CASE REPORTS
Sweet’s syndrome in Kostmann disease – association with pegfilgrastim

Wstęp
Zespół Sweeta (ang. Sweet syndrome – SS), czyli ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, został opisany po raz pierwszy w 1964 r. przez Roberta Sweeta. Schorzenie charakteryzuje się rumieniowo-obrzękowo-naciekowymi ogniskami z gromadzeniem neutrofilów w górnej części skóry właściwej, często towarzyszą mu gorączka i zwiększona liczba neutrofilów we krwi obwodowej (nie występują u osób z neutropenią) [1]. Do mniej typowych postaci skórnych zalicza się zmiany pęcherzowe, krostkowe, ograniczony obrzęk lub wykwity przypominające ropnie [1]. Może dojść do zmian pozaskórnych, m.in. objawów ocznych, stawowych, zajęcia błon śluzowych jamy ustnej i narządów wewnętrznych [1, 2]. Zależnie od podłoża chorobowego SS klasyfikowany jest jako idiopatyczny, związany ze stanami zapalnymi (infekcje, choroby autoimmunologiczne, szczepienia), paraneoplastyczny (schorzenia rozrostowe układu krwiotwórczego, nowotwory złośliwe narządów wewnętrznych), związany z ciążą [1, 3, 4]. Osobną grupę stanowi polekowy SS – opisano wystąpienie zmian po leczeniu różnymi lekami, m.in. all-trans-kwasem retinowym, karbamazepiną, hydralazyną, lewonorgestrelem/etynylestradiolem, minocykliną, trimetoprymem/sulfametoksazolem, i czynniku stymulującym wzrost kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor – G-CSF) [5–7]. Rekombinowany ludzki G-CSF jest szeroko stosowany w schorzeniach hematologicznych powikłanych neutropenią w celu mobilizacji obwodowych komórek progenitorowych krwi do podziałów oraz w leczeniu wrodzonych neutropenii i zespole nabytego niedoboru odporności [7]. Celem pracy jest przedstawienie przypadku zespołu Sweeta wywołanego pegfilgrastymem (G-CSF w formie pegylowanej o przedłużonym działaniu) u 23-letniej chorej z ciężką wrodzoną neutropenią (ang. severe congenital neutropenia – SCN) – chorobą Kostmanna.
Opis przypadku
Chorą, lat 23, z rozpoznaną w 10. roku życia chorobą Kost- manna, z powodu współistniejących poważnych powikłań infekcyjnych w obrębie jamy brzusznej (ropień otrzewnej w dole biodrowym prawym i perforacja końcowego odcinka jelita krętego w 2005 r., wielokrotne zabiegi operacyjne w celu odtworzenia ciągłości przewodu pokarmowego powikłane obecnością przetoki moczowej pęcherzowo-otrzewnowej z urosepsą w latach 2005–2006), długo leczono G-CSF w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach. Kobieta od grudnia 2006 r. zamiast wcześniej stosowanego lenograstymu otrzymywała pegfilgrastym – G-CSF w formie pegylowanej o przedłużonym działaniu w dawce 6 mg s.c. co 4 tyg. W tym czasie zauważono pojawienie się zmian skórnych o charakterze rumieniowo-naciekowym i pęcherzowo-krwotocznym w obrębie kończyn dolnych oraz zaostrzenie objawów ze strony jamy brzusznej (ostra niedrożność przewodu pokarmowego), wymagających hospitalizacji na oddziale chirurgicznym. Po zastosowaniu kortykosteroidów (sól sodowa fosforanu deksa- metazonu 16 mg/dobę) obserwowano regresję zmian skórnych. Chorą skierowano do Kliniki Dermatologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w lutym 2007 r. z powodu zaostrzenia zmian skórnych przy próbie wycofania się z kortykosteroidoterapii. Przy przyjęciu do Kliniki stwierdzono na powierzchniach grzbietowych stóp ogniska rumieniowo-naciekowe z obecnością nadżerek pokrytych strupami. Na kończynach górnych i powierzchniach przednich podudzi obecne były pojedyncze przebarwienia pozapalne, blizny pooperacyjne w obrębie podbrzusza prawego oraz szczelinowate owrzodzenie z wyciekiem treści jelitowej. W badaniu fizykalnym stwierdzono ponadto cechy ogólnego wyniszczenia (wzrost 165 cm, waga 45,8 kg) i zaniki mięśniowe. W wykonanych badaniach dodatkowych wykazano następujące odbiegające od norm wyniki: leukopenia 2,3 G/l, neutrofile 1,7 (w rozmazie stanowiły 71,3%), aminotransferaza asparaginianowa AspAT 61 IU/l (norma do 42), aminotransferaza alaninowa AlAT 190 IU/l (norma do 40), fosfataza alkaliczna 107 IU/l (norma do 92), g-glutamylotranspeptydaza GGTP 56 IU/l (norma do 24), immunoglobulina M IgM 6,81 g/l (norma do 2,3). W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej zaobserwowano powiększenie wątroby i śledziony. W badaniu histopatologicznym wycinka pobranego ze zmiany rumieniowo-naciekowej na skórze wykryto naciek neutrofilowy i obrzęk w górnej części skóry właściwej oraz rozrost naczyń, cechy charakterystyczne dla SS. W czwartej dobie hospitalizacji wg zaleceń hematologa podano chorej pegfilgrastym w dawce 6 mg s.c., co spowodowało po 4 dniach zaostrzenie zmian skórnych, potwierdzając związek ze stosowanym preparatem. Jednocześnie obserwowano nasilenie objawów ze strony jamy brzusznej (ropna wydzielina z przetoki jelitowej) oraz wzrost leukocytozy 10,0 G/l i bezwzględnej liczby neutrofilów 9,2 G/l (w rozmazie 92,2%). Chorą przekazano ponownie na oddział chirurgiczny. Po zastosowaniu kortykosteroidów (sól sodowa fosforanu deksametazonu 16 mg/dobę ze stopniową redukcją dawki po tygodniu terapii) w ciągu 3 tyg. uzyskano całkowite ustąpienie ognisk rumieniowo-naciekowych na kończynach dolnych oraz dobrą odpowiedź w zakresie zmian jelitowych. Chorą wypisano z oddziału chirurgicznego w stanie ogólnym dobrym i do chwili obecnej nie wymaga terapii G-CSF.
Omówienie
Zespół Sweeta należy do najczęstszych dermatoz neutrofilowych indukowanych przez G-CSF [8]. Obraz kliniczny może być typowy lub zmiany chorobowe bardziej przypominają rumień wielopostaciowy, piodermię zgorzelinową. Występuje również postać pęcherzowa [7, 8]. Zmiany skórne pojawiają się zwykle po ok. 4 dniach od wdrożenia terapii G-CSF [8]. W przypadku chorych z aplazją szpiku leczonych G-CSF obraz histologiczny wycinka skórnego może wykazywać szczególne cechy. Obok klasycznych cech histologicznych SS, do których należy naciek neutrofilowy i obrzęk w górnej części skóry właściwej, mogą być obecne atypowe histiocyty oraz rozrost naczyń [9]. Obecnie uważa się także, że w obrazie histopatologicznym SS towarzyszyć może zapalenie naczyń, a jego stwierdzenie nie powinno wykluczać rozpoznania tej choroby [10]. Cytokina G-CSF odgrywa prawdopodobnie kluczową rolę w patogenezie SS. Wiadomo, że w zespole dochodzi do akumulacji neutrofilów w skórze [1, 9, 10]. Zjawisko to przynajmniej częściowo zależy od endogennego G-CSF (źródłem mogą być fibroblasty, makrofagi, komórki śródbłonkowe aktywowane przez komórki T lub cytokiny) lub egzogennego G-CSF jako składowej postępowania chemioterapeutycznego [1, 7]. Potwierdzeniem roli tej cytokiny w patogenezie SS jest przypadek pacjenta z wewnątrzwątrobowym rakiem przewodów żółciowych, którego komórki produkowały G-CSF [11]. Cytokina G-CSF prawdopodobnie za pośrednictwem receptorów IgG o wysokim powinowactwie indukuje proliferację komórek pnia, wpływa na różnicowanie się neutrofilów i ich przeżycie, co przyczynia się do obwodowego wzrostu liczby neutrofilów i tworzenia się nacieków neutrofilowych w skórze [1, 12]. U chorych z SS wykazano znaczny wzrost stężenia G-CSF krótko przed pojawieniem się objawów i jego zmniejszenie w czasie ustępowania zmian chorobowych [12]. Prowokacja objawów była zależna od dawki G-CSF [13]. Liczba rozpoznawanych przypadków jatrogennego SS indukowanego przez G-CSF stale rośnie. Wystąpienie SS opisano po leczeniu różnymi preparatami G-CSF – lenograstymem, filgrastymem, sargramostymem, pegfilgrastymem [7, 13, 14]. Doniesienia najczęściej dotyczą chorych leczonych z powodu powikłań w przebiegu nowotworów układu krwiotwórczego [7, 13–15]. Istnieją także pojedyncze opisy przypadków wystąpienia SS po podaniu G-CSF osobie zdrowej – dawcy komórek macierzystych – oraz dzieciom z anemią aplastyczną i chorobą spichrzeniową glikogenu typu Ib [16–18]. Istotne wskazanie do stosowania G-CSF stanowi także grupa chorych z wrodzonymi neutropeniami [19]. Ciężka wrodzona neutropenia określana także mianem zespołu lub choroby Kostmanna została po raz pierwszy opisana w 1956 r. u 6 szwedzkich dzieci jako zaburzenie mielopoezy w postaci zablokowania dojrzewania na etapie promielocyt/mielocyt [20]. Schorzenie dziedziczone jest w sposób autosomalny recesywny. Nieleczone dzieci cierpią na nawracające stany gorączkowe, infekcje skórne, owrzodzenia jamy ustnej i stany zapalne dziąseł. Zanim do terapii SCN wprowadzono G-CSF, prawie połowa dotkniętych tą chorobą dzieci umierała w pierwszych latach życia [20]. Leczenie SCN za pomocą G-CSF (wg danych SCNIR – Severe Chronic Neutropenia International Registry, w 2006 r. było leczonych 374 pacjentów) znacząco poprawiło rokowanie i jakość życia chorych [19, 20]. Konieczność długoterminowej terapii sprawia, że najdogodniejsze są preparaty G-CSF o przedłużonym działaniu, do których należy pegfilgrastym – forma pegylowana stosowana raz w miesiącu. Dotychczas tylko w jednym przypadku stwierdzono wystąpienie SS po zastosowaniu tego preparatu [13]. Leczenie prowadzono z powodu wrodzonej neutropenii, a zmiany chorobowe odpowiadały postaci pęcherzowej. Wcześniejsze leczenie innymi preparatami G-CSF również nie powodowało SS. Można zatem przypuszczać, że unikalne właściwości farmakologiczne pegfilgrastymu wynikają prawdopodobnie z różnej dawki lub stopnia glikozylacji.
Piśmiennictwo
1. Cohen PR, Kurzrock R. Sweet’s syndrome revisited: a review of disease concepts. Int J Dermatol 2003; 42: 761-78. 2. Astudillo L, Sailler L, Launay F, et al. Pulmonary involvement in Sweet’s syndrome: a case report and review of the literature. Int J Dermatol 2006; 45: 677-80. 3. Jovanović M, Poljacki M, Vujanović L, Duran V. Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome) after influenza vaccination. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 367-9. 4. Bayer-Garner IB, Cottler-Fox M, Smoller BR. Sweet syndrome in multiple myeloma: a series of six cases. J Cutan Pathol 2003; 30: 261-4. 5. Thompson DF, Montarella KE. Drug-induced Sweet’s syndrome. Ann Pharmacother 2007; 41: 802-11. 6. Govindarajan G, Bashir Q, Kuppuswamy S, Brooks C. Sweet syndrome associated with furosemide. South Med J 2005; 98: 570-2. 7. White JM, Mufti GJ, Salisbury JR, du Vivier AW. Cutaneous manifestations of granulocyte colony-stimulating factor. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 206-7. 8. Dereure O, Hillaire-Buys D, Guilhou JJ. Neutrophil-dependent cutaneous side-effects of leucocyte colony-stimulating factors: manifestations of a neutrophil recovery syndrome? Br J Dermatol 2004; 150: 1228-30. 9. Abecassis S, Ingen-Housz-Oro S, Cavelier-Balloy B, et al. Particular histological features of a case of Sweet’s syndrome induced by G-CSF. Ann Dermatol Venereol 2004; 131: 369-72. 10. Ratzinger G, Burgdorf W, Zelger BG, Zelger B. Acute febrile neutrophilic dermatosis: a histopathologic study of 31 cases with review of literature. Am J Dermatopathol 2007; 29: 125-33. 11. Shinojima Y, Toma Y, Terui T. Sweet syndrome associated with intrahepatic cholangiocarcinoma producing granulocyte colony-stimulating factor. Br J Dermatol 2006; 155: 1103-4. 12. Kawakami T, Ohashi S, Kawa Y, et al. Elevated serum granulocyte colony-stimulating factor levels in patients with active phase of Sweet syndrome and patients with active Behcet disease: implication in neutrophil apoptosis dysfunction. Arch Dermatol 2004; 140: 570-4. 13. Draper BK, Robbins JB, Stricklin GP. Bullous Sweet’s syndrome in congenital neutropenia: association with pegfilgrastim. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 901-5. 14. Kumar G, Bernstein JM, Waibel JS, Baumann MA. Sweet’s syndrome associated with sargramostim (granulocyte macrophage colony stimulating factor) treatment. Am J Hematol 2004; 76: 283-5. 15. Thompson MA, Dyson SW, Faderl S. Sweet’s syndrome in chronic lymphocytic leukemia associated with neutropenic fever and granulocyte colony stimulation factor. Am J Hematol 2006; 81: 703-5. 16. Oiso N, Watanabe K, Kawada A. Granulocyte colony-stimulating factor-induced Sweet syndrome in a healthy donor. Br J Haematol 2006; 135: 148. 17. Garty BZ, Levy I, Nitzan M, Barak Y. Sweet syndrome associated with G-CSF treatment in a child with glycogen storage disease type Ib. Pediatrics 1996; 97: 401-3. 18. Shimizu T, Yoshida I, Eguchi H, et al. Sweet syndrome in a child with aplastic anemia receiving recombinant granulocyte colony-stimulating factor. J Pediatr Hematol Oncol 1996; 18: 282-4. 19. Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, et al.; Severe Chronic Neutropenia International Registry. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006; 107: 4628-35. 20. Carlsson G, Andersson M, Pütsep K, et al. Kostmann syndrome or infantile genetic agranulocytosis, part one: celebrating 50 years of clinical and basic research on severe congenital neutropenia. Acta Paediatr 2006; 95: 1526-32.