Nutripsychiatria
Kilkanaście lat temu pojawiło się określenie „nutripsychiatria” (nutritional psychiatry), definiowane jako psychiatria, która uznaje rolę diety w powstawaniu i przebiegu zaburzeń psychicznych oraz wpływ diety na skuteczność ich leczenia i profilaktyki (Palmer 2022; Ede 2024). Tradycyjnie odpowiednie żywienie (dietę) stosowano jako terapię wspomagającą w celu redukcji masy ciała, poprawy profilu lipidowego, stężenia glukozy we krwi, leczenia insulinooporności i cukrzycy. Pomimo wiedzy wynikającej z badań fizjologii i patofizjologii, morfologii i patomorfologii mózgu oraz nowych danych dotyczących czynników etiopatogenetycznych zaburzeń psychicznych, we współczesnej medycynie długo nie uważano, że żywienie (dieta) może być terapią wpływającą na strukturę i funkcję mózgu (Sethi i Ford 2022).
W ostatnich latach wiele prac, również polskich autorów, poświęcono badaniom epidemiologicznym dotyczącym zależności między występowaniem (lub nie) różnych zaburzeń psychicznych a dietą pacjentów (Łojko i wsp. 2018; Tolkien i wsp. 2019; Aucoin i wsp. 2020; Bidzan-Wiącek i Bidzan 2023). Badania dotyczyły zarówno całej diety (np. standardowa dieta amerykańska, dieta śródziemnomorska), jak i udziału poszczególnych składników pokarmowych. Wyniki badań pokazały różnorodne zależności dotyczące diety lub jej składników. Należy jednak wspomnieć, że badania epidemiologiczne według medycyny opartej na faktach (evidence based medicine – EBM) mają stosunkowo niską wartość w piramidzie dowodów (Petticrew i Roberts 2006), więc wnioski i zalecenia dotyczące diety konstruowane na ich podstawie dla osób z zaburzeniami i chorobami psychicznymi nie mają przekonującej podstawy naukowej (Ede 2024). W bieżącym roku ukazała się książka „Nutripsychiatria” autorstwa Ireneusza Chmiela i Doroty Łojko, która w kompleksowy sposób przedstawia rolę patogenetyczną i terapeutyczną poszczególnych składników diety w zaburzeniach psychicznych, w dużej mierze nawiązując do psychiatrii metabolicznej (Chmiel i Łojko 2024).
Psychiatria metaboliczna
Od wielu lat obserwuje się współwystępowanie zaburzeń psychicznych z takimi schorzeniami, jak otyłość, insulinooporność, cukrzyca typu 2, choroby układu krążenia i nadciśnienie, określanymi jako choroby metaboliczne. Podkreśla się, że nie są to zależności związane jedynie z działaniami niepożądanymi leków psychotropowych, ponieważ zaburzenia metaboliczne obserwowano również wśród pacjentów nieleczonych psychofarmakologicznie (drug-naïve). Jednocześnie na bazie wyników badań na temat budowy i funkcjonowania mózgu przeprowadzonych w ostatnich dekadach oraz obserwacji z praktyki klinicznej powstała i rozwinęła się psychiatria metaboliczna. Pojęcie „psychiatria metaboliczna” (metabolic psychiatry) wprowadziła dr Shebani Sethi, psychiatra i specjalista w dziedzinie medycyny otyłości, która w 2015 r. zorganizowała pierwszy program akademickiej psychiatrii metabolicznej na Uniwersytecie Stanforda (https://med.stanford.edu/psychiatry) (Sethi i Ford 2022; Ede 2024). Praktyczne zastosowanie wiedzy z różnych dziedzin: fizjologii i patofizjologii, neurologii, psychiatrii, interny, diabetologii, kardiologii i in., oraz kolejne wyniki badań dotyczące metabolizmu komórek, tkanek i organizmu doprowadziły do powstania koncepcji patogenezy i propozycji leczenia zaburzeń psychicznych opartej na podejściu metabolicznym.
Psychiatria metaboliczna łączy przyczyny powstawania zaburzeń neuropsychiatrycznych m.in. z insulinoopornością i związanym z nią tzw. hipometabolizmem glukozy w mózgu, z zaburzeniami w zakresie neuroprzekaźników, stresem oksydacyjnym, procesami zapalnymi oraz funkcjonowaniem mikrobiomu. Te szlaki patogenetyczne są wspólne z chorobami określanymi jako metaboliczne (np. otyłość, cukrzyca typu 2, choroby układu krążenia). Psychiatria metaboliczna proponuje, by leczenie zaburzeń psychicznych było skierowane na te właśnie czynniki (Norwitz i wsp. 2020). Proponowaną (i już stosowaną w praktyce klinicznej) terapią, która może wpływać korekcyjnie na wszystkie wymienione metaboliczne elementy patogenetyczne, jest terapia ketogeniczna (Norwitz i wsp. 2020; Sarnyai i Palmer 2020; Campbell i Campbell 2020; Kraeuter i wsp. 2020; Calkin i wsp. 2021; Palmer 2022; Sethi i Ford 2022; Ede 2024) oraz wywodząca się z hipotezy metabolicznej terapia metaboliczna.
Hipoteza metaboliczna zaburzeń psychicznych
Rozpoznawane według przyjętych obecne systemów klasyfikacji zaburzenia psychiczne są konstruktami o bardzo dużej heterogeniczności i współchorobowości (comorbidity). Lahey i wsp. (2012) sformułowali ideę „ogólnego czynnika psychopatologii”, często określanego jako czynnik p (p-factor), co sugeruje, że ten jeden podstawowy czynnik przyczynia się do ryzyka rozwoju różnych zaburzeń psychicznych. Wykorzystano modele statystyczne, aby wykazać, że wiele zaburzeń psychicznych ma wspólną wariancję, co sugeruje istnienie ogólnego czynnika, który wpływa na prawdopodobieństwo wystąpienia różnych psychopatologii (Caspi i Moffitt 2018). Brandt i wsp. (2023) w czasopiśmie „World Psychiatry” zaproponowali koncepcję ogólnego czynnika chorobowego, zwanego czynnikiem d, który może leżeć u podstaw zarówno chorób fizycznych, jak i psychicznych. Czynnik ten stanowi wspólne ogniwo, które może pomóc wyjaśnić nakładające się elementy zaburzeń zdrowia psychicznego i fizycznego, podkreślając potencjalne wspólne ścieżki różnych typów chorób.
W swojej książce „Brain Energy” opublikowanej w 2022 r. Christopher Palmer, profesor psychiatrii Uniwersytetu Harvarda, który od prawie 30 lat zajmuje się głównie ambulatoryjnym leczeniem pacjentów z lekoopornymi zaburzeniami psychicznymi, zaprezentował autorską teorię powstawania zaburzeń psychicznych jako efektu zaburzeń metabolizmu (mental disorders are metabolic disorders of the brain) (Palmer 2022).
Dominującym modelem wyjaśniającym powstawanie zaburzeń psychicznych nadal jest tzw. model biopsychospołeczny. Zakłada on, że przyczyną powstawania zaburzeń psychicznych są interakcje czynników biologicznych (neuroprzekaźniki, geny, hormony, substancje toksyczne itd.), psychologicznych (np. doświadczenia wczesnodziecięce, system wartości opiekunów) i społecznych (np. ubóstwo, przestępczość, brak przyjaciół). W modelu podatność/stres podkreśla się, że czynniki (np. biologiczne) zwiększające podatność na zaburzenia psychiczne są czynnikami ryzyka w przypadku wystąpienia u osoby z pewną podatnością (vulnerability) – w sytuacji stresu (np. społecznego czy psychologicznego). Teoria metaboliczna integruje te podejścia. Wszystkie czynniki biopsychospołeczne są związane z metabolizmem, który może być uznany za ów wspólny czynnik.
Metabolizm to procesy komórkowe przekształcania dostarczonych składników odżywczych w energię lub elementy budujące organizm (aby żyć i wzrastać) oraz skutecznego i wydajnego gospodarowania odpadami (usuwanie/recykling). Zaburzenia metabolizmu komórkowego dotyczą m.in. metabolizmu glukozy mózgu, produkcji ATP, stresu oksydacyjnego, procesów zapalnych, insuliny i kortyzolu w mózgu, funkcji mitochondriów. Christopher Palmer w swojej książce przytacza szereg badań dotyczących zaburzeń wielu różnorodnych procesów metabolicznych we wszystkich klasyfikowanych współcześnie zaburzeniach psychicznych (Palmer 2022) oraz dowodzi, że to głównie od sprawności mitochondriów zależy, czy metabolizm będzie prawidłowy.
Mitochondria i ich rola patogenetyczna
Mitochondria to małe organella, których lokalizacja i liczba (zróżnicowana w zależności od funkcji jaką pełnią, może wynosić nawet 10 tys. w jednym neuronie) w komórce nie jest stała – poruszają się w cytoplazmie, podlegają procesom fuzji (łączenia się) i podziału. Warto podkreślić unikatowość mitochondrium w zakresie informacji genetycznej – posiada swoje własne DNA (37 genów). Pierwszą poznaną i opisaną rolą mitochondriów jest produkcja energii. Każda komórka, a tym samym każdy żywy organizm niezależnie od stopnia jego złożoności, może funkcjonować tylko wtedy, kiedy będzie miała energię (tu w postaci ATP – adenozynotrifosforanu, powstającego głównie z rozkładu węglowodanów i/lub kwasów tłuszczowych). Mitochondria są zdolne do dostarczania energii według zapotrzebowania komórki do utrzymania przez nią homeostazy w danym momencie. Podczas procesu przemiany energii chemicznej zawartej w związkach organicznych, takich jak glukoza i kwasy tłuszczowe, w energię ATP jako produkt uboczny powstają wolne rodniki tlenowe. Są to bardzo reaktywne cząsteczki, które mają wysoką zdolność do łączenia się z innymi elementami komórki (np. DNA czy błony), co prowadzi do ich uszkodzenia. Do ochrony przed skutkami działania wolnych rodników komórki potrzebują tzw. antyoksydantów, substancji neutralizujących ich szkodliwy wpływ. Nadmiar wolnych rodników i/lub brak należytej ochrony nazywany jest stresem oksydacyjnym. I tu kolejna niezbędna do prawidłowego metabolizmu „umiejętność” mitochondriów, czyli ochrona antyoksydacyjna. Mitochondria uczestniczą też w procesach apoptozy, syntezie licznych białek (np. enzymów potrzebnych do tworzenia ATP, białek będących składnikami budulcowymi błon komórki, hormonów steroidowych, m.in. kortyzolu, neuroprzekaźników), magazynowaniu wapnia potrzebnego do sygnalizacji przezbłonowej, odgrywają kluczową rolę w neurogenezie i plastyczności synaptycznej (Monzel i wsp. 2023).
Potwierdzeniem koncepcji Palmera dotyczącej istotnej roli mitochondriów w zaburzeniach psychicznych są doniesienia z ostatnich lat wskazujące na patogenetyczną rolę dysfunkcji mitochondriów w depresji (Larrea i wsp 2024), chorobie afektywnej dwubiegunowej (Madireddy i Madireddy 2022; Machado-Vieira i wsp. 2023; Lam i wsp. 2023; Freyberg i wsp. 2024), schizofrenii (Kondo i wsp. 2022; Fizíková i wsp. 2023) i innych zaburzeniach psychicznych (Kim i wsp. 2019; Palmer 2022). Bardzo liczne badania (cytowane w książce „Brain Energy”) wykazują, że analizując funkcje i badając dysfunkcje mitochondriów, można uznać, że „łączą” one wszystkie biopsychospołeczne czynniki ryzyka, o których wiemy, że odgrywają rolę w etiopatogenezie chorób psychicznych. Mitochondria uczestniczą w produkcji, regulacji i uwalnianiu neuroprzekaźników (Guo i wsp. 2017), są prawdopodobnie najsilniejszym czynnikiem wpływającym na epigenetykę lub ekspresję genów w komórkach (Schroeder i wsp. 2013; Matilainen i wsp. 2017), odgrywają rolę w procesach zapalnych (West i wsp. 2011; Marchi i wsp. 2023), wpływają na skład i funkcję mikrobiomu jelitowego (Ballard i Towarnicki 2020; Imdad i wsp. 2022). Wiadomo, że dieta i ćwiczenia, ale również niekorzystne wydarzenia z dzieciństwa, stres i traumy wpływają na mitochondria (Picard i wsp. 2015). Narkotyki i alkohol zaburzają funkcję mitochondriów. Istnieje też wzajemna zależność między snem a czynnością mitochondriów. Ponadto mitochondria kontrolują pierwszy etap syntezy takich hormonów, jak kortyzol, estrogeny i testosteron (Melhuish i wsp. 2022).
Według Palmera (2022) wyniki wielu badań wskazują, że jeśli mitochondria są dysfunkcyjne, wpływa to na funkcjonowanie mózgu – niektóre obszary mózgu mogą się stać nadaktywne, podczas gdy inne mogą się stać hipoaktywne, co prowadzi do określanych prezentacji klinicznych w postaci psychopatologii, np. depresji lub zaburzeń koncentracji, mogą powstawać zaburzenia neurorozwojowe lub neurodegeneracja.
Koncepcja metaboliczna a leczenie zaburzeń psychicznych
Konsekwencją metabolicznej hipotezy etiopatogenetycznej jest propozycja terapii metabolicznej zaburzeń psychicznych. Christopher Palmer podkreśla, że w leczeniu i prewencji zaburzeń psychicznych konieczne jest zadbanie o właściwy metabolizm komórkowy. Leczenie zaburzeń psychicznych w tym ujęciu powinno uwzględniać wszystkie elementy wpływające na metabolizm – biologiczne, psychologiczne, społeczne. Konieczne jest też rozpoznawanie i leczenie zaburzeń metabolicznych, np. insulinooporności, cukrzycy, stanów zapalnych, otyłości, niedoborów mikroskładników, zaburzeń hormonalnych, nieszczelności jelita.
Metabolizm komórkowy wymaga prawidłowego odżywiania, które powinno uwzględniać: 1) dostarczanie do organizmu wszystkich niezbędnych mikro- i makroskładników (dieta), 2) umożliwienie sprawnego (wydajnego) usuwania tych składników/produktów, które są szkodliwe oraz 3) uwzględnienie odpowiednej „energetyczności” (produkcji energii) – aby mózg wyprodukował z owego odżywiania wystarczającą do metabolizmu ilość energii (Ede 2024). W prawidłowym odżywianiu mózgu ważna jest ilość i jakość oraz biodostępność makro- i mikroskładników, a także ilość, jakość i skład posiłków w ciągu doby oraz długość przerwy pomiędzy posiłkami. Istotne jest też rozpoznawanie i leczenie alergii i nietolerancji pokarmowych, podobnie jak innych stanów zapalnych. Oznacza to opracowanie i wprowadzanie zindywidualizowanych planów odżywiania (diety) w zależności od zdiagnozowanych problemów pacjenta i celów terapeutycznych. To może być potrzeba redukcji masy ciała, uzupełnienia niedoborów żywieniowych (mikro- i/lub makroskładników), składu mikrobioty itp.
W ostatnich latach zaproponowano zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychicznych terapii ketogenicznej. Stosuje się w niej dietę ketogeniczną (ketogenną) rozumianą jako zaplanowana i monitorowana interwencja medyczna. Dieta ketogeniczna to oparta na dowodach metoda leczenia padaczki, opracowana ponad 100 lat temu. Wykazano, że stan ketozy stosowany w terapii ketogenicznej jest związany z licznymi zmianami metabolizmu neuronu, m.in. ze zwiększoną wydajnością energetyczną komórki, zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i zmniejszeniem procesów zapalnych w ośrodkowym układzie nerwowym (Kolb i wsp. 2021; Puchalska i Crawford 2021; Ungaro i wsp. 2022). Wywiera również istotny wpływ na produkcję i działanie neuroprzekaźników, skład i funkcje mikrobioty, działa przeciwzapalnie (Puchalska i Crawford 2021; Palmer 2022), bezpośrednio stymuluje procesy zwiększania ilości i sprawności mitochondriów. Propozycja leczenia zaburzeń psychicznych dietą ketogeniczną wywodzi się nie tylko z coraz lepiej poznawanych procesów ketozy, lecz także z obserwacji klinicznych dotyczących współwystępowania zaburzeń psychicznych i padaczki oraz skutecznego stosowania w ich leczeniu tych samych leków (np. walproiniany, karbamazepina, klonazepam, pregabalina) (Chmiel 2022).
W psychiatrii metabolicznej terapia ketogeniczna to świadome, planowe zastosowanie stanu ketozy (zwykle o wartościach 0,5–5 mmol) w celu uzyskania zmiany w stanie psychicznym pacjenta. Ketozę powoduje medyczna dieta ketogeniczna, w odpowiedni sposób skonstruowana (w zakresie makro- i mikroskładników) i monitorowana (pomiary stężenia ketonów). Dieta ketogeniczna jest bezpieczna dla większości dorosłych, pod warunkiem że jest prawidłowo skonstruowana i że lekarz (zwykle we współpracy z dietetykiem) ma wystarczające informacje i doświadczenie, aby ją prawidłowo stosować i nadzorować, szczególnie w ciągu pierwszych 6–12 tygodni, kiedy następuje adaptacja do ketozy (Chmiel i Łojko 2024). Konieczne jest uwzględnienie ewentualnych interakcji ketonemii z lekami stosowanymi przez pacjenta oraz uważne monitorowanie stanu psychicznego. Istnieje bowiem możliwość przejściowego wystąpienia pogorszenia, zaburzeń snu, objawów hipo- i maniakalnych, a nawet psychotycznych (Palmer 2022; Ede 2024; Belamy 2024). Możliwe jest wykorzystanie również innych metod osiągania ketozy, np. postu (świadome, zaplanowane okresy bez jedzenia, które prowadzą do uzyskiwania okresowej ketozy), dołączanie do diety triglicerydów o średniej długości łańcucha (medium-chain triglycerides – MCT), które są szybciej metabolizowane i wytwarzają więcej ketonów na jednostkę energii niż triglicerydy długołańcuchowe stosowane w klasycznej diecie ketogenicznej (Harvey i wsp. 2018). W prawidłowym odżywianiu mózgu zapewniającym zdrowy metabolizm nie mniej ważne jest również to, czego do organizmu się nie wprowadza, by nie działało niekorzystnie. Przykładem są substancje toksyczne z papierosów, alkohol, narkotyki, ale też konserwanty, emulgatory, barwniki w żywności przetworzonej. Kolejne niezbędne czynniki, od których zależy metabolizm komórek mózgu, to np. czas ekspozycji na światło, rodzaj i działanie światła, sen (chronorytmy), odpowiednia aktywność fizyczna oraz regulacja stresu – psychoterapia, medytacje, cel w życiu, socjalizacja, inne różnorodne metody. W psychiatrii metabolicznej w leczeniu zaburzeń psychicznych w większości podejście metaboliczne jest skojarzone z filarami terapii zaburzeń psychicznych – leczeniem psychofarmakologicznym i psychoterapią.
W opinii twórcy koncepcji mamy wystarczające przesłanki teoretyczne oraz coraz większe doświadczenie kliniczne, by zastosować metody metaboliczne w leczeniu zaburzeń psychicznych, za zgodą pacjenta. Prekursorami i obecnie największymi propagatorami metabolicznego podejścia do leczenia zaburzeń psychicznych są Amerykanie w osobach Christophera Palmera (Uniwersytet Harvarda) (Palmer 2017; Gilbert-Jaramillo i wsp. 2018; Palmer i wsp. 2019; Norwitz i wsp. 2020; Sarnyai i Palmer 2020; Palmer 2022) oraz Shebani Sethi (Uniwersytet Stanforda) (Norwitz i wsp. 2020; Carmen i wsp. 2020; Sethi i Ford 2022; Sethi i wsp. 2024). Postulują oni tworzenie i realizowanie spersonalizowanych planów terapeutycznych uwzględniających rozpoznawanie i leczenie metabolicznych przyczyn zaburzeń psychicznych. Obecnie jest prowadzonych (lub zostało niedawno zakończonych) ok. 20 badań klinicznych (www.clinicaltrials.gov), a publikacje wyników są oczekiwane w najbliższym czasie. McLean Hospital (Harvard Medical School) pod kierownictwem Palmera rozpoczyna w 2024 r. program kliniczny (Metabolic and Mental Health Program) stosujący podejście metaboliczne w leczeniu zaburzeń psychicznych.
Wprowadzenie interwencji metabolicznych (zgodnie z hipotezą metaboliczną Palmera) może przynieść poprawę stanu psychicznego, u części pacjentów remisję objawów, u niektórych chorych możliwe staje się ograniczenie lub nawet zakończenie zażywania leków psychotropowych. Staje się też opcją terapeutyczną wartą rozważenia w sytuacjach lekooporności. U pacjentów, którzy kontynuują psychofarmakoterapię, stosowanie np. diety ketogenicznej pomaga zrównoważyć metaboliczne skutki uboczne leków, powodując poprawę w zakresie stężenia glukozy i triglicerydów oraz kontroli apetytu, a także utratę tkanki tłuszczowej (Gilbert-Jaramillo i wsp. 2018; Gershuni i wsp. 2018; Athinarayanan i wsp. 2019; Sethi i wsp. 2024).
Przedstawione relacje między metabolizmem a funkcjonowaniem mózgu pozwalają na zaplanowanie strategii terapeutycznych i prewencyjnych w każdym opisywanym zakresie psychopatologii: nadaktywności, hipoaktywności, zaburzeń neurorozwojowych czy neurodegeneracji mózgu, niezależnie od diagnozy nozologicznej.
Oświadczenia
Badanie nie otrzymało zewnętrznego finansowania.
Zgoda komisji etycznej: nie dotyczy.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.
Śródtytuł
Piśmiennictwo
1. Athinarayanan SJ, Adams RN, Hallberg SJ i wsp. Long-term effects of a novel continuous remote care intervention including nutritional ketosis for the management of type 2 diabetes: a 2-year non-randomized clinical trial. Front Endocrinol 2019; 10: 348.
2.
Aucoin M, LaChance L, Cooley K i wsp. Diet and psychosis: a scoping review. Neuropsychobiology 2020; 79: 20-42.
3.
Ballard JWO, Towarnicki SG. Mitochondria, the gut microbiome and ROS. Cell Signal 2020; 75: 109737.
4.
Belamy E. The impact of the Ketogenic diet on depression and psychological wellbeing: a randomised controlled trial with integrated qualitative analysis. Ph Thesis. University of East London School of Psychology, 2024. https://repository.uel.ac.uk/item/8x2x3.
5.
Bidzan-Wiącek M, Bidzan L. Nutrition and cognitive function in the elderly population. Pharmacother Psychiatry Neurol 2023; 39: 187-201.
6.
Brandt V, Zhang Y, Carr H i wsp. First evidence of a general disease (“d”) factor, a common factor underlying physical and mental illness. World Psychiatry 2023; 22: 335-337.
7.
Calkin C, McClelland C, Cairns A i wsp. Insulin resistance and blood-brain barrier dysfunction underlie neuroprogression in bipolar disorder. Front Psychiatry 2021; 12: 636174.
8.
Campbell I, Campbell H. Mechanisms of insulin resistance, mitochondrial dysfunction and the action of the ketogenic diet in bipolar disorder. Focus on the PI3K/AKT/HIF1-a pathway. Med Hypotheses 2020; 145: 110299.
9.
Carmen M, Safer DL, Saslow LR i wsp. Treating binge eating and food addiction symptoms with low-carbohydrate ketogenic diets: a case series. J Eat Disord 2020; 8: 2.
10.
Caspi A, Moffitt TE. All for one and one for all: mental disorders in one dimension. Am J Psychiatry 2018; 175: 831-844.
11.
Chmiel I, Łojko D. Nutripsychiatria – interwencje żywieniowe w zaburzeniach afektywnych i lękowych. PZWL PWN, Warszawa 2024.
12.
Chmiel I. Ketogenic diet in therapy of bipolar affective disorder – case report and literature review. Psychiatr Pol 2022; 56: 1345-1363.
13.
Ede G. Change your diet, change your mind. Yellow Kite, London 2024.
14.
Fizíková I, Dragašek J, Račay P. Mitochondrial dysfunction, altered mitochondrial oxygen, and energy metabolism associated with the pathogenesis of schizophrenia. Int J Mol Sci 2023; 24: 7991.
15.
Freyberg Z, Andreazza AC, McClung CA i wsp. Linking mitochondrial dysfunction, neurotransmitter, neural network abnormalities and mania: Elucidating neurobiological mechanisms of the therapeutic effect of the ketogenic diet in bipolar disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2024: S2451-9022(24)00199-X. doi: 10.1016/j.bpsc.2024.07.011.
16.
Gershuni VM, Yan SL, Medici V. Nutritional ketosis for weight management and reversal of metabolic syndrome. Curr Nutr Rep 2018; 7: 97-106.
17.
Gilbert-Jaramillo J, Vargas-Pico D, Espinosa-Mendoza T i wsp. The effects of the ketogenic diet on psychiatric symptomatology, weight and metabolic dysfunction in schizophrenia patients. Clin Nutr Metab 2018; 5: 1-5.
18.
Guo L, Tian J and Du H. Mitochondrial dysfunction and synaptic transmission failure in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2017; 57: 1071-1086.
19.
Harvey CJ, Schofield GM, Williden M i wsp. The effect of medium chain triglycerides on time to nutritional ketosis and symptoms of keto-induction in healthy adults: a randomised controlled clinical trial. J Nutr Metab 2018; 2018: 1-9.
20.
Imdad S, Lim W, Kim JH i wsp. Intertwined relationship of mitochondrial metabolism, gut microbiome and exercise potential. Int J Mol Sci 2022; 23: 2679.
21.
Kim Y, Vadodaria KC, Lenkei Z i wsp. Mitochondria, metabolism, and redox mechanisms in psychiatric disorders. Antioxid Redox Signal 2019; 31: 275-317.
22.
Kolb H, Kempf K, Röhling M i wsp. Ketone bodies: from enemy to friend and guardian angel. BMC Med 2021; 19: 313.
23.
Kondo MA, Norris AL, Yang K i wsp. Dysfunction of mitochondria and GABAergic interneurons in the anterior cingulate cortex of individuals with schizophrenia. Neurosci Res 2022; 85: 67-72.
24.
Kraeuter AK, Phillips R, Sarnyai Z. Ketogenic therapy in neurodegenerative and psychiatric disorders: From mice to men. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2020; 101: 109913.
25.
Lahey BB, Applegate B, Hakes JK i wsp. Is there a general factor of prevalent psychopathology during adulthood? J Abnorm Psychol 2012; 121: 971-977.
26.
Lam XJ, Xu B, Yeo PL i wsp. Mitochondria dysfunction and bipolar disorder: from pathology to therapy. IBRO Neurosci Rep 2023; 14: 407-418.
27.
Larrea A, Sánchez-Sánchez L, Diez-Martin E i wsp. Mitochondrial metabolism in major depressive disorder: from early diagnosis to emerging treatment options. J Clin Med 2024; 13: 1727.
28.
Łojko D, Stelmach-Mardas M, Suwalska A. Is diet important in bipolar disorder? Psychiatr Pol 2018; 52: 783-795.
29.
Machado-Vieira R, Courtes AC, Zarate CA Jr i wsp. Non-canonical pathways in the pathophysiology and therapeutics of bipolar disorder. Front Neurosci 2023; 17: 1228455. doi: 10.3389/fnins.2023.1228455.
30.
Madireddy S, Madireddy S. Therapeutic interventions to mitigate mitochondrial dysfunction and oxidative stress-induced damage in patients with bipolar disorder. Int J Mol Sci 2022; 23: 1844.
31.
Marchi S, Guilbaud E, Tait SWG i wsp. Mitochondrial control of inflammation. Nat Rev Immunol 2023; 23: 159-173.
32.
Matilainen O, Quirós PM, Auwerx J. Mitochondria and epigenetics – crosstalk in homeostasis and stress. Trends Cell Biol 2017; 27: 453-463.
33.
Melhuish Beaupre LM, Brown GM, Braganza NA i wsp. Mitochondria’s role in sleep: Novel insights from sleep deprivation and restriction studies. World J Biol Psychiatry 2022; 23: 1-13.
34.
Monzel AS, Enríquez JA, Picard M. Multifaceted mitochondria: moving mitochondrial science beyond function and dysfunction. Nat Metab 2023; 5: 546-562.
35.
Norwitz NG, Sethi S, Palmer CM. Ketogenic diet as a metabolic treatment for mental illness. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2020; 27: 269-274.
36.
Palmer CM, Gilbert-Jaramillo J, Westman EC. The ketogenic diet and remission of psychotic symptoms in schizophrenia: two case studies. Schizophr Res 2019; 208: 439-440.
37.
Palmer CM. Ketogenic diet in the treatment of schizoaffective disorder: two case studies. Schizophr Res 2017; 189: 208-209.
38.
Palmer C. Brain Energy. BenBelaBooks, Dallas 2022.
39.
Petticrew M, Roberts H. Systematic Reviews in the Social Sciences: A Practical Guide. Blackwell Publishing 2006.
40.
Picard M, McManus MJ, Gray JD i wsp. Mitochondrial functions modulate neuroendocrine, metabolic, inflammatory, and transcriptional responses to acute psychological stress. Proc Natl Acad Sci 2015; 112: E6614-E6623.
41.
Puchalska P, Crawford PA. Metabolic and signaling roles of ketone bodies in health and disease. Annu Rev Nutr 2021; 41: 49-77.
42.
Sarnyai Z, Palmer CM. Ketogenic therapy in serious mental illness: emerging evidence. Int J Neuropsychopharmacol 2020; 23: 434-439.
43.
Schroeder EA, Raimundo N, Shadel GS. Epigenetic silencing mediates mitochondria stress-induced longevity. Cell Metab 2013; 17: 954-964.
44.
Sethi S, Ford JM. The role of ketogenic metabolic therapy on the brain in serious mental illness: a review. J Psychiatry Brain Sci 2022; 7: e220009.
45.
Sethi S, Wakeham D, Ketter T i wsp. Ketogenic diet intervention on metabolic and psychiatric health in bipolar and schizophrenia: a pilot trial. Psychiatry Res 2024; 335: 115866.
46.
Tolkien K, Bradburn S, Murgatroyd C. An anti-inflammatory diet as a potential intervention for depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Clin Nutr 2019; 38: 2045-2052.
47.
Ungaro P, Nettore IC, Franchini F i wsp. Epigenome modulation induced by ketogenic diets. Nutrients 2022; 14: 3245.
48.
West AP, Shadel GS, Ghosh S. Mitochondria in innate immune responses. Nat Rev Immunol 2011; 11: 389-402.
