Minimal hepatic encephalopathy – underestimated complication of chronic liver disease

Wstęp

Encefalopatia wątrobowa (EW) jest zespołem objawów spowodowanych dysfunkcją ośrodkowego układu nerwowego (OUN), występujących w przebiegu ostrych i przewlekłych chorób wątroby. Minimalna encefalopatia wątrobowa (MEW) jest subkliniczną postacią EW. O ile jawna EW jest względnie łatwa do rozpoznania i obejmuje objawy neurologiczne oraz psychiatryczne od łagodnych zaburzeń świadomości do śpiączki włącznie, o tyle diagnozowanie MEW stanowi wyzwanie dla lekarzy i psychologów. Wynika to z braku jawnych objawów klinicznych przy jednoczesnym upośledzeniu funkcji poznawczych i psychomotorycznych (zaburzenia pamięci, koncentracji, koordynacji wzrokowo-przestrzennej oraz spowolnienie psychoruchowe) oraz z niedoskonałości dostępnych testów diagnostycznych. MEW rozpoznaje się u 30–80% chorych z marskością wątroby. MEW zwiększa ryzyko wypadków komunikacyjnych, upadków, wypadków podczas obsługi maszyn, co przy wysokim odsetku jej występowania stanowi istotny problem społeczny.

Klasyfikacja encefalopatii wątrobowej i minimalnej encefalopatii wątrobowej

Encefalopatię wątrobową można klasyfikować ze względu na przyczynę, stopień nasilenia objawów lub czas ich trwania (Vilstrup i wsp. 2014). Podział ze względu na przyczynę:
– typ A – w przebiegu ostrej niewydolności wątroby,
– typ B – jako konsekwencja wytworzenia przetok wrotno-systemowych u pacjentów bez choroby wątroby,
– typ C – u chorych z marskością wątroby.
Podział ze względu na czas trwania objawów:
– postać epizodyczna – najczęstsza, z przejściowym występowaniem objawów w odpowiedzi na czynnik wyzwalający,
– postać nawrotowa – ≥ 2 epizody encefalopatii rocznie,
– postać przetrwała – stałe objawy.
Podział ze względu na stopień nasilenia objawów klinicznych: stopnie ciężkości jawnej EW z uwzględnieniem zaburzeń stanu świadomości, funkcji intelektualnych, zachowania i osobowości oraz zaburzeń nerwowo-mięśniowych przedstawia skala West Haven (tab. 1). Nie uwzględnia ona MEW, która wg klasyfikacji ISHEN (International Society for Hepatic Encephalopathies and Nitrogen Metabolism) (tab. 1) należy do utajonej encefalopatii wątrobowej (Bale i wsp. 2018).

Patofizjologia

Dokładne patomechanizmy rozwoju MEW nie zostały do końca wyjaśnione. Uważa się, że MEW jest konsekwencją metaboliczno-neurofizjologicznych zaburzeń czynności mózgu, a nie jego organicznego uszkodzenia. Do hipotetycznych przyczyn encefalopatii należy działanie endogennych neurotoksyn (m.in. amoniak, merkaptany, krótko- i średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe i fenole), powstawanie fałszywych neuroprzekaźników (β-fenyloalanina, oktopamina hamująca syntezę dopaminy i noradrenaliny), zwiększenie stężenia receptorów dla kwasu γ-aminomasłowego (γ-aminobutyric acid – GABA) (Butterworth 2019). Istotny wpływ ma również skład mikrobioty jelitowej pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby (Schnabl i Brenner 2014). U ponad połowy chorych z marskością wątroby występuje zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO), co przyczynia się do translokacji bakteryjnej i endotoksemii (Atluri i wsp. 2011; Pande i wsp. 2009). Zwiększenie liczby bakterii wykazujących aktywność ureazy sprzyja hiperamonemii i nasileniu toksycznego działania amoniaku na OUN (ryc. 1). Warto podkreślić, że występowanie MEW nie koreluje ze stężeniem amoniaku, co sugeruje rolę innych czynników (Shawcross i wsp. 2004).

Znaczenie kliniczne i społeczne

Jawna EW występuje u 30–40% pacjentów z marskością wątroby, a jej obecność wiąże się z 50-procentowym ryzykiem zgonu w ciągu roku (Vilstrup i wsp. 2014). Z tego względu encefalopatia jest parametrem uwzględnianym w skali Childa-Pugha służącej do oceny rokowania w chorobach prowadzących do niewydolności wątroby i konieczności jej przeszczepienia (Child i Turcotte 1964). Częstość występowania MEW u chorych z marskością wątroby wynosi w zależności od badanej populacji 30–80% (Rathi i wsp. 2019; Vilstrup i wsp. 2014). MEW występuje częściej u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby (w skali Childa-Pugha > 6 pkt) (Das i wsp. 2001). Obecność MEW zwiększa ryzyko rozwoju jawnej EW. Wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia jawnej EW w ciągu 3 lat wynosi aż 56% u pacjentów z MEW i zaledwie 8% u pacjentów bez MEW (Hartmann i wsp. 2000). Ponadto obecność MEW jest związana z krótszym czasem przeżycia i większą śmiertelnością w porównaniu z pacjentami z marskością wątroby bez MEW (Amodio i wsp. 1999; Patidar i wsp. 2014). Występowanie MEW powoduje istotne obniżenie jakości życia (Agrawal i wsp. 2015) oraz upośledza funkcje motoryczne, m.in. obsługę maszyn i prowadzenie pojazdów, zwiększając liczbę kolizji i urazów (Bajaj 2008; Wein i wsp. 2004; Román i wsp. 2011). Wśród pacjentów ze zdiagnozowaną MEW 33% przyznało, że spowodowało wypadek samochodowy lub wykroczenie w ruchu drogowym w ciągu ostatniego roku. Przy częstym występowaniu oraz rzadkim rozpoznawaniu tego schorzenia rośnie ryzyko wysokich kosztów społecznych. Z tego powodu prawidłowa diagnoza oraz przekazanie informacji o niej pacjentowi ma istotne znaczenie dla jego dalszego funkcjonowania.

Diagnostyka

Jawną EW można rozpoznać na podstawie objawów, do których należą zaburzenia nastroju, pamięci, koncentracji, spowolnienie psychomotoryczne oraz zaburzenia świadomości. Nasilenie objawów ocenia się wg skali West Haven lub CHESS (Clinical Hepatic Encephalopathy Staging Scale), a zaburzenia świadomości wg skali Glasgow. W badaniu przedmiotowym u pacjentów z jawną EW stwierdza się cechy marskości wątroby oraz grubofaliste drżenia rąk. Przed ustaleniem rozpoznania EW w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić zatrucia lekami, inne uszkodzenia toksyczne OUN, zaburzenia metaboliczne (m.in. cukrzycę), neuroinfekcje, zaburzenia psychiczne, zespół otępienny (z zastosowaniem krótkiej skali oceny stanu umysłowego, Mini-Mental State Examination – MMSE). Należy podkreślić, że postawienie diagnozy MEW jest obecnie możliwe jedynie przy użyciu testów neuropsychologicznych lub neurofizjologicznych, które nie są powszechnie dostępne i wymagają obecności przeszkolonego personelu. Z tego powodu ustalenie właściwego rozpoznania stanowi niejednokrotnie wyzwanie dla klinicysty. ISHEN sugeruje użycie w diagnostyce co najmniej dwóch różnych testów, w zależności od ich dostępności oraz obecności norm dla danej populacji. W dotychczasowych badaniach dotyczących chorych z MEW najczęściej stosowano 2 lub 3 różne testy psychometryczne (Agrawal i wsp. 2015). W przypadku wyniku negatywnego zaleca się powtórzenie diagnostyki po 6 miesiącach (Vilstrup i wsp. 2014; Thomsen i wsp. 2016).

Testy neuropsychologiczne oraz neurofizjologiczne

Testy neuropsychologiczne

Diagnostyka neuropsychologiczna obejmuje zaburzenia procesów poznawczych, takich jak uwaga, pamięć, percepcja, kontrola poznawcza i funkcje wykonawcze. Najczęściej stosowanym narzędziem psychometrycznym służącym do rozpoznawania MEW jest zestaw testów neuropsychologicznych PHES (Psychometric Hepatic Encephalopathy Score), składający się z 5 testów typu „papier i ołówek”, badających sprawność psychomotoryczną oraz procesy uwagi i pamięć:
– NCT-A (number connection test A) – test łączenia cyfr,
– NCT-B (number connection test B) – test łączenia cyfr naprzemiennie z kolejnymi literami w alfabecie,
– DST (digit symbols test) – test kodowania cyfr,
– SDT (serial dotting test) – test seryjnego krop­kowania,
– LTT (line tracing test) – test labiryntu.
Wykazano korzystną wartość prognostyczną PHES dla wystąpienia epizodu jawnej encefalopatii oraz zwiększenia śmiertelności u pacjentów z marskością wątroby (Dhiman i wsp. 2010; Romero-Gómez i wsp. 2001). Wykonanie powyższych testów przez osobę bez MEW zajmuje ok. 15–20 min. Muszą być one przeprowadzone w izolowanym pokoju, bez czynników zakłócających, w obecności psychologa lub przeszkolonego lekarza i wykonane na oryginalnych arkuszach objętych prawami autorskimi. W każdym z testów jest oceniany czas reakcji, a w teście labiryntu dodatkowo liczba błędów. Wyniki muszą zostać przeliczone zgodnie z wiekiem pacjenta, dla różnych populacji stworzone są oddzielne normy (punktacja końcowa z wszystkich testów ≤ –4 wskazuje na MEW) (Weissenborn 2019). Ponieważ na wynik powyższych testów wpływają choroby towarzyszące, m.in. cukrzyca, zaburzenia widzenia, choroby tarczycy, oraz przyjmowane leki, ważne jest, aby przed rozpoczęciem badania zebrać od chorego dokładny wywiad. Kolejnym testem neuropsychologicznym wykorzystywanym w diagnostyce MEW jest test Stroopa, w którym badany określa kolory, którymi zapisano słowa będące nazwami innych kolorów. Test ten trwa 15 min i ocenia zdolność koncentracji uwagi oraz stopień funkcjonowania pamięci operacyjnej (Suresh i wsp. 2018). Test ciągłego czasu reakcji (continuous reaction time – CRT) polega na jak najszybszym rozpoznaniu sygnału dźwiękowego o częstotliwości 500 Hz i natężeniu 90 dB. Ocenie podlega 100 prób w ciągu ok. 10 min. W przypadku tego testu nie występuje efekt uczenia się (Lauridsen i wsp. 2017). Test zaburzenia hamowania odpowiedzi neuronalnej (inhibitor control test – ICT) to skomputeryzowany test badający hamowanie pamięci oraz sprawność pamięci roboczej w reakcji na bodźce wzrokowe. Pacjentowi przedstawia się litery w odstępach 500 ms i ma on reagować na określoną sekwencję liter. Test trwa ok. 15 min (Bajaj i wsp. 2007; Luo i wsp. 2019). SCAN test jest komputerowym testem mierzącym szybkość rozpoznawania i przypominania sobie cyfr. Polega na sekwencyjnej prezentacji cyfr, a następnie prezentacji cyfry-celu. Badany musi określić, czy prezentowana cyfra była pokazywana wcześniej. Test ten bada funkcjonowanie pamięci krótkotrwałej oraz szybkość odpowiedzi psychomotorycznej (Bajaj i wsp. 2007).

Testy neurofizjologiczne

Neurofizjologia jest dziedziną nauki, która bada funkcjonowanie składowych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, głównie przy użyciu technik elektrofizjologicznych. Do najczęściej stosowanych badań neurofizjologicznych należą badanie elektroencefalograficzne (EEG), elektromiografia (EMG), polisomnografia, badanie potencjałów wywołanych wzrokowych lub słuchowych. W diagnostyce MEW są stosowane test krytycznej częstotliwości migotania oraz EEG. Test krytycznej częstotliwości migotania (critical flicker frequency – CFF) ocenia umiejętność rozpoznania światła migoczącego oraz odróżnienia go od światła o stałej częstotliwości. Aby pacjent uzyskał wiarygodny wynik, konieczne jest prawidłowe widzenie obuoczne oraz brak zaburzeń widzenia światła czerwonego (Esmat i wsp. 2017). Badanie elektroencefalograficzne jest szeroko rozpowszechnione, jednak trudne w interpretacji w przypadku pacjentów z MEW. Może różnicować organiczne i metaboliczne upośledzenie pracy mózgu. Test ten nie jest jednak specyficzny i na jego wynik może wpływać m.in. hiponatremia oraz stosowane leki (Amodio i Gatta 2005).

Testy laboratoryjne

Obecnie w diagnostyce MEW nie stosuje się testów laboratoryjnych, jednak od lat trwają prace nad znalezieniem markerów ułatwiających rozpoznanie MEW. Zwiększone stężenie amoniaku często jest stwierdzane w jawnej EW, natomiast nie wykazano przydatności określania stężenia tego związku w diagnostyce MEW (Cai i wsp. 2018; Qureshi i wsp. 2014; Ong i wsp. 2003). W jednym z badań wykazano, że stężenie 3-nitrotyrozyny we krwi żylnej jest zgodne z pozytywnym wynikiem testów psychometrycznych u pacjentów z MEW, a wskaźnik ten ma wysoką czułość (94%) i swoistość (83%), jednak ocena jego przydatności w praktyce klinicznej wymaga dalszych badań (Montoliu i wsp. 2011).

Mikrobiota jelitowa

Kolejnym kierunkiem w diagnostyce MEW jest ocena składu mikrobioty jelitowej. W dotychczasowych badaniach obserwowano, że zmiany w składzie mikrobioty jelitowej towarzyszą zmianom funkcji poznawczych, narastaniu toksemii i produkcji czynników prozapalnych. U pacjentów z jawną EW wraz z postępem choroby stwierdzano dysbiozę (zmniejszenie różnorodności mikrobioty) z niekorzystną zmianą proporcji w składzie drobnoustrojów – wzrost szczepów rodzin Fusobacteria, Proteobacteria i Bacteroides oraz zmniejszenie Firmicutes (tab. 2). Drobnoustroje jelitowe w trakcie trawienia składników pokarmowych wytwarzają amoniak, co u osób z chorobami wątroby może mieć istotne konsekwencje kliniczne (ryc. 1).

Diagnostyka obrazowa

W dotychczasowych zaleceniach dotyczących diagnozowania MEW nie rekomenduje się wykonywania badań obrazowych mózgu (Vilstrup i wsp. 2014). Są one wykorzystywane w diagnostyce uzupełniającej jawnej EW oraz diagnostyce różnicowej (wykrycie obrzęku mózgu lub ewentualnych zmian zapalnych, krwotocznych, niedokrwiennych). Należą do nich tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, spektroskopia protonowa rezonansu magnetycznego (proton magnetic resonance spectroscopy – HMRS) oraz badania scyntygraficzne. Jain i wsp. (2013) przy użyciu HMRS mózgu wykazali niewielkiego stopnia obrzęk mózgu u pacjentów z MEW w przebiegu marskości wątroby, który ustępował po zastosowaniu laktulozy i rifaksyminy. Ponadto stwierdzili zależność między wynikiem PHES, stężeniem amoniaku oraz markerów zapalenia i obrazem obrzęku w rezonansie magnetycznym mózgu u pacjentów z MEW. Również Córdoba i wsp. (2001) uzyskali w HMRS obraz niewielkiego obrzęku mózgu u pacjentów z MEW oraz wykazali związek pomiędzy stężeniem glutaminy w mózgu a występowaniem MEW, co potwierdzałoby rolę przemian amoniaku w patogenezie MEW. Sato i wsp. (2019) w badaniu przeprowadzonym przy pomocy DKI (diffusion kurtosis imaging) i DTI (diffusion tensor imaging) wykazali różnice pomiędzy pacjentami z MEW a osobami bez cech encefalopatii. Dotyczyły one obrazu istoty białej, przysadki oraz w części prążkowia (w skorupie), a zmiany były bardziej widoczne w obrazowaniu DKI niż DTI. Li i wsp. (2019) również odnotowali różnice w wynikach DKI u pacjentów z MEW w porównaniu z grupą kontrolną, nie tylko w obrębie istoty białej, lecz także ciała modzelowatego i wzgórza. W badaniu Chen i wsp. (2013) wykonano neuroobrazowanie funkcjonalne czynnościowe mózgu przy użyciu rezonansu magnetycznego u pacjentów z marskością wątroby z lub bez MEW w porównaniu z grupą kontrolną. Uwidoczniono zmiany sygnału w obrębie przedklinka w płacie ciemieniowym u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi, nie zaobserwowano natomiast różnic u pacjentów z MEW oraz bez MEW.
W scyntygrafii mózgu stwierdzono wybiórcze upośledzenie metabolizmu glukozy w móżdżku, podwzgórzu i w płatach ciemieniowych oraz nasilony przepływ mózgowy w obrębie jąder podstawy u pacjentów z jawną EW (Zhang i wsp. 2014), natomiast w dotychczasowych badaniach nie wykazano takiej zależności u pacjentów z MEW. W badaniach nad MEW znajdują zastosowanie również inne metody obrazowe. W badaniu za pomocą przezczaszkowego USG Doppler stwierdzono wyższy opór w naczyniach mózgu u pacjentów z MEW niż u pozostałych pacjentów oraz w grupie kontrolnej (Ponziani i wsp. 2019). Dotychczasowe badania dotyczące zależności pomiędzy występowaniem MEW a wynikami dynamicznej elastografii są niejednoznaczne. Jedna z prób potwierdza istnienie związku pomiędzy wynikami pomiaru sztywności wątroby a występowaniem MEW u pacjentów z marskością wątroby w stadium kompensacji (Galvin i O’Neill 2013). Z kolei w badaniu oceniającym użyteczność elastografii oraz pomiaru gradientu ciśnień żylnych w wątrobie (hepatic venous pressure gradient – HVPG) w przewidywaniu wystąpienia encefalopatii u pacjentów z marskością wątroby uzyskano wyniki negujące wartość predykcyjną elastografii.

Leczenie minimalnej encefalopatii wątrobowej

Jak wspomniano, w związku z brakiem dostępności narzędzi diagnostycznych służących do rozpoznawania MEW obecne wskazania do diagnostyki w tym kierunku, a następnie leczenia dotyczą pacjentów będących zawodowymi kierowcami lub obsługujących maszyny precyzyjne, z wywiadem wypadków samochodowych i upadków, ze zmniejszoną sprawnością psychomotoryczną oraz obniżoną jakością życia ocenianą z użyciem kwestionariuszy (Vilstrup i wsp. 2014; Waghray i wsp. 2015). Obecnie nie ma rekomendacji dotyczących stosowania konkretnych dawek leków, natomiast najczęściej stosowane są leki o udokumentowanym działaniu w jawnej EW, czyli laktuloza i rifaksymina (tab. 3). Laktuloza, niewchłanialny dwucukier, jest lekiem pierwszego rzutu zarówno w ostrym epizodzie encefalopatii, jak i w leczeniu przewlekłym jawnej encefalopatii. Mechanizm jej działania obejmuje przyspieszenie pasażu treści jelitowej i jej zakwaszenie, co ogranicza wchłanianie toksyn, zwiększa wydalanie amoniaku ze stolcem, a ponadto działając jak prebiotyk, ogranicza dysbiozę i ułatwia wzrost flory fizjologicznej jelita. W badaniu Singh i wsp. (2017) zastosowano laktulozę w dawce 30–120 ml/dzień (umożliwiającej oddawanie 2–3 luźnych stolców na dobę) i uzyskano po 3 miesiącach poprawę jakości snu i jakości życia u pacjentów z MEW. Analiza 25 badań klinicznych z zastosowaniem laktulozy wykazała, że jest ona efektywnym lekiem w uzyskiwaniu remisji MEW i zapobieganiu wystąpieniu jawnej EW (Dhiman i wsp. 2020).
Rifaksymina jest antybiotykiem słabo wchłanialnym z przewodu pokarmowego, skutecznie działającym m.in. na bakterie Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium difficile i Bacteroides. Jest stosowana w biegunce podróżnych, zespole jelita drażliwego, chorobie uchyłkowej jelita grubego oraz w jawnej EW (tab. 3) (Bajaj i wsp. 2013). W encefalopatii rekomendowana jest dawka 400 mg co 8 godzin, natomiast w badaniach Bajaj i wsp. (2011) w leczeniu MEW wykazano skuteczność rifaksyminy w dawce 550 mg 2 razy dziennie (tab. 4). Do leków zapobiegających hiperamonemii i modulujących skład mikrobioty jelitowej należą również probiotyki lub synbiotyki. W jednym z badań leczenie synbiotykami, czyli preparatami stanowiącymi połączenie probiotyku z prebiotykiem, zwiększało stężenie Lactobacillus spp. nieprodukującego ureazy, co wpływało na zmniejszenie stężenia amoniaku we krwi i ustąpienie objawów MEW u 50% pacjentów (Liu i wsp. 2004). Formą terapii u pacjentów z MEW może się okazać także leczenie żywieniowe. W badaniach Maharshi i wsp. (2016) oraz Kato i wsp. (2013) wykazano skuteczność podaży 30–35 kcal/kg/dobę, w tym 1,0–1,5 g białka roślinnego na kg/dobę, w uzyskaniu remisji MEW w porównaniu z brakiem interwencji żywieniowej w grupach kontrolnych.
Dotychczasowe badania dotyczące leczenia MEW przedstawiono w tabeli 4. Przewlekła i nawrotowa EW stanowi wskazanie do przeszczepienia wątroby, rozpoznanie MEW nie jest wystarczające do kwalifikacji do transplantacji.

Podsumowanie

Rozpoznanie MEW u osób z marskością wątroby jest istotne nie tylko ze względu na jej rozpowszechnienie, lecz przede wszystkim z uwagi na dalsze funkcjonowanie pacjentów. Nierozpoznana MEW obniża jakość życia, a także zwiększa liczbę kolizji komunikacyjnych, urazów oraz ryzyko wystąpienia jawnej EW. Z tego powodu istotne jest upowszechnianie wiedzy na temat konieczności wczesnego rozpoznania MEW oraz poszukiwanie nowych sposobów diagnostyki pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby i skutecznych form leczenia.

Oświadczenie

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo