New methods in diagnostic and therapy
Biodegradable vascular scaffold ABSORB BVS™ – scientific evidence and methods of implantation

Introduction

Stents made of bioresorbable material (poly-L-lactic acid – PLLA) were used for the first time in humans in a clinical trial conducted by Japanese scientists at the end of the 20th century. Between August 1998 and April 2000 a total of 50 patients (63 de novo lesions) were treated with implantation of 84 Igaki-Tamai® stents (bioresorbable, not drug-eluting). The results of a 10-year observation were published in 2012. There was one cardiac death, 6 deaths due to other reasons and 4 myocardial infarctions [1, 2]. The proportion of patients free from all-cause death, cardiac death or adverse cardiovascular events after 10 years was 87%, 98% and 50%, respectively. The frequency of repeated revascularization of the target vessel (target lesion) was 16% (16%) after 1 year, 18% (22%) after 5 years and 28% (38%) after 10 years from stent implantation. There were also 2 cases of definite in-stent thrombosis (according to ARC criteria) including one case of subacute and 1 case of very late thrombosis. The analysis of the control intravascular ultrasound (IVUS) studies allowed us to determine that the time of total stent absorption approximated 3 years [2-5]. The study began a breakthrough, which is currently considered as the “fourth revolution in invasive cardiology” [6]. This was mainly driven by the series of ABSORB studies (cohort A and B, ABSORB Extend, ABSORB II) conducted in 2006. The first of them, the ABSORB (cohort A and B) study, was aimed at clinical assessment of everolimus-eluting biodegradable vascular solutions (BVS) in the treatment of patients with de novo lesions in the native coronary arteries (Figure 1). The first phase of the study conducted in 2006 (cohort A) included 30 patients in 4 centers (6 patients were treated in the Catheterization Laboratory of the University Hospital in Cracow, the others in the Netherlands, Denmark and New Zealand) who during long-term observation (after 6 months and after 2 years) had control coronary angiography by means of additional methods of coronary artery imaging (IVUS, optical coherence tomography – OCT). A subgroup of patients underwent a non-invasive multislice computed tomography (MSCT) scan after 18 months. Current reports show good results of treatment after 5 years from BVS implantation [7, 8]. The MSCT examination performed after 18 months demonstrated that the mean degree of stenosis in the BVS was 19 ±9%. The proportion of adverse cardiovascular events during 2-year observation was very low – 3.3% (one patient with non-Q type myocardial infarction underwent a repeated PCI procedure of the previously treated vessel; the degree of stenosis at the site of the previously implanted BVS did not exceed 50% on quantitative angiography). There were no cases of in-stent thrombosis. Control coronary angiographies after 2 years from BVS implantation disclosed a late lumen loss of 0.48 ±0.28 mm and a mean stenosis degree of 27%, which is similar to observations from control examination after 6 months. The OCT study showed that 34.5% of the BVS struts underwent complete degradation, while other struts were at different levels of biodegradation and remained in complete apposition [9, 10]. There were no new adverse cardiovascular events during 5-year observation and dual antiplatelet therapy was discontinued in all patients without any influence on the frequency of major adverse cardiac events (MACE) [8]. The second phase of the study (cohort B) started in 2009 and included 101 patients (13 in the Cracow center). The polymer was slightly modified to increase its radial force and delay the first phase of degradation. The first 45 patients from cohort B were allocated to the group in which control coronary angiography was planned for 6 months and 2 years after the BVS implantation. In the other 56 patients these studies were planned to occur 1 year and 2 years after the procedure. Stenosis at the margins of the BVS was detected in 1 patient 6 months after stent implantation (restenosis rate of 2.4%). Control IVUS and OCT studies showed a decrease of the scaffold area by 2%, late lumen loss of 0.19 ±0.18 mm and percent stenosis of 5.4%. Additionally, the OCT examination demonstrated BVS coverage with neointima in 96.8% of cases. A malapposition of at least one strut initially observed in 12 patients was confirmed in only 3 cases after 6 months [11]. In the next 56 patients from cohort B of the ABSORB study control coronary angiography, IVUS and OCT studies were performed 12 months and 3 years after BVS implantation. The analysis of results of these examinations showed decrease of the scaffold area by 16.8% on IVUS and 20% on OCT, late lumen loss of 0.27 ±0.32 mm and percent stenosis of 1.94% (IVUS). The OCT examination demonstrated BVS coverage with neointima in 96.69% of cases. A malapposition of at least one strut initially observed in 18 patients was confirmed in only 4 cases after 12 months [12]. Among 101 patients there was a total of 3 cases of postprocedural increase of the necrotic markers and 3 cases of repeated revascularization. Therefore the rate of adverse cardiovascular events after 12 months was 5.9%. The results of ongoing control studies after 3 years of observation in both groups of patients are expected soon. After promising initial results of everolimus-eluting biodegradable scaffold implantations other studies of the ABSORB series were initiated – the Extend and the ABSORB II studies. The ABSORB Extend study is a non-randomized, single arm trial in which 2.5 mm and 3.0 mm diameter and 18 and 28 mm long BVS are implanted into maximally 2 coronary arteries. The study began in 2010 andincluded 13 patients from our center. Its ending is planned for the year 2015. The ABSORB II study, on the other hand, was initiated in 2011 and is the first randomized, single-blind trial, in which patients are randomly assigned to implantation of the ABSORB™ or the everolimus-eluting metallic stent XIENCE™.

The concept of “regenerative therapy of coronary vessels” using the ABSORB™ scaffold

Available results of the ABSORB series of studies indicate that BVS: 1) provides a mechanical support for the coronary artery wall after the percutanous coronary intervention (PCI) procedure, 2) its biodegradation leads to attenuation of a chronic inflammatory reaction in the vascular wall, 3) may facilitate repeated percutaneous or surgical revascularization in case of atherosclerosis progression and 4) permits noninvasive control of patients with the use of imaging modalities such as MSCT or magnetic resonance imaging (MRI) without the risk of artifacts. Particularly interesting findings came from the examination of the vasomotor function after implantation of the ABSORB™ scaffold. Two years after BVS implantation patients from cohort A underwent testing with the use of acetylcholine (Ach) and methergine. Vasodilatation exceeding 3% of the vessel diameter after drug administration was found in 5 patients from the group subjected to the Ach test (n = 9). After administration of nitroglycerin (NTG) there was a significant enlargement of the segments covered with the scaffold as well as the distal segment. Patients who received methergine (n = 7) demonstrated contraction of the proximal segment of the vessel and the segment with implanted BVS with return to their normal dimensions after administration of NTG (Figure 2). The study confirmed return of vasomotor activity of the vascular segment with the implanted stent [9]. These observations were confirmed by tests performed in patients from cohort B, where return of vasomotor function of the treated coronary arteries was observed 12 months after BVS implantation (Figure 3) [12]. For these reasons the procedure of ABSORB™ DES BVS implantation has become a new method of invasive cardiology aimed not only at dilation of the narrowed coronary arteries (percutaneous angioplasty), but also at regeneration of the vessel, and therefore the term “PCI” is slowly being replaced by the term “vascular regenerative therapy – VRT” [6]. The term “regenerative therapy” means that with the use of the drug eluting stent (DES) BVS it will be possible to implant a vascular scaffold preventing acute vascular occlusion and the recoil phenomenon during angioplasty. In the following months, the scaffold releasing an anti-proliferative drug will prevent excessive in-stent neointimal hyperplasia and negative remodeling of the vessel at the site of implantation. However, after about 2 years the struts of resorbed scaffold will be replaced by proteoglycans, and after the next 2 years full integration of the DES BVS with the vessel wall will occur with properly functioning smooth muscle cells within the vascular wall. These observations (total replacement of the polymer by a tissue) were confirmed by the imaging studies (OCT) in patients from cohort A of the ABSORB study. Additionally there was an increase of the vessel lumen and positive remodeling at the site of the implanted DES BVS with return of the proper vasomotor function dependant on the endothelial response to acetylcholine and nitroglycerin.

Other technologies used in the construction of bioresorbable stents

Together with the advent of a biodegradable scaffold made of PLLA, research on the use of other materials undergoing absorption was undertaken. Currently, there are ongoing clinical trials with stents made of tyrosine polymers, acetylsalicylic acid (ASA) and metals: magnesium and iron. The DESolve NX study, which began in 2012, included 120 pa­tients in 15 centers (3 in Poland) who received Novolimus-eluting DESolve™ stents. This stent is also made of lactic acid polymers. During long-term observation the patients will be subjected to control angiography 6 and 24 months after stent implantation and to control imaging studies (IVUS, OCT) aimed at assessment of the bioabsorption rate. The ReZolve™ stent made of sirolimus-eluting tyrosine polymer (REVA Medical, San Diego, California, USA) is an example of another stent currently being evaluated in clinical studies. Pre-clinical studies showed that this polymer has radial force, elasticity and visibility on X-ray similar to metallic stents. The RESTORE study began in 2012 and is planned to recruit 50 patients (including 2 centers in Poland). The assessment will include the occurrence of adverse cardiovascular events during 5-year observation. The Lekton Magic (Biotronic) stent is another bioresorbable stent made of magnesium alloy (WE 43) and a small percentage of other metals, including rare ones (less than 5%). The product of biodegradation of this stent is magnesium, which is completely indifferent to the body. The PROGRESS study published in 2007 aimed at the assessment of the efficacy and safety of biodegradable magnesium stent implantation in coronary arteries in humans. Late lumen loss during 4-month observation was 1.08 ±0.49 mm and percent stenosis increased to 48.4 ± 17.0%. The proportion of patients who suffered from adverse cardiovascular events after 4 months was 23.8% and repeated target lesion revascularization was necessary in 45% of patients after 12 months. During long-term observation there were no deaths, myocardial infarctions or episodes of in-stent thrombosis [13-15]. Currently, studies are being conducted on the revised concept of the stent, because it seems that the original stent was undergoing degradation too quickly and was not able to influence negative remodeling of the vessel during the first months after implantation. Additionally, it is planned to construct a drug-eluting stent that would control neointimal hyperplasia during the initial post-implantation phase.

The role of quantitative angiography (QCA on-line) in sizing of the ABSORB® scaffold

According to the producer’s recommendations it is necessary to perform quantitative angiography (QCA on-line) for the sizing of the scaffold. This recommendation is based on the specific properties of the stent, which in contrast to metallic stents does not have malleable or ductile properties and is therefore not as stretchable as metallic stents and cannot be expanded beyond the specified limit. According to the protocol of the ABSORB cohort A study sizing of the first generation of anti-mitotic everolimus-eluting fully biodegradable stent was based on the visual angiographic assessment of the vessel size performed by an experienced operator. The next step (cohort B) also allowed visual vessel assessment, but the estimated vessel size had to fit within the range of 2.5-3.3 mm. A post-hoc quantitative angiography (QCA) analysis by an independent core laboratory demonstrated that only 48% of stents were properly sized (Figure 4). In most cases the stent was either over- or undersized (at that time only a 3.0 mm diameter stent was available) in comparison to average vessel diameter assessed with QCA (the RVD was < 2.5 mm in 40% of patients and > 3.3 mm in 17% of patients) [16]. While the implantation of a 3.0 mm diameter scaffold in smaller vessels (< 2.5 mm) was not associated with greater late lumen loss (LL) on angiography and OCT, or worse clinical results in comparison to larger vessels (> 2.5 mm), the use of scaffolds over 3.0 mm in diameter in too large vessels (> 3.3 mm) more often resulted in lack of adhesion of the scaffold to the vessel wall (malapposition) on the OCT [17, 18]. Therefore in another study – ABSORB Extend – the protocol recommended the use of QCA on-line in the selection of the scaffold diameter. An algorithm used to assess the vessel with a newly developed term, maximal lumen diameter in the reference segments (D-max), was proposed. After initial analysis using a standard protocol based on the reference vessel diameter (RVD), the assessment based on the QCA on-line should include the measurement of maximal lumen diameter (D max) in segments proximal and distal to the lesion at sites where anchoring of the implanted stent is planned. The distance between points of measurement should correspond to the length of the implanted device. Comparison of the stent size and vessel diameter based on visual assessment in cohort B (101 patients) and sizing based on D max measurements with QCA in the initial 101 patients from the ABSORB Extend study who also received 3.0 mm diameter scaffolds showed a higher percentage of compliance with the measurements obtained in the core laboratory (Figure 5). It was also found that D max is better in selection of the scaffold size in comparison to standard QCA measurement of the reference vessel diameter. The chance of oversizing was lower in the case of the measurement based on the D max assessment in comparison to the assessment based on RVD (2.9% vs. 16.7%, p = 0.002). Comparison of the QCA analysis in both studies showed a higher percentage of properly determined vessel diameters (69.4% vs. 47.1%, p = 0.001), a trend towards de­crease of implantations in small (< 2.5 mm) vessels (26.9% vs. 39.2%, p = 0.057) and a significant decrease of implantations in large (> 3.3 mm) vessels (3.7% vs. 16.7%, p = 0.002) in the ABSORB Extend study in comparison to cohort B [16]. In our center, the QCA analysis used in the assessment of the vessel diameter before the implantation of biodegradable stents is usually done by means of a three dimensional QCA analysis (3D QCA) with CAAS 5 software (Pie Medical, Maastricht, The Netherlands), which minimizes the phenomenon of length shortening dependent on the projection used (so-called foreshortening) (Figure 6). Based on the delineated contour it is possible to accurately and reliably measure the length of an 18 mm or 28 mm long device which is to be implanted and to assess the proximal and distal D max values without the risk of shortening of the distance between both measurement points [19]. After the introduction of 2.5 mm and 3.5 mm diameter scaffolds to the protocol of the ABSORB Extend study, the algorithms of QCA and D max assessment in the ABSORB II study were adjusted to the new stent sizes. The currently proposed scheme used in selection of different ABSORB™ diameters is presented in Table 1. It should be noted that in the event of discrepant values of proximal and distal reference diameters, which can occur in the case of cone-shape vessels, the selection of the device size is based on the physician’s decision.

Preparation for ABSORB™ scaffold implantation

Preparation for implantation should include not only the vessel diameter, but also the morphology of the atherosclerotic plaque, particularly in terms of calcifications and the possibility to reach the culprit lesion with the device by assessment of the vessel tortuosity before the stenosis and the presence of possible calcifications in this part of the vessel. It should be noted that the device has not been studied in the following types of lesions: ostial lesions, lesions with side branches over 2 mm in diameter, lesions in the left main stem or in occluded arteries. Before the implantation it is necessary to appropriately prepare the plaque by effective predilation to obtain residual stenosis below 40%. Usually it is recommended to use balloons with diameter 0.5 mm smaller or equal to the size of the planned device and semi- or non-compliant characteristics. Currently there are no data regarding the use of other devices such as plaque modifying balloons or devices used for directional coronary atherectomy or rotablation. The length of the scaffold should include at least two millimeters of the “healthy” vessel before and after the stenosis. In the case of long stenosis requiring implantation of more than one scaffold it is acceptable to implant two scaffolds for one lesion at maximum. Maximal length of the dilated segment should not exceed 48 mm for two scaffolds of 28 mm (the difference includes 4 mm reserve for stents overlap and 4 mm for healthy margins of the vessel). Initial predilations should encompass the whole atherosclerotic segment of the vessel but damage to the adjacent areas should be avoided. The first scaffold should be placed distally. This should be followed by introduction of the second scaffold with the presence of the previously mentioned 1-4 mm overlap. Such a sequence of implantation permits one to avoid damage to the newly implanted scaffold when crossing with the non-dilated system through the lumen of the initially implanted scaffold. It is advised to use the same diameter of the device, but in case of discrepant references it is acceptable to use larger diameters for the proximal segment at the discretion of the operator. In the case of single-stage multivessel angioplasty the number of implanted scaffolds is limited by the total allowable dose of everolimus which is contained in the 94 mm of the scaffold. Because of that it is acceptable to implant seven 12 mm long DES BVS, five 18 mm long scaffolds or three 28 mm long devices at maximum.

The implantation

The introductory system is compatible with 6F or larger catheters with minimal internal diameter of 0.070˝ (1.8 mm). It is not acceptable to use catheters facilitating the introduction of stents such as the child in mother, 5 in 6 ca­theter or 6 in 7 catheter, because of the lower than required internal lumen diameter. There is only one compatible device, the 7 in 8 catheter, but it requires the use of an 8 F system. Introduction of the scaffold to the target location should be gentle, which is done by application of constant tension on the introductory catheter. The struts of the ABSORB™ are in- visible to X-ray radiation, and therefore the proper introduction of the scaffold should be guided by the presence of platinum markers placed on both ends of the scaffold, which correspond to markers on the unexpanded balloon. Forcing any resistance in the course of introduction and especially Dotter technique should be avoided. In case of significant resistance the introductory system should be gently withdrawn into the guiding catheter after confirmation of their collinear positions. In case of any resistance in the guiding catheter it is recommended to remove the whole system together with the guiding catheter. In the event of an unsuccessful attempt to withdraw the scaffold into the guiding catheter it is forbidden to re-introduce the scaffold into the artery and a new device should be used. After introduction of the scaffold to its target location, the implantation should last at least 30 s with gradual pressure increase by 2 atm every 5 s without exceeding the maximal acceptable pressure determined by the RBP value described in the leaflet. After implantation the balloon should be completely emptied and the introductory system should be gently withdrawn.

Postdilation of the ABSORB™ scaffold

After expansion of the ABSORB™ scaffold control angiography should be performed to assess the residual stenosis. It should be kept in mind that larger dimensions of the ABSORB™ struts in comparison to the struts of metallic stents cause weakening of the vessel contours contrast, which is why the dimension of the stented segment may appear smaller despite adequate scaffold expansion. Therefore, any subsequent postdilations should be performed only in case of evident residual stenosis. In case of doubts, visualization of apposition of the scaffold struts to the vessel wall may be additionally assessed using IVUS or OCT. If postdilation is required, adequately sized non-compliant balloons should be used. Inflation pressure should remain in accordance with the characteristic of the balloon expandability to avoid unacceptable dilation of the scaffold, which is 0.5 mm over the nominal value. It is crucial to remain cautious during introduction of any devices such as guidewires, balloons and IVUS or OCT probes through a newly implanted device to avoid damage to the scaffold. In case of vessel dissection requiring stenting it is acceptable to use a second properly sized scaffold or everolimus-eluting metallic stent.

Summary – a step-by-step implantation

Everolimus-eluting bioresorbable ABSORB™ scaffold is indicated for the treatment of de novo lesions in native coronary arteries of 2.0-3.8 mm diameter. It is a temporary device undergoing absorption and permitting a return of the proper vessel function. In contrast to angioplasty with the use of metallic stents, which is mainly aimed at optimal stent expansion with the use of high-pressure inflation and postdilation, to obtain an optimal result of ABSORB™ scaffold implantation it is necessary to correctly choose the diameter of the scaffold and to perform optimal initial dilation of the atherosclerotic plaque. Particular attention should be paid to:

1. Adequate assessment of the vessel diameter using QCA analysis and measurement of maximal vessel lumen diameter (D max) in the proximal and distal reference segments in relation to the target location of the ABSORB™ scaffold. In comparison to the reference vessel diameter typically calculated with the algorithm, D max is a real value of maximal vessel diameter at sites of the target location of the scaffold margins.

A) Both D max values in the range: 2.0-3.0 mm – ABSORB™ 2.5 mm should be chosen, 2.5-3.3 mm – ABSORB™ 3.0 mm should be chosen, 3.0-3.8 mm – ABSORB™ 3.5 mm should be chosen.

B) One of the values outside of the range – the choice of the scaffold diameter depends on the physician’s decision; it is recommended to choose larger diameters.

C) The use of other imaging techniques such as IVUS and OCT is not required, but may be useful in case of doubts regarding the reference diameter of the vessel, which is a target for implantation of the ABSORB™ system and in the assessment of the atherosclerotic plaque and its calcifications.

2. The choice of the ABSORB™ length: the scaffold should cover at least 2 mm of the “healthy” vessel before and after the stenosis. In case of long stenosis it is acceptable to implant maximally two scaffolds into one lesion. Length measurement should include an overlap of 1-4 mm.

3. The introductory system is compatible with 6 F or larger catheters with minimal internal diameter of 0.070˝ (1.8 mm). Particular attention should be paid to collinear positioning of the guiding catheter.

4. Preparation of the atherosclerotic plaque with adequate predilations:

A) Predilation with a balloon catheter having 0.5 mm smaller diameter than the planned ABSORB™ diameter.

B) Predilation with a balloon catheter equal to the diameter of the planned scaffold (with non-compliant high pressure balloon), when there is no effect of the first predilation or there is persistent residual stenosis > 40%.

C) In case of long stenosis predilations should include the whole atherosclerotically modified segment of the vessel and injury to the adjusting areas should be avoided.

5. Introduction of the device to the target lesion:

A) Patients with tortuous segments and significant visible calcifications should not be treated, particularly if these are located proximally to the lesion, because it creates a risk of scaffold slippage off the balloon.

B) The scaffold should be carefully introduced to the target lesion under constant tension on the introductory system and any forceful crossing of the resistance and particularly Dotter technique should be avoided. Multiple attempts to cross the lesion can cause damage to the scaffold or its slippage off the balloon.

C) The struts of the ABSORB™ scaffold are invisible to X-ray radiation and therefore proper placement of the scaffold in the lesion should be guided by platinum markers present on the scaffold (two on each end of the scaffold), which correspond to the markers on the unexpanded balloon.

D) In case of significant resistance an introductory system should be gently withdrawn into the guiding catheter. Repeated introduction of the retracted scaffold is forbidden and a new device should be used. In case of any resistance on the guiding catheter it is recommended to remove the whole system together with the guiding catheter.

6. Implantation of the scaffold: progressive inflation by 2 atm every 5 s – minimal total time of inflation is 30 s, RBP should not be exceeded.

7. In case of implantation of two ABSORB™ scaffolds the first one should be placed distally. The second scaffold should be implanted with a 1-4 mm overlap.

8. In case of vessel dissection requiring stenting it is acce­ptable to use a second scaffold with adequate diameter or everolimus-eluting metallic stent.

9. Postdilation. The vessel diameter at the site of the implanted scaffold may appear smaller on control angiography. Postdilation should be used only in cases of evident residual stenosis or scaffold deflection. Postdilation should be performed using high pressure low compliant balloon catheters, whose size should be adjusted to the reference and which should be expanded cautiously according to the balloon characteristic not to exceed the maximal limit of the scaffold size:

A) Absorb™ 2.5 mm – postdilation with 2.75 mm or 3.0 mm balloons not exceeding the 3.0 mm balloon size (nominal pressure at maximum),

B) ABSORB™ 3.0 mm – postdilation with 3.25 mm or 3.5 mm balloon not exceeding the 3.5 mm balloon size,

C) ABSORB™ 3.5 mm – postdilation with 3.75 mm or 4.0 mm balloon not exceeding 4.0 mm diameter.

10. Additional imaging studies – IVUS and OCT – are not required, but may be useful in case of doubts regarding the optimal apposition of the scaffold to the vascular wall.

11. Dual antiplatelet treatment is recommended for a minimum of 6 months or longer depending on clinical indications.

12. Special precautions. It should be noted that the device should not be implanted into lesions which cannot be adequately prepared with inflations due to the presence of excessive calcifications or when the balloon used for predilation cannot be fully expanded or when the result of dilation is unsatisfactory. The safety of other methods such as plaque modifying balloons and directional or rotational atherectomy is not known and the use of these techniques was not permitted in the clinical studies. It is not allowed to implant scaffolds into bifurcating lesions with side branches exceeding or equal to 2 mm diameter. Effective management of side branch occlusion is unknown and the “kissing balloons” technique was not allowed in the currently used study protocols. There is also no information regarding lesions located in distal segments, the left main stem, chronic occlusions or coronary artery bypass grafting. Because of lack of data it is not advised to use this device in pregnant women, during lactation or in patients wishing to have children. Contraindications to use of the ABSORB include allergy to components of the scaffold (poly-L-lactic acid, poly-D-lactic acid, everolimus) or contra­indications to antiplatelet or antithrombotic treatment.

Summary

The results of clinical studies conducted so far indicate a huge change that is taking place in interventional cardiology due to the introduction of biodegradable vascular scaffolds – the ABSORB™. It is expected that in the coming years BVS will become a common alternative to currently implanted metallic stents, including antiproliferative drug-eluting ones. This is supported, especially in Poland, by the research program POLAR ACS 1 (Polish ABSORB™ Registry), in which a growing number of interventional cardiology centers will have an opportunity to use DES BVS in daily clinical practice [20]. Therefore interventional cardiologists should acquire knowledge on the details and differences of BVS implantation during percutaneous coronary intervention.

References

 1. http://www.abbott.com/news-media/press-releases/2011Jan10.htm  

2. Nishio S, Kosuga K, Igaki K, et al. Long-term (> 10 years) clinical outcomes of first-in-human biodegradable poly-l-lactic acid coronary stents: Igaki-Tamai stents. Circulation 2012; 125: 2343-2353.  

3. Tamai H, Igaki K, Kyo E, et al. Initial and 6-month results of bio­degradable poly-L-lactic acid coronary stents in humans. Circulation 2000; 102: 399-404.  

4. Tamai H. Biodegradable stents, an update and work in progress. Presentation at TCT 2003.  

5. Tamai H. Biodegradable stents, four-year follow-up. Presentation at TCT 2004.  

6. Depukat R, Dudek D. Biodegradable stents – 4th revolution of the interventional cardiology. Postep Kardiol Inter 2009; 5: 144-147.  

7. Dudek D, Onuma Y, Ormiston JA, et al. Four-year clinical follow-up of the ABSORB everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold in patients with de novo coronary artery disease: the ABSORB trial. Eurointervention 2012; 7: 1060-1061.  

8. Nieman K, Dudek D, Ormiston J, et al. ABSORB cohort a trial: five year clinical and MSCT results of the ABSORB bioresorbable everolimus eluting vascular scaffold. Circulation 2011; 124: A10570.  

9. Serruys, PW, Ormiston JA, Onuma Y, et al. A bioabsorbable eve­rolimus-eluting coronary stent system (ABSORB): 2-year outcomes and results from multiple imaging methods. Lancet 2009; 373: 897-910.

10. García-García HM, Gonzalo N, Pawar R, et al. Assessment of the absorption process following bioabsorbable everolimus-eluting stent implantation: temporal changes in strain values and tissue composition using intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. A substudy of the ABSORB clinical trial. EuroIntervention 2009; 4: 443-448.

11. Serruys PW, Onuma Y, Ormiston JA, et al. Evaluation of the second generation of a bioresorbable everolimus drug-eluting vascular scaffold for treatment of de novo coronary artery stenosis: six-month clinical and imaging outcomes. Circulation 2010; 122: 2301-2312.

12. Serruys PW, Onuma Y, Dudek D, et al. Evaluation of the second generation of a bioresorbable everolimus-eluting vascular scaffold for the treatment of de novo coronary artery stenosis: 12-month clinical and imaging outcomes. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 1578-1588.

13. Erbel R, Di Mario C, Bartunek J, et al.; PROGRESS-AMS (Clinical Performance and Angiographic Results of Coronary Stenting with Absorbable Metal Stents) Investigators. Temporary scaffolding of coronary arteries with bioabsorbable magnesium stents: a prospective, non-randomised multicentre trial. Lancet 2007; 369: 1869-1875.

14. Waksman R, Erbel R, Di Mario C, et al.; PROGRESS-AMS (Clinical Performance Angiographic Results of Coronary Stenting with Absorbable Metal Stents) Investigators. Early- and long-term intra­vascular ultrasound and angiographic findings after bioabsorbable magnesium stent implantation in human coronary arteries. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: 312-320.

15. Ghimire G, Spiro J, Kharbanda R, et al. Initial evidence for the return of coronary vasoreactivity following the absorption of bioabsorbable magnesium alloy coronary stents. EuroIntervention 2009; 4: 481-484.

16. Farooq V, Gomez-Lara J, Brugaletta S, et al. Proximal and distal maximal luminal diameters as a guide to appropriate deployment of the ABSORB everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold: a sub-study of the ABSORB Cohort B and the on-going ABSORB EXTEND Single Arm Study. Catheter Cardiovasc Interv 2012; 79: 880-888.

17. Diletti R, Onuma Y, Farooq V, et al. Six-month clinical outcome following the implantation ofthe bioresorbable everolimus eluting vascular scaffold in vessels smaller or larger than 2.5 mm. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 258-264.

18. Gomez-Lara J, Diletti R, Brugaletta S, et al. Angiographic maximal luminal diameter and appropriate deployment of the everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold as assessed by optical coherence tomography. EuroIntervention 2012; 8: 214-224.

19. Legutko J, Rzeszutko L, Partyka L, et al. Comparison of three-dimensional and two-dimensional quantitative coronary analysis measuring intracoronary lengths in patients undergoing diagnostic coronary angiography. Postęp Kardiol Inter 2012; 8: 31-41.

20. http://www.abbott.com/news-media/press-releases/abbott-announces-international-launch-of-the-absorb-bioresorbable-vascular-scaffold.htm

Po raz pierwszy u ludzi zastosowano stenty zbudowane z bioresorbowalnego materiału – kwasu poli-(L)-mlekowe­go (poly-L-lactic acid – PLLA) – w badaniu klinicznym przeprowadzonym pod koniec XX wieku przez badaczy japońskich. Od sierpnia 1998 do kwietnia 2000 roku u 50 pa­cjentów z 63 zmianami de novo implantowano 84 stenty Igaki-Tamai® (bioresobowalne, nieuwalniające leku). W trakcie 10-letniej obserwacji, której wyniki opublikowano w 2012 roku, odnotowano 1 zgon z przyczyn sercowych, 6 zgonów z powodów pozasercowych i 4 przypadki zawału mięśnia sercowego [2]. Odsetek pacjentów, u których nie doszło do zgonu niezależnie od przyczyny, zgonu z przyczyn sercowych oraz niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych, po 10 latach wynosił odpowiednio 87%, 98% oraz 50%. Częstość występowania ponownej rewaskularyzacji leczonego naczynia (leczonej zmiany) wynosiła odpowiednio 16% (16%) po roku, 18% (22%) po 5 latach oraz 28% (38%) po 10 latach od implantacji stentu. Odnotowano ponadto 2 przypadki pewnej zakrzepicy w stencie (według kryteriów ARC) – 1 podostrą i 1 bardzo późną. Analiza badań kontrolnych z zastosowaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (intravascular ultrasound – IVUS) pozwoliła na ustalenie, że pełny czas absorpcji stentu wynosił około 3 lat [2–5].

Badanie to zapoczątkowało przełom – aktualnie nazywany „czwartą rewolucją w kardiologii inwazyjnej” [6]. Przyczy- niły się do tego w znacznej mierze badania z serii ABSORB (kohorta A i B, ABSORB Extend, ABSORB II), prowadzone od 2006 roku. Pierwsze z nich, badanie ABSORB (kohorta A i B), dotyczyło klinicznej oceny bioresorbowalnych rusztowań naczyniowych (biodegradable vascular scaffold – BVS) uwalniających lek ewerolimus w leczeniu chorych ze zmianami powstałymi de novo w natywnych tętnicach wieńcowych (ryc. 1.). W pierwszej fazie badania (kohorta A) w 2006 roku włączono 30 pacjentów w 4 ośrodkach (w tym 6 w Pracowni Hemodynamiki Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, ponadto w Holandii, Danii i Nowej Zelandii), u których w trakcie obserwacji odległej wykonano kontrolne badanie koronarograficzne po 6 miesiącach i po 2 latach z zastosowaniem dodatkowych metod obrazowania tętnic wieńcowych [IVUS, optyczna tomografia koherentna (optical coherence tomography – OCT)]. Ponadto po 18 miesiącach w podgrupie chorych wykonano nieinwazyjne badanie wielorzędowej spiralnej tomografii komputerowej (multislice spiral computed tomography – MSCT) tętnic wieńcowych. Aktualnie opisywane są dobre wyniki leczenia w 5-letniej obserwacji od wszczepienia BVS [7, 8].

W wykonanym po 18 miesiącach badaniu MSCT tętnic wieńcowych wykazano, że średni stopień zwężenia w implantowanym BVS wynosił 19 ±9%. W trakcie 2-letniej obserwacji odnotowano odsetek niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych na bardzo niskim poziomie – 3,3% [u 1 pacjenta z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q wykonano ponowną przezskórną interwencję wieńcową (percutaneous coronary intervention – PCI) we wcześniej leczonym naczyniu; w angiografii ilościowej zwężenie w miejscu implantowanego BVS wynosiło poniżej 50%]. Nie stwierdzono żadnych przypadków zakrzepicy w stencie. W kontrolnych badaniach koronarograficznych po 2 latach od implantacji BVS wykazano późną utratę światła rusztowania wynoszącą 0,48 ±0,28 mm oraz odsetek zwężenia na poziomie 27%, podobnym do stwierdzanego w trakcie badania kontrolnego po 6 miesiącach. W badaniu OCT stwierdzono, że 34,5% przęseł BVS uległo całkowitemu rozpuszczeniu, pozostałe natomiast były na różnym poziomie biodegradacji, z zachowaną całkowitą apozycją [9, 10].

Po 5 latach obserwacji odległej nie stwierdzono żadnych kolejnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych, u wszystkich pacjentów zaprzestano podwójnej terapii przeciwpłytkowej bez wpływu na częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych [8].

W 2009 roku rozpoczęła się druga faza badania (ko- horta B), podczas której włączono 101 pacjentów, w tym 13 w ośrodku krakowskim. Nieznacznie zmodyfikowano polimer, tak aby zwiększyć jego siłę radialną oraz opóźnić pierwszą fazę degradacji. Pierwszych 45 pacjentów włączonych w ramach kohorty B przydzielono do grupy, w której kontrolne badanie angiograficzne przewidziano po 6 miesiącach i 2 latach od implantacji BVS, u kolejnych 56 pacjentów badania te zaplanowano po 1 roku i 3 latach od zabiegu. Po 6 miesiącach od implantacji rusztowania stwierdzono w 1 przypadku zwężenie na brzegu implantowanego BVS (odsetek restenozy – 2,4%). W kontrolnych badaniach IVUS i OCT wykazano redukcję powierzchni rusztowania na poziome 2%, późną utratę światła stentu wynoszącą 0,19 ±0,18 mm oraz procent zwężenia na poziomie 5,4%. Ponadto w badaniu koherentnej tomografii komputerowej stwierdzono pokrycie BVS neointimą w 96,8%, natomiast malapozycja co najmniej jednego przęsła, stwierdzana wyjściowo u 12 pacjentów, została potwierdzona po 6 miesiącach tylko w 3 przypadkach [11].

U kolejnych 56 pacjentów w ramach kohorty B badania ABSORB kontrolne badanie koronarograficzne, IVUS i OCT przeprowadzono po 12 miesiącach i 3 latach od implantacji BVS. Analiza wyników badań wykazała redukcję powierzchni rusztowania na poziomie 16,8% w IVUS i 20% w OCT, późną utratę światła stentu wynoszącą 0,27 ±0,32 mm oraz procent zwężenia na poziomie 1,94% (IVUS). Ponadto w badaniu OCT stwierdzono pokrycie BVS neointimą w 96,69%, natomiast malapozycja co najmniej jednego przęsła, stwierdzana wyjściowo u 18 pacjentów, została potwierdzona po 12 miesiącach tylko w 4 przypadkach [12]. Łącznie u 101 pacjentów odnotowano 3 przypadki pozabiegowego podniesienia poziomu markerów martwicy mięśnia sercowego oraz 3 przypadki ponownej rewaskularyzacji, w związku z czym odsetek niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych po 12 miesiącach wyniósł 5,9%. Aktualnie oczekiwane są wyniki trwających badań kontrolnych w ramach 3-letniej obserwacji w obu grupach pacjentów.

Po pierwszych obiecujących wynikach dotyczących rusztowania biodegradowalnego uwalniającego ewerolimus rozpoczęto kolejne badania z serii ABSORB – Extend oraz ABSORB II. ABSORB Extend jest badaniem bez randomizacji, z pojedynczą grupą badaną, w której implantowane są BVS o średnicy 2,5 mm oraz 3,0 mm i długości 18 mm oraz 28 mm w maksymalnie 2 tętnicach wieńcowych. Badanie rozpoczęło się w 2010 roku i włączono do niego w naszym ośrodku 13 pacjentów, a jego zakończenie jest zaplanowane na 2015 rok. Z kolei badanie ABSORB II, rozpoczęte w 2011 roku, jest pierwszym badaniem z randomizacją, z pojedynczym zamaskowaniem, w ramach którego pacjenci są losowo przydzielani do implantacji ABSORB™ lub stentu metalowego uwalniającego ewerolimus – XIENCE™.

Koncepcja „terapii regeneracyjnej naczyń wieńcowych” z zastosowaniem rusztowania ABSORB™

Uzyskane dotychczas wyniki badań z serii ABSORB świadczą, że BVS zapewniają mechaniczne podparcie ściany tętnicy wieńcowej po zabiegu PCI, a ich biodegradacja zmniejsza przewlekłą reakcję zapalną w ścianie naczynia, może ułatwiać ponowną rewaskularyzację zarówno metodą przezskórną, jak i chirurgiczną w razie progresji miażdżycy, a także umożliwia nieinwazyjną kontrolę chorych z wykorzystaniem metod obrazowania – MSCT i magnetycznego rezonansu jądrowego (magnetic resonance imag­ing – MRI) – bez artefaktów.

Szczególnie ciekawe odkrycia przyniosły badania funkcji naczynioruchowej po implantacji rusztowania ABSORB™. Pacjenci włączeni do badania w ramach kohorty A zostali poddani testom z zastosowaniem acetylocholiny (Ach) i meterginy po 2 latach od implantacji BVS. W grupie poddanej testowi z Ach (n = 9) u 5 pacjentów stwierdzono wazodylatację powyżej 3% średnicy naczynia po podaniu leku. Po podaniu nitrogliceryny (NTG) zaobserwowano istotne poszerzenie segmentu pokrytego rusztowaniem oraz segmentu dystalnego. W grupie osób, u których zastosowano meterginę (n = 7), stwierdzono skurcz naczynia w segmencie proksymalnym oraz z implantowanym BVS, a także powrót do normalnego wymiaru po podaniu NTG (ryc. 2.). Badanie to potwierdziło powrót funkcji skurczowej oraz rozkurczowej naczynia w segmencie z implantowanym „stentem” [9]. Obserwacje te potwierdzono w ramach testów wykonywanych u pacjentów w kohorcie B, gdzie już po 12 miesiącach od implantacji BVS odnotowano powrót funkcji wazomotorycznej leczonych tętnic wieńcowych (ryc. 3.) [12]. Dlatego też zabieg z zastosowaniem DES BVS ABSORB™ staje się nową metodą kardiologii inwazyjnej – nie tyle poszerzania zwężeń w naczyniach wieńcowych (angioplastyka wieńcowa), co raczej regeneracji naczynia, i dlatego termin PCI zostaje powoli zastąpiony pojęciem terapii regeneracyjnej naczyń wieńcowych (vascular regeneration therapy – VRT) [6].

Terapia regeneracyjna oznacza, że dzięki zastosowaniu DES BVS możliwe będzie implantowanie rusztowania naczyniowego w celu zapobieżenia ostremu zamknięciu naczynia oraz zjawisku odbicia (recoil) w trakcie angioplastyki. W kolejnych miesiącach rusztowanie, uwalniając lek antyproliferacyjny, będzie przeciwdziałać nadmiernemu przerostowi neointimy w stencie oraz negatywnemu remodelingowi naczynia w miejscu implantacji. Jednak po około 2 latach przęsła zresorbowanego rusztowania zostaną zastąpione przez proteoglikany, a po kolejnych 2 latach dojdzie do całkowitej integracji DES BVS ze ścianą naczynia, z obecnością prawidłowo funkcjonujących komórek mięś­niówki gładkiej w ścianie tętnicy. Obserwacje te – całkowite zastąpienie polimeru przez tkanki – zostały potwierdzone w badaniach obrazowych (OCT) u pacjentów z kohorty A badania ABSORB. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie światła naczynia i pozytywny remodeling w miejscu implantowanego DES BVS oraz powrót prawidłowej funkcji naczynioruchowej zależnej od śródbłonka w odpowiedzi na acetylocholinę i nitroglicerynę.

Inne technologie stosowane w konstrukcji stentów bioresorbowalnych

Wraz z rozpoczęciem prac nad biodegradowalnym rusztowaniem składającym się z PLLA podjęto badania nad zastosowaniem innych materiałów ulegających absorpcji. Aktualnie trwają próby kliniczne nad stentami zbudowanymi z polimerów tyrozyny, kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA) oraz metali: magnezu i żelaza. W 2012 roku rozpoczęło się badanie DESolve Nx, do którego włączono 120 pacjentów w 15 ośrodkach (w tym w 3 w Polsce), u których implantowano stent DESolve™ uwalniający nowolimus. Jest to stent zbudowany również z polimeru kwasu mlekowego. W trakcie obserwacji odległej pacjenci zostaną poddani kontrolnej angiografii po 6 i 24 miesiącach od implantacji stentu oraz innym badaniom obrazowym (IVUS, OCT) mającym na celu ocenę stopnia bioresorpcji. Innym urządzeniem ocenianym obecnie w badaniach klinicznych jest stent ReZolve™ (REVA Medical, San Diego, Kalifornia, Stany Zjednoczone), zbudowany z polimeru tyrozyny, uwalniający sirolimus. Wyniki badań przedklinicznych wykazały, że polimer ten charakteryzuje się podobną siłą radialną, elastycznością oraz widocznością w promieniowaiu RTG jak stenty metalowe. Badanie RESTORE rozpoczęło się w 2012 roku, planowane jest włączenie do niego 50 pacjentów w tym w 2 ośrodkach w Polsce). Oceniana będzie częstość występowania niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w trakcie 5-letniej obserwacji.

Innym stentem bioabsorbowalnym jest Lekton Magic firmy Biotronic, zbudowany ze stopu magnezu (WE 43) i niewielkiego odsetka innych metali, w tym ziem rzadkich (mniej niż 5%). Produktem biodegradacji tego stentu jest magnez, składnik całkowicie obojętny dla organizmu. W 2007 roku opublikowano wyniki badania PROGRESS, mającego na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa implantacji biodegradowalnego stentu magnezowego do naczyń wieńcowych u ludzi. W trakcie 4-miesięcznej obserwacji późna utrata światła w stencie wyniosła 1,08 ±0,49 mm, a zwężenie zwiększyło się do 48,4 ±17,0%. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, po 4 miesiącach wyniósł 23,8%, po 12 miesiącach u 45% chorych konieczna była ponowna rewaskularyzacja leczonej zmiany. Podczas obserwacji odległej nie zanotowano zgonów, zawałów mięśnia sercowego oraz epizodów zakrzepicy w stencie [13–15]. Obecnie prowadzone są badania nad zmienioną koncepcją stentu, ponieważ wydaje się, że pierwotne urządzenie podlega degradacji zbyt szybko, bez kontroli procesu negatywnego remodelingu naczynia w pierwszych miesiącach po implantacji. Ponadto planowane jest stworzenie stentu typu DES, który uwalniałby lek kontrolujący rozrost neointimy we wczesnym etapie po implantacji.

Rola angiografii ilościowej (QCA on-line) w doborze rozmiaru rusztowania ABSORB®

Według zaleceń producenta wykonanie angiografii ilościowej (QCA on-line) w celu prawidłowego doboru średnicy rusztowania jest obowiązkowe. Zalecenie wynika ze specyfiki stentu, który w odróżnieniu od stentów metalowych nie ma własności kowalnych ani ciągliwych, nie jest więc tak rozciągliwy jak stenty metalowe i nie może być rozprężany ponad wyznaczony limit. Rozprężenie rusztowania powyżej dopuszczalnych wartości grozi uszkodzeniem w postaci defragmentacji jego elementów.

W badaniu ABSORB kohorta A zgodnie z protokołem dobór średnicy pierwszej generacji w pełni bioresorbowal­nego rusztowania uwalniającego lek antymitotyczny ewerolimus był oparty na angiograficznej ocenie wzrokowej wielkości naczynia przez doświadczonego operatora. W kolejnym etapie, czyli kohorcie B, dopuszczono również ocenę wizualną, jednak oszacowany wymiar naczynia musiał się mieścić w przedziale 2,5–3,3 mm. Na podstawie analiz angiografii ilościowej (QCA) dokonanych post-hoc przez niezależny ośrodek obliczeniowy (core-laboratory) okazało się, że jedynie 48% stentów dobrano prawidłowo (ryc. 4.). W większości przypadków dochodziło do „nadwymiarowania” lub „podwymiarowania” dobieranej średnicy urządzenia (wówczas dostępnego jedynie w wymiarze 3,0 mm) w stosunku do obliczonej w QCA uśrednionej wielkości naczynia (u 40% pacjentów RVD wynosiło < 2,5 mm i u 17% pacjentów > 3,3 mm) [16]. Implantacja rusztowania o średnicy 3,0 mm do naczyń mniejszych (< 2,5 mm) nie wiązała się z większą późną utratą światła (late lumen loss – LLL) w angiografii oraz OCT ani też gorszymi wynikami klinicznymi w stosunku do naczyń większych (> 2,5 mm). Zastosowanie rusztowania o średnicy 3,0 mm w zbyt dużych naczyniach (> 3,3 mm) częściej powodowało brak przylegania rusztowania do ściany naczynia (malapozycję) w badaniu OCT [17, 18].

Z tego też względu w kolejnym badaniu – ABSORB Extend – protokół zalecał zastosowanie QCA on-line w do­borze średnicy rusztowania. Stworzono algorytm oceny naczynia, w którym wprowadzono pojęcie największego wymiaru naczynia w odcinkach referencyjnych, tzw. D max. W trakcie oceny QCA on-line należy po wykonaniu wstępnej analizy z zastosowaniem standardowego protokołu opierającego się na interpolowanej uśrednionej referencji (RVD) przesunąć miejsca pomiarowe tak, aby zmierzyć maksymalny wymiar naczynia (D max) w początkowym i dystalnym odcinku w stosunku do poszerzanej zmiany w miejscach, gdzie planowane jest „zakotwiczenie” brzegów im­plantowanego rusztowania. Odległość pomiędzy pomiarami naczynia powinna oczywiście odpowiadać długości implantowanego urządzenia.

Porównując dobór wielkości stentu do wymiaru naczynia oparty na ocenie wizualnej w kohorcie B (101 pacjentów) z doborem opartym na podstawie pomiarów D max w QCA u pierwszych 101 pacjentów w badaniu ABSORB Extend, u których implantowano również rusztowanie o średnicy 3,0 mm, wykazano większy odsetek zgodności z pomiarami uzyskanymi przez core-laboratory (ryc. 5.). Wykazano również lepszy dobór wielkości rusztowania na podstawie D max niż w standardowym pomiarze QCA uśrednionej referencji. „Nadwymiarowanie” występowało rzadziej w przypadku zastosowania pomiarów opartych na ocenie D max niż na podstawie uśrednionej referencji (2,9% vs 16,7%, p = 0,002). Porównanie analiz QCA w obu badaniach wykazało większą liczbę odpowiedniego doboru wielkości naczynia (69,4% w porównaniu z 47,1%, p = 0,001), tendencję w kierunku zmniejszenia implantacji w małych (poniżej 2,5 mm) naczyniach (26,9% vs 39,2%, p = 0,057) oraz istotne zmniejszenie implantacji w dużych (powyżej 3,3 mm) naczyniach (3,7% vs 16,7%, p = 0,002) w ABSORB Extend w porównaniu z kohortą B [16].

W ośrodku krakowskim do analizy QCA w celu doboru wielkości naczynia przed implantacją stentów biodegradowalnych najczęściej wykorzystuje się oprogramowanie do trójwymiarowej analizy QCA (3D QCA) w programie CAAS 5 (Pie Medical, Maastricht, Holandia), które pozwala na minimalizowanie zjawiska skracania długości w zależności od zastosowanej projekcji (foresfortening) (ryc. 6.). Umożliwia ono dokładne i wiarygodne odmierzenie na zarysowanym konturze długości planowego do implantacji urządzenia 18 mm lub 28 mm i pomiar wartości D max w referencji pro­ksymalnej i dystalnej, bez ryzyka skrócenia odległości pomiędzy punktami pomiarowymi [19].

Po wprowadzeniu do protokołu badania ABSORB Extend rusztowania również o średnicy 2,5 mm oraz 3,5 mm w badaniu ABSORB II rozszerzono algorytmy oceny QCA i pomiarów D max odpowiednio dla implantowanych rozmiarów rusztowania. Obecnie proponowany schemat doboru różnych średnic ABSORB™ przedstawiono w tabeli 1. Należy zaznaczyć, że w przypadku rozbieżnych wyników w referencji proksymalnej i dystalnej, co może mieć miejsce w naczyniach o kształcie stożka, dobór wielkości urządzenia zostawia się lekarzowi.

Przygotowanie do implantacji rusztowania ABSORB™

Przygotowanie do implantacji powinno uwzględniać nie tylko wielkość naczynia, ale przede wszystkim morfologię blaszki miażdżycowej, zwłaszcza pod kątem obecności zwapnień, a także możliwość doprowadzenia urządzenia do zmiany docelowej poprzez ocenę stopnia krętości naczynia przed zwężeniem i ewentualnych zwapnień również w tej jego części. Nie przebadano dotychczas urządzenia w warunkach zmian ostialnych, na rozgałęzieniach z bocznicą o średnicy ponad 2 mm, w pniu głównym, a także w okluzjach. Przed implantacją konieczne jest odpowiednie przygotowanie blaszki poprzez skuteczną predylatację w celu uzyskania poszerzenia z rezydualnym zwężeniem mniejszym niż 40%. Zwykle zaleca się zastosowanie balonów o średnicy mniejszej o 0,5 mm lub równej wielkości planowanego urządzenia, o charakterystyce semi lub non-compliant, natomiast nie ma aktualnie danych dotyczących możliwości stosowania innych urządzeń, takich jak balony modyfikujące blaszkę oraz urządzenia do aterektomii kierunkowej i rotacyjnej. Długość rusztowania powinna obejmować co najmniej 2 mm „zdrowego” naczynia przed zwężeniem i za nim. W przypadku długich zwężeń i konieczności implantacji więcej niż jednego rusztowania dopuszczalne jest implantowanie ma­ksymalnie dwóch rusztowań w jednej zmianie. Maksymalna długość poszerzanego segmentu nie powinna przekraczać 48 mm dla dwóch rusztowań po 28 mm (różnica to rezerwa 4 mm zakładki i 4 mm zdrowych brzegów naczynia). Wstępne predylatacje powinny obejmować cały zmieniony miażdżycowo segment naczynia z unikaniem uszkodzenia stref przyległych, a pierwsze rusztowanie powinno być umieszczone dystalnie. Następnie należy wprowadzić drugie rusztowanie (ewentualnie po doprężeniu pierwszego rusztowania) z zachowaniem wspomnianej zakładki 1–4 mm. Taka kolejność implantacji pozwala uniknąć uszkodzenia świeżo implantowanego rusztowania podczas przechodzenia nierozprężonym systemem przez światło pierwszego implantowanego rusztowania. Zaleca się stosowanie jednakowych średnic urządzenia, niemniej jednak w razie rozbieżności referencji w odcinku proksymalnym dopuszczalne jest zastosowanie większej średnicy po decyzji operatora. W przypadku jednoetapowej angioplastyki wielonaczyniowej liczba użytych rusztowań jest limitowana całkowitą dopuszczalną dawką ewerolimusu, która jest zawarta w łącznej długości 94 mm rusztowania. W związku z powyższym dopuszcza się zastosowanie maksymalnie 7 DES BVS o długości 12 mm, 5 długości 18 mm i 3 o długości 28 mm.

Implantacja

System doprowadzający jest kompatybilny z cewnikami 6 F lub większymi o minimalnej średnicy wewnętrznej 0,070” (1,8 mm). Nie jest więc dopuszczalne stosowanie cewników ułatwiających doprowadzanie stentów typu child in mother typu „5 in 6” oraz „6 in 7” ze względu na mniejszą niż wymagana średnicę wewnętrznego światła. Jedynym tego typu urządzeniem kompatybilnym jest cewnik „7 in 8”, co niestety wiąże się z koniecznością stosowania systemu 8 F. Wprowadzenie rusztowania do miejsca docelowego powinno być wykonane delikatnie, poprzez zapewnienie stałego napięcia na cewniku doprowadzającym. Przęsła rusztowania ABSORB™ są niewidoczne w promieniowaniu RTG, dlatego też w celu prawidłowego umieszczenia rusztowania na zmianie należy się kierować obecnością platynowych markerów na obu końcach rusztowania, które pokrywają się ze znacznikami na nierozprężonym balonie. W trakcie wprowadzania systemu trzeba unikać forsowania oporu, zwłaszcza techniki dottering. W przypadku istotnego oporu system doprowadzający należy delikatnie wycofać do cewnika prowadzącego po upewnieniu się, że jest ułożony współosiowo. W przypadku jakiegokolwiek oporu w cewniku prowadzącym zaleca się usunięcie całego systemu z cewnikiem prowadzącym. W razie nieskutecznej próby doprowadzenia rusztowania i jego wycofania do cewnika prowadzącego powtórne wprowadzanie do tętnicy jest zabronione i należy użyć nowego urządzenia. Po doprowadzeniu rusztowania do zmiany docelowej trzeba przeprowadzić co najmniej 30-sekundową implantację, stopniowo zwiększając ciśnienie implantacji o 2 atm co 5 s, nie przekraczając maksymalnego dopuszczalnego ciśnienia określonego poprzez wartość RBP podaną na ulotce. Po implantacji należy odczekać do zupełnego opróżnienia balonu i delikatnie usunąć system doprowadzający.

Doprężenie rusztowania ABSORB™

Po rozprężeniu rusztowania ABSORB™ trzeba wykonać kontrolną angiografię w celu oceny rezydualnego zwężenia. Należy pamiętać, że dużo większe rozmiary przęseł rusztowania ABSORB™ w stosunku do grubości przesęł stentów metalowych powodują osłabienie kontrastowania konturów naczynia, przez co wymiar zastentowanego segmentu może wydawać się nieco mniejszy pomimo prawidłowego rozprężenia. Dlatego też dodatkowe postdylatacje trzeba wykonywać jedynie w przypadku ewidentnego rezydualnego zwężenia. W razie wątpliwości do wizualizacji przylegania przęseł rusztowania do ściany naczynia można wykorzystać dodatkową ocenę z zastosowaniem IVUS lub OCT. W przypadku konieczności doprężenia należy stosować balony niepodatne o odpowiedniej średnicy oraz używać ciśnień inflacji zgodnie z charakterystyką rozszerzalności danego balonu, tak aby nie przekroczyć dopuszczalnego wymiaru rozprężenia rusztowania, który wynosi 0,5 mm w stosunku do wartości nominalnej. Bardzo istotna jest ostrożność przy wprowadzaniu jakichkolwiek urządzeń, takich jak prowadniki, balony, sondy IVUS lub OCT przez świeżo implantowane urządzenie w celu uniknięcia jego uszkodzenia. W razie dysekcji naczynia wymagającej stentowania dopuszczalne jest zastosowanie drugiego rusztowania o odpowiednim wymiarze lub stentu metalowego uwalniającego ewerolimus.

Podsumowanie – implantacja krok po kroku

Bioresorbowalne rusztowanie ABSORB™ uwalniające ewerolimus jest wskazane do leczenia zmian de novo w natywnych tętnicach wieńcowych, o średnicy w zakresie 2,0–3,8 mm. Jest ono urządzeniem tymczasowym, ulegającym resorpcji i umożliwiającym powrót prawidłowej funkcji naczynia. W odróżnieniu od angioplastyki wieńcowej z zastosowaniem stentów metalowych, przy której największy nacisk kładzie się na optymalizację rozprężenia stentu z zastosowaniem wysokociśnieniowej inflacji oraz postdylatacji, w przypadku rusztowania ABSORB™ w celu uzyskania prawidłowego wyniku implantacji konieczne jest odpowiednie dobranie średnicy rusztowania oraz optymalne wstępne poszerzenie blaszki miażdżycowej. Szczególną uwagę trzeba zwrócić na następujące elementy:

1. Prawidłowa ocena średnicy naczynia z zastosowaniem analizy QCA i pomiarów maksymalnego wymiaru światła tętnicy, tzw. D max, w proksymalnym i dystalnym odcinku referencyjnym w stosunku do planowanego położenia rusztowania ABSORB™. W odróżnieniu od standardowo obliczanej z algorytmu uśrednionej interpolowanej referencji naczynia (RVD), D max jest rzeczywistym pomiarem największych wymiarów naczynia w miejscach planowanej implantacji brzegów rusztowania.

A) Oba pomiary D max w zakresie: – 2,0–3,0 mm – należy wybrać ABSORB™ o średnicy 2,5 mm, – 2,5–3,3 mm – trzeba wybrać ABSORB™ o średnicy 3,0 mm, – 3,0–3,8 mm – należy wybrać ABSORB™ o średnicy 3,5 mm.

B) Jeden z pomiarów poza zakresem – wybór średnicy rusztowania do decyzji lekarza, zalecany jest dobór większej średnicy.

C) Zastosowanie innych technik obrazowych, takich jak IVUS i OCT, nie jest konieczne, ale może być przydatne w przypadku wątpliwości co do wymiaru referencyjnego naczynia planowanego do implantacji systemu ABSORB™, a także do oceny blaszki miażdżycowej i jej zwapnień.

2. Dobór długości ABSORB™: rusztowanie powinno obejmować co najmniej 2 mm „zdrowego” naczynia przed zwężeniem i za nim. W przypadku długich zwężeń dopuszczalne jest implantowanie maksymalnie dwóch rusztowań w jednej zmianie. Przy pomiarze długości należy uwzględnić także „zakładkę”, która powinna wynosić 1–4 mm.

3. System doprowadzający jest kompatybilny z cewnikami 6 F lub większymi o minimalnej średnicy wewnętrznej 0,070” (1,8 mm). Należy zwrócić szczególną uwagę na współosiowe ułożenie cewnika prowadzącego.

4. Przygotowanie blaszki miażdżycowej odpowiednimi predylatacjami:

A) Predylatacja balonem o średnicy o 0,5 mm mniejszej niż planowany wymiar ABSORB™.

B) Predylatacja cewnikiem balonowym o wymiarze równym średnicy planowanego rusztowania (niepodatnym balonem wysokociśnieniowym), gdy nie ma dobrego efektu pierwszej predylatacji lub utrzymuje się rezydualne zwężenie > 40%.

C) W przypadku długich zwężeń predylatacje powinny obejmować cały zmieniony miażdżycowo segment naczynia. Należy unikać uszkodzenia stref przyległych.

5. Doprowadzenie urządzenia do zmiany docelowej:

A) Nie należy leczyć pacjentów z krętymi segmentami oraz widocznymi istotnymi zwapnieniami, zwłaszcza w odcinku proksymalnym do zmiany, gdyż grozi to zsunięciem rusztowania z balonu.

B) Należy szczególnie ostrożnie doprowadzać rusztowanie do zmiany, stosując odpowiednie, stałe napięcie na systemie doprowadzającym, unikać forsownego pokonywania oporów, zwłaszcza techniki dottering. Wielokrotne próby przechodzenia przez zmianę grożą uszkodzeniem lub zsunięciem rusztowania.

C) Przęsła rusztowania ABSORB™ są niewidoczne w pro­mieniowaniu RTG; w celu prawidłowego umieszczenia rusztowania na zmianie należy kierować się platynowymi markerami na rusztowaniu (po dwa na obu przeciwległych końcowych elementach rusztowania), które pokrywają się ze znacznikami na nierozprężonym balonie.

D) W przypadku istotnego oporu system doprowadzający należy delikatnie wycofać do cewnika prowadzącego. Powtórne wprowadzanie do tętnicy usuniętego wcześniej rusztowania jest zabronione – należy użyć nowego urządzenia. W przypadku jakiegokolwiek oporu w cewniku prowadzącym zalecane jest usunięcie całego systemu z cewnikiem prowadzącym.

6. Implantacja rusztowania: stopniowa inflacja o 2 atm co 5 s – łączny czas inflacji minimum 30 s, nie przekraczać RBP.

7. W przypadku implantacji dwóch ABSORB™ pierwsze rusztowanie powinno być umieszczone dystalnie. Następnie należy wprowadzić drugie rusztowanie z zakładką 1–4 mm.

8. W razie dysekcji naczynia wymagającej stentowania dopuszczalne jest zastosowanie drugiego rusztowania o odpowiednim wymiarze lub stentu metalowego uwalniającego ewerolimus.

9. Postdylatacja – wymiar naczynia w miejscu implantowanego rusztowania może wydawać się mniejszy w kontrolnej angiografii. Postdylatacja powinna być wykonana tylko w razie ewidentnego zwężenia rezydualnego lub ugięcia rusztowania. Do postdylatacji należy używać cewników balonowych wysokociśnieniowych (o małej podatności) o wymiarach odpowiednich do referencji i rozprężać je ostrożnie, zgodnie z charakterystyką danego balonu, aby nie przekroczyć limitu maksymalnego wymiaru rusztowania, np:

A) ABSORB™ 2,5 mm – doprężanie balonami 2,75 mm, ewentualnie 3,0 mm, nie przekraczając wymiaru balonu 3,0 mm (maksymalnie ciśnienie nominalne),

B) ABSORB™ 3,0 mm – doprężanie balonem 3,25 mm, ewentualnie 3,5 mm, nie przekraczając wymiaru 3,5 mm,

C) ABSORB™ 3,5 mm – doprężanie balonem 3,75 mm, nie przekraczając wymiaru 4,0 mm.

10. Dodatkowe badania obrazowe – IVUS lub OCT – nie są wymagane, jednak mogą być przydatne w razie wątpliwości co do optymalnego przylegania rusztowania do ściany naczynia.

11. Podwójne leczenie przeciwpłytkowe jest zalecane przez minimum 6 miesięcy lub dłużej w zależności od wskazań klinicznych.

12. Szczególne środki ostrożności. Należy zwrócić uwagę, że nie wolno wszczepiać urządzenia do zmian, których nie można prawidłowo przygotować odpowiednimi inflacjami, np. z powodu dużych zwapnień, gdy balon do predylatacji nie mógł być całkowicie rozprężony lub wynik poszerzenia był niezadowalający. Nie jest znane bezpieczeństwo stosowania innych metod, takich jak balony modyfikujące blaszkę, aterektomia kierunkowa i rotacyjna, a w badaniach klinicznych techniki te były niedozwolone. Nie zaleca się implantacji rusztowania do zmian na rozgałęzieniach z bocznicą o średnicy większej lub równej 2 mm, nie jest też znane skuteczne postępowanie w przypadku zamknięcia bocznicy, a technika kissing balloons nie była dopuszczona w dotychczasowych protokołach badawczych. Nie ma też informacji dotyczących implantacji w zmianach ostialnych, pniu głównym, przewlekłych okluzjach oraz pomostach aortalno-wieńcowych. Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania tych urządzeń u kobiet w ciąży, okresie karmienia oraz u osób planujących potomstwo. Nie należy stosować ABSORB u osób z alergią na komponenty rusztowania: poli-L-laktyd, poli-D-laktyd, ewerolimus, a także mających przeciwwskazania do leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego.

Podsumowanie

Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych świadczą o ogromnym przełomie, jaki dokonuje się w kardiologii inwazyjnej w związku z wprowadzeniem biodegradowalnych rusztowań naczyniowych ABSORB™. Przewiduje się, że w najbliższych latach BVS staną się po­wszechną alternatywą dla implantowanych aktualnie stentów metalowych, w tym uwalniających lek antyproliferacyjny. Temu celowi ma służyć, szczególnie w Polsce, rozpoczęty program badań POLAR ACS 1 (Polish ABSORB™ Registry), w ramach którego coraz liczniejsze ośrodki kardiologii inwazyjnej będą miały okazję zastosować w swojej codziennej praktyce klinicznej DES BVS [20]. Konieczne jest więc zapoznanie się przez kardiologów inwazyjnych ze szczegółami i odmiennościami w przypadku wyboru BVS w trakcie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej.

Piśmiennictwo

 1. http://www.abbott.com/news-media/press-releases/2011Jan10.htm  

2. Nishio S, Kosuga K, Igaki K i wsp. Long-term (> 10 years) clinical outcomes of first-in-human biodegradable poly-l-lactic acid coronary stents: Igaki-Tamai stents. Circulation 2012; 125: 2343-2353.  

3. Tamai H, Igaki K, Kyo E i wsp. Initial and 6-month results of bio­degradable poly-L-lactic acid coronary stents in humans. Circulation 2000; 102: 399-404.  

4. Tamai H. Biodegradable stents, an update and work in progress. Presentation at TCT 2003.

 5. Tamai H. Biodegradable stents, four-year follow-up. Presentation at TCT 2004.

 6. Depukat R, Dudek D. Biodegradowalne stenty wieńcowe czwartą rewolucją w kardiologii inwazyjnej. Postęp Kardiol Inter 2009; 5: 144-147.

 7. Dudek D, Onuma Y, Ormiston JA i wsp. Four-year clinical follow-up of the ABSORB everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold in patients with de novo coronary artery disease: the ABSORB trial. Eurointervention 2012; 7: 1060-1061.

 8. Nieman K, Dudek D, Ormiston J i wsp. ABSORB cohort a trial: five year clinical and MSCT results of the ABSORB bioresorbable everolimus eluting vascular scaffold. Circulation 2011; 124: A10570.

 9. Serruys, PW, Ormiston JA, Onuma Y i wsp. A bioabsorbable eve­rolimus-eluting coronary stent system (ABSORB): 2-year outcomes and results from multiple imaging methods. Lancet 2009; 373: 897-910.

10. García-García HM, Gonzalo N, Pawar R i wsp. Assessment of the absorption process following bioabsorbable everolimus-eluting stent implantation: temporal changes in strain values and tissue composition using intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. A substudy of the ABSORB clinical trial. EuroIntervention 2009; 4: 443-448.

11. Serruys PW, Onuma Y, Ormiston JA i wsp. Evaluation of the second generation of a bioresorbable everolimus drug-eluting vascular scaffold for treatment of de novo coronary artery stenosis: six-month clinical and imaging outcomes. Circulation 2010; 122: 2301-2312.

12. Serruys PW, Onuma Y, Dudek D i wsp. Evaluation of the second generation of a bioresorbable everolimus-eluting vascular scaffold for the treatment of de novo coronary artery stenosis: 12-month clinical and imaging outcomes. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 1578-1588.

13. Erbel R, Di Mario C, Bartunek J i wsp.; PROGRESS-AMS (Clinical Performance and Angiographic Results of Coronary Stenting with Absorbable Metal Stents) Investigators. Temporary scaffolding of coronary arteries with bioabsorbable magnesium stents: a prospective, non-randomised multicentre trial. Lancet 2007; 369: 1869-1875.

14. Waksman R, Erbel R, Di Mario C i wsp.; PROGRESS-AMS (Clinical Performance Angiographic Results of Coronary Stenting with Absorbable Metal Stents) Investigators. Early- and long-term intra­vascular ultrasound and angiographic findings after bioabsorbable magnesium stent implantation in human coronary arteries. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: 312-320.

15. Ghimire G, Spiro J, Kharbanda R i wsp. Initial evidence for the return of coronary vasoreactivity following the absorption of bioabsorbable magnesium alloy coronary stents. EuroIntervention 2009; 4: 481-484.

16. Farooq V, Gomez-Lara J, Brugaletta S i wsp. Proximal and distal maximal luminal diameters as a guide to appropriate deployment of the ABSORB everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold: a sub-study of the ABSORB Cohort B and the on-going ABSORB EXTEND Single Arm Study. Catheter Cardiovasc Interv 2012; 79: 880-888.

17. Diletti R, Onuma Y, Farooq V i wsp. Six-month clinical outcome following the implantation ofthe bioresorbable everolimus eluting vascular scaffold in vessels smaller or larger than 2.5 mm. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 258-264.

18. Gomez-Lara J, Diletti R, Brugaletta S i wsp. Angiographic maximal luminal diameter and appropriate deployment of the everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold as assessed by optical coherence tomography. EuroIntervention 2012; 8: 214-224.

19. Legutko J, Rzeszutko L, Partyka L i wsp. Comparison of three-dimensional and two-dimensional quantitative coronary analysis measuring intracoronary lengths in patients undergoing diagnostic coronary angiography. Postęp Kardiol Inter 2012; 8: 31-41.

20. http://www.abbott.com/news-media/press-releases/abbott-announces-international-launch-of-the-absorb-bioresorbable-vascular-scaffold.htm