologiczne. Neurol Neurochir Pol 2007; 3: 259-66.