The evaluation of clinical eficacy of 17β-estradiol vaginal tablets in the atropic vaginitis therapy

W krajach uprzemysłowionych obserwuje się postępujący, stopniowy wzrost średniej długości życia. Obecnie w wysoko uprzemysłowionych krajach Europy najwyższy odsetek kobiet znajduje się w 2 grupach wiekowych: 30–40 oraz 55–65 lat [1]. Ocenia się, że ponad 30% kobiet zamieszkujących kraje wysoko rozwinięte jest w wieku pomenopauzalnym. U większości z nich okres przekwitania stanowi 1/3 długości ich życia [2]. Szacuje się, że podczas kolejnych 50 lat dojdzie do dalszego wydłużania się średniej życia człowieka i wzrostu odsetka osób po 55. roku życia. W następstwie tych zmian okres pre-, około- i pomenopauzalny będzie zajmować ponad połowę życia wielu kobiet [1]. Dolegliwości związane z przekwitaniem są przedmiotem zainteresowań powiększającej się grupy specjalistów, ponieważ wywierają one coraz większy wpływ na jakość życia społeczeństw. Klimakterium może stanowić poważny problem cywilizacyjny XXI wieku. Jako następstwa wieloletniego niedoboru hormonów płciowych u kobiet wymienia się przede wszystkim osteoporozę, choroby sercowo-naczyniowe oraz uroginekologiczne. Wśród kobiet po menopauzie dolegliwości w obrębie układu moczowo-płciowego występują na stałe u co 10. kobiety (ok. 11%), a u co 2. okresowo [2, 3]. Wśród najczęstszych objawów wymienia się: dyskomfort, świąd, pieczenie oraz uczucie suchości w obrębie pochwy i sromu. Nawracający ból narządów płciowych przed, w trakcie lub po stosunku (dyspareunia) dotyczy 39% kobiet po menopauzie. Bolesne współżycie oraz krwawienie po penetracji często doprowadzają u kobiet z niedoborem estrogenów do spadku libido, a nawet do zaniechania kontaktów seksualnych [2, 4]. Częstość występowania infekcji w układzie moczowo-płciowym u pacjentek po menopauzie wynosi wg różnych autorów od 20 do 50%. Dotyczą one nawrotowego zapalenia pochwy i sromu, pęcherza i cewki moczowej [2, 4]. Kobiety po menopauzie często skarżą się na osłabiony strumień moczu, parcia, częstomocz, nykturię, pieczenia w cewce moczowej oraz bolesną mikcję. W okresie przekwitania rośnie częstość występowania nietrzymania moczu oraz zaburzeń statyki przepony moczowo-płciowej. Estrogenowa terapia zastosowana dopochwowo u kobiet po menopauzie wpływa korzystnie na tkanki sromu i pochwy. Powoduje poprawę krążenia krwi oraz lepsze nawilżanie. Doprowadza do obniżenia pH, przywrócenia prawidłowej flory bakteryjnej (Lactobacillus sp.) oraz zmniejszenia częstości występowania infekcji w pochwie. W wielu dotychczas opublikowanych pracach wykazano skuteczność działania estrogenowej terapii dopochwowej na liczne dolegliwości uroginekologiczne, występujące u kobiet po menopauzie. Jest ona przez wielu specjalistów postrzegana jako podstawowy sposób leczenia przewlekłego zanikowego zapalenia pochwy [1–4]. Zdaniem Eriksena i Rasmussena [5] z teoretycznego punktu widzenia racjonalne jest stosowanie naturalnego ludzkiego estradiolu do leczenia atrofii w obrębie układu moczowo-płciowego. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że 25 µg 17β-estradiolu podanego dopochwowo nie ma ogólnego działania oraz nie stymuluje endometrium [5].
W każdym przypadku pojawienia się dolegliwości w zakresie układu moczowo-płciowego u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym, podstawowe znaczenie ma określenie stanu hormonalnego pacjentki. Do tego celu zwykle wystarczające jest badanie ginekologiczne określające elastyczność ścian pochwy, nawilżenie, skłonność do wybroczyn i krwawień śluzówki oraz pomiar pH. Taka kompleksowa ocena stanu zdrowotnego pochwy znana jest pod nazwą Vaginal Health Index (tab. I) [6].

pH pochwy mierzy się za pomocą specjalnych pasków. Za nieprawidłowy wynik, świadczący o niedoborze estrogenów, uznaje się pH równe lub wyższe niż 5 [6].
W pracy ocenie poddano skuteczność leczenia wybranych dolegliwości uroginekologicznych (zanikowego zapalenia pochwy, dyspareunii oraz nietrzymania moczu) u kobiet z niedoborem estrogenów za pomocą dopochwowej terapii 17β-estradiolem w dawce 25 µg.
Materiał i metodyka
Prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem objęto 245 kobiet w wieku od 28 do 79 lat (średnio 58,2), po uzyskaniu ich zgody na udział w badaniu. Leczeniem objęto 236 pacjentek, u których stwierdzano dolegliwości uroginekologiczne oraz niedobór estrogenów potwierdzony badaniem pH (ł5). Ponad 80% pacjentek uskarżało się na suchość, świąd, pieczenie. Co 2. podawała dyspareunię. Większość kobiet (76%) doświadczała objawów nietrzymania moczu (tab. II).

Na wizytę kontrolną po 6 tyg. zgłosiły się wszystkie kobiety, które otrzymały lek (n=236). Na ostatnią wizytę po 3 mies. terapii przyszło 221 pacjentek. Efekty terapii i jej działania uboczne poddano analizie na podstawie wystandaryzowanych ankiet, wypełnianych przez lekarzy zaproszonych do wzięcia udziału w badaniu. Rozmazy cytohormonalne oceniane były przez histopatologa współpracującego z danym ośrodkiem. Pacjentki leczone były tabletką dopochwową w aplikatorze zawierającą 17β-estradiol w dawce 25 µg (Vagifem, Novo Nordisk). Przez pierwsze 2 tyg. tabletka zakładana była codziennie, następnie 2 razy w tyg. – co 3–4 dni. Ostateczną analizą objęto chore, które zgłosiły się na obie wizyty kontrolne (n=221). Co 4. pacjentka stosowała HTZ przed przystąpieniem do badania (tab. III).

40 kobiet (17%) stosowało w przeszłości estrogeny dopochwowe w postaci gałek lub kremów zawierających estriol. Po 6 i 12 tyg. wszystkie pacjentki informowały, że stosowały lek zgodnie z zaleceniem lekarza.
Okres obserwacji każdej z kobiet obejmował pierwsze 3 mies. leczenia. Wizyty kontrolne odbywały się po 6 i 12 tyg. terapii. Analizą objęto następujące parametry:
- nasilenie objawów uroginekologicznych pod postacią suchości, świądu oraz pieczenia pochwy, nietrzymania moczu oraz dyspareunii,
- indeks dojrzewania komórek w badaniu cytohormonalnym pochwy,
- pH w pochwie,
- występowanie objawów niepożądanych,
- zadowolenie z postaci leku,
- chęć kontynuowania terapii w postaci tabletki dopochwowej w aplikatorze zawierającej 17β-estradiol,
- subiektywną ocenę stanu zdrowia,
- w przypadku wcześniejszego stosowania gałek i kremów zawierających estriol porównanie tolerancji z obecnie stosowaną terapią w postaci tabletki dopochwowej w aplikatorze zawierającej 17β-estradiol.

Badane parametry opisano przy pomocy standardowych narzędzi statystycznych: średnie i odchylenia standardowe, mediany i kwartyle dla parametrów o charakterze ciągłym i tabele częstości dla parametrów o charakterze dyskretnym. Porównanie subiektywnej oceny stanu zdrowia kobiet pomiędzy 1. i 3. wizytą dokonano za pomocą testu na zgodność rozkładów brzegowych. Zmiany parametrów na 3 kolejnych wizytach oceniano przy użyciu jednoczynnikowego modelu ANOVA [7] lub testu Friedmana [8]. W przypadku wyniku istotnego statystycznie dokonano porównań parowych za pomocą testu t-Studenta [7] dla obserwacji powiązanych lub testu Wilcoxona znakowanych rang [9]. Wykonano test na trend liniowy [10] dla parametrów ocenianych na 3 wizytach. Wszystkie testy były dwustronne, a jako poziom istotności statystycznej przyjęto 5%. Do obliczeń wykorzystano program Stata 7.0 [11].
Wyniki
1. Podczas hormonoterapii nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w zakresie wartości BMI (tab. IV) oraz ciśnienia tętniczego krwi.
2. Ponad 90% pacjentek oceniło aplikator jako dużo wygodniejszy do podawaniu tabletki dopochwowej w porównaniu z gałkami i kremami zawierającymi estriol (ryc. 1.). Tylko 0,4% kobiet na wizycie po 6 tyg. informowało o problemach z aplikacją leku.
3. Po 12 tyg. 93% kobiet było zadowolonych z terapii tabletkami dopochwowymi w aplikatorze zawierającymi 17β-estradiol w dawce 25 µg (ryc. 2.).
4. 98% pacjentek odpowiadał sposób aplikacji leku (ryc. 3.).
5. Częste wypadanie tabletki z pochwy podawało ok. 8% pacjentek (ryc. 4.).
6. O wyciekaniu leku z pochwy w stopniu dużym i miernym informowało 5,4% kobiet (ryc. 5.).
Podczas terapii dopochwowej tabletkami zawierającymi 17β-estradiol w dawce 25 µg wyciek leku był znacznie mniejszy u ponad 90% kobiet w porównaniu z poprzednio stosowanymi gałkami i kremami zawierającymi estriol (ryc. 6.).
7. Po zakończeniu 3-miesięcznej obserwacji ponad 95% kobiet wyraziło chęć kontynuacji leczenia dopochwową tabletką zawierającą 17β-estradiol w dawce 25 µg (ryc. 7.).
8. Po 3-miesięcznej terapii ponad 98% pacjentek poleciłoby tabletkę dopochwową w aplikatorze zawierającą 17β-estradiol w dawce 25 µg do stosowania innym (ryc. 8.).
9. Po 3 mies. leczenia dopochwową tabletką zawierającą 17β-estradiol w dawce 25 µg stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie wartości pH (ryc. 9.) oraz zmiany indeksu dojrzewania komórek w badaniu cytohormonalnym pochwy (ryc. 10.).
10. 3-miesięczne stosowanie dopochwowego estradiolu spowodowało znaczną poprawę w zakresie objawów zanikowego zapalenia pochwy pod postacią suchości, świądu oraz pieczenia w pochwie u ponad 90% pacjentek (ryc. 11.).
11. Po 3 mies. stosowania dopochwowego estradiolu 79% kobiet zgłosiło znaczne zmniejszenie nasilenia dyspareunii (ryc. 12.).
12. Podczas hormonoterapii dopochwowej 90% pacjentek stwierdziło istotną subiektywną poprawę w zakresie objawów nietrzymania moczu (ryc. 13.).
13. Liczba pacjentek oceniających swój stan zdrowia jako dobry lub bardzo dobry wzrosła z 59% na wizycie 1. do przeszło 78% na wizycie 3. (tab. V, ryc. 14.).
14. U poniżej 5% pacjentek występowały działania niepożądane (tab. VI). Dotyczyły przede wszystkim uczulenia oraz odczuwania dyskomfortu w obrębie pochwy i sromu.
Dyskusja
Terapia dopochwowa 17β-estradiolem w dawce 25 µg jest skuteczna w zakresie zanikowego zapalenia pochwy oraz dyspareunii. Powoduje odczuwalną poprawę u kobiet cierpiących z powodu nietrzymania moczu [1, 3, 4]. W dotychczasowych obserwacjach podczas stosowania dawki 25 µg nie stwierdzono absorpcji leku do krążenia ogólnoustrojowego, ani stymulacji endometrium na istotnym poziomie. Podczas analizy dawek 2 razy większych, to jest 50 µg, uwidoczniono istotny wzrost poziomu estradiolu w surowicy krwi [5, 12].
Zastosowanie małej, dopochwowej tabletki w aplikatorze, zawierającej 17β-estradiol spotkało się z korzystną oceną naszych pacjentek. Zdecydowanej większości kobiet odpowiadał sposób aplikacji. Tabletka rzadko wypadała i tylko w pojedynczych przypadkach powodowała większy wyciek z pochwy. Sposób dawkowania był zrozumiały i nie przysparzał kłopotów. Objawy uboczne związane z dopochwowym podawaniem estradiolu występowały rzadko. Dotyczyły przede wszystkim uczulenia oraz dyskomfortu w miejscu aplikacji. Zdecydowana większość pacjentek zgłosiła chęć kontynuacji leczenia i polecania terapii innym. Wyniki te są zgodne z danymi z piśmiennictwa [1, 5, 12]. Autorzy dotychczas przeprowadzonych analiz zwracają uwagę, że stosowanie tabletki zawierającej estradiol, zakładanej za pomocą aplikatora charakteryzuje się wyższym odsetkiem zadowolenia kobiet ze sposobu terapii, w porównaniu z estrogenowymi dopochwowymi gałkami i kremami. Wynika to m.in. z komfortu zakładania oraz niskiej częstości wypływania leku, co ma wpływ na czystość bielizny oraz brak konieczności stosowania wkładek higienicznych. Ogólnie większość pacjentek ocenia tabletki dopochwowe w aplikatorze jako bardziej higieniczne i łatwiejsze w stosowaniu, niż gałki i kremy dopochwowe zawierające estrogeny [1, 5, 13].
W Poradni Uroginekologicznej I Katedry Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, w Szpitalu im. M. Madurowicza estrogenowa terapia dopochwowa jest często stosowana u kobiet z niedoborami estrogenów. W celu potwierdzenia klinicznego rozpoznania braku hormonów wykonuje się ocenę pH pochwy za pomocą specjalnych pasków. Wynik większy lub równy 5, przy braku cech infekcji, świadczy o miejscowym niedoborze estrogenów. Ocena pH w pochwie jest przydatna również u pacjentek stosujących systemową hormonalną terapię zastępczą. W tej grupie kobiet, pomimo leczenia, aż w 30% przypadków stwierdza się niedobór estrogenów w obrębie pochwy, sromu i cewki moczowej. W takich przypadkach istnieją wskazania do łączenia systemowej hormonalnej terapii zastępczej i estrogenowej terapii dopochwowej. Nie ma powodu, aby unikać szerokiego stosowania łączonej systemowej terapii zastępczej i dopochwowej terapii estrogenowej [1–4].
W naszej poradni estrogeny dopochwowe zalecane są najczęściej pacjentkom z dolegliwościami w zakresie dolnego odcinka układu moczowego. Często zgłaszają się do nas kobiety po menopauzie z objawami częstomoczu, parć, pieczenia w cewce moczowej oraz bolesnej mikcji. Nierzadko dolegliwości te są mylnie rozpoznawane jako objawy zapalenia cewki i pęcherza moczowego. U tych chorych stosowana jest wielokrotnie antybiotykoterapia bez potwierdzenia cech infekcji w badaniu moczu [1]. Natomiast najczęściej objawy wynikają z niedoboru estrogenów. Zastosowanie estrogenów dopochwowo, bez podawania antybiotyków, zwykle już po kilku tygodniach przynosi znaczną ulgę [1, 2, 4]. Należy pamiętać, że w przypadku infekcji w dolnym odcinku dróg moczowych u pacjentek po menopauzie łączenie estrogenowej terapii dopochwowej z antybiotykoterapią pozwala na znaczne skrócenie okresu stosowania antybiotyku [1]. Częstą dolegliwością pacjentek z Poradni Uroginekologicznej Szpitala im. M. Madurowicza jest nykturia. Znaczną poprawę w wielu przypadkach przynosi zmiana sposobu leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego oraz ograniczenie ilości wypijanych płynów wieczorem. Niejednokrotnie estrogenowa terapia dopochwowa również łagodzi objawy nykturii [2, 3, 4].
Gdy do Poradni Uroginekologicznej zgłasza się pacjentka po menopauzie z objawami wysiłkowego nietrzymania moczu (wnm) I stopnia stosuje się dopochwową ETZ (estrogenową terapię zastępczą) oraz ćwiczenia Kegela. U pacjentek z II i III stopniem wnm na 3 mies. przed wykonaniem zabiegu operacyjnego włącza się dopochwową ETZ i ćwiczenia Kegela jako próbę uniknięcia zabiegu. Efektywność leczenia zachowawczego jest wg wielu autorów niska [2, 4]. Ze względu na brak operacji dających 100% skuteczności uważamy, że warto zastosować próbę leczenia nieoperacyjnego. 6–8-tygodniowa terapia estrogenami dopochwowymi zastosowana przed operacją ułatwia preparowanie tkanek podczas zabiegów korygujących zaburzenia statyki dna miednicy mniejszej [1, 2, 4]. Po zabiegach uroginekologicznych zachęca się pacjentki do wieloletniego stosowania estrogenów dopochwowych w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby [2, 4].
Osobną grupą dolegliwości, z którymi zgłaszają się pacjentki Poradni Uroginekologicznej, są objawy świądu i pieczenia sromu oraz pochwy. Zwykle dolegliwości wynikają z przewlekłego zanikowego zapalenia pochwy i sromu. Po koniecznym w tych przypadkach wykluczeniu raka sromu i potwierdzeniu niedoboru estrogenów, stosuje się dopochwową ETZ. Suchość pochwy i bolesne współżycie zaliczane są do podstawowych przyczyn zaniechania stosunków seksualnych. W razie stwierdzenia niedoboru estrogenów zaleca się estrogenoterapię dopochwową [2, 3, 4].
Wiele dolegliwości uroginekologicznych nawraca po zaprzestaniu leczenia dopochwowymi estrogenami. Dlatego istotne jest podczas wizyty w Poradni Uroginekologicznej uświadomienie pacjentce korzyści wynikających z wieloletniego stosowania estrogenowej terapii dopochwowej. Jednym z podstawowych elementów wpływających na czas terapii jest zadowolenie kobiety z postaci leku [5].
Wnioski
1. Dopochwowa terapia 17β-estradiolem w dawce 25 µg jest skuteczna w leczeniu zanikowego zapalenia pochwy oraz dyspareunii u kobiet po menopauzie.
2. Terapia dopochwowa 17β-estradiolem w dawce 25 µg powoduje poprawę w zakresie objawów nietrzymania moczu u większości kobiet z niedoborem estrogenów.
3. Dopochwowa terapia 17β-estradiolem w dawce 25 µg jest dobrze tolerowana przez pacjentki.
4. Tabletka dopochwowa zawierająca 25 µg 17β-estradiolu zakładana za pomocą aplikatora przez większość pacjentek postrzegana jest jako postać zdecydowanie wygodniejsza w porównaniu z innymi sposobami aplikacji dopochwowych estrogenów.
Piśmiennictwo
1. Petri E. Urogenital aging. Wykład na sympozjum Reoperacje w ginekologii. Lublin 2004.
2. Abrams P, Cardozo L, Khoury S, et al. Incontinence. 2nd International Consultation on Incontinence 2002 Paris Plymbribge Distributors ltd.
3. Whitehead M., Godfree V. Hormone Replacement Therapy – Your Questions Answered. 1992 Churchill Livingstone.
4. Cardozo L, Staskin D. Textbook of Female Urology and Urogynaecology 2001. London Taylor&Francis, A Martin Dunitz Book.
5. Sindberg EP, Rasmussen H. Low-dose 17β-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a double-blind placebo controlled study. Eur J Obstet Gynecol and Reprod Biol 1992; 44: 137-144.
6. Bachman G. Urogenital ageing: an old problem newly recognized. Maturitas 1995; 22: S1-S5.
7. Netter J, Wasserman W, Kutner MH. Applied linear statistical models. 3rd Edition 1990 Irwin Inc., Boston.
8. Lehmann EL. Nonparametrics: Statistical Methods Based on Ranks. 1975 Holden-Day, San Francisco.
9. Sprent P. Applied Nonparametric Statistical Methods. 2nd edition 1993. Chapman and Hall, NewYork.
10. Cuzick J. A Wilcoxon-type test for trend. Stat Med 1985; 4: 87-90.
11. Stata Statistical Software: Release 7.0, College Station, TX, Stata Corporation.
12. Notelovitz M, Funk S, Nanavati N, et al. Estradiol Absorption From Vaginal Tablets in Postmenopausal Women. Obstet Gynecol 2002: 99 (4): 556-562.
13. Simunic V, Banovic I, Ciglar S, et al. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. Int J Gynaecol Obstet 2003; 82 (2): 187-97.


Adres do korespondencji
I Klinika Ginekologii
i Onkologii Ginekologicznej
I Katedra Ginekologii i Położnictwa
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Szpital im. M. Madurowicza
ul. Wileńska 37
94-029 Łódź
tel. + 48 42 686 04 71
e-mail: grzegorz.4838843@pharmanet.com.pl,
edytawlazlak@wp.pl