Evaluation of dose distribution in thoracic vertebral metastases in the different schedules of radiotherapy used in clinical practice

WSTĘP
Radioterapia jest uznaną metodą paliatywnego leczenia chorych na nowotwory z przerzutami do kości. Wykazuje działanie przeciwbólowe oraz zmniejsza ryzyko złamań patologicznych. Pomiędzy ośrodkami radioterapii występują znaczne rozbieżności w zakresie schematów i technik napromieniania stosowanych w tych przypadkach. W praktyce klinicznej najczęściej stosuje się napromienianie przerzutów jednorazową dawką 8 Gy. W wielu randomizowanych badaniach klinicznych nie zaobserwowano zysku terapeutycznego wynikającego z eskalacji dawki powyżej tej wartości [1–3]. Stwierdzono natomiast zależność pomiędzy efektem przeciwbólowym a dawką promieniowania w zakresie od 4 Gy do 8 Gy [4, 5]. Na podstawie tych doniesień można wnioskować, że skuteczność napromieniania przerzutów do kości zależy od jakości planowania leczenia. Na rozkład dawki w obszarze zainteresowania ma wpływ energia promieniowania oraz głębokość punktu referencyjnego.

CEL PRACY
Celem pracy jest porównanie rozkładu dawki pochłoniętej w obrębie przerzutów nowotworowych w kręgosłupie piersiowym, w przypadkach różnych stosowanych technik napromieniania.

MATERIAŁ I METODY
Przedmiotem analizy były rozkłady dawki promieniowania w obrębie hipotetycznych przerzutów do trzonów kręgów kręgosłupa piersiowego. Założono, że przerzuty znajdują się w trzonie kręgu. W oparciu o badania TK kręgosłupa piersiowego wykonano plany leczenia dla 20 kręgów Th1, Th6 i Th12. Dla każdego przypadku wykonano 6 planów leczenia, w sumie 360, przy użyciu systemu CADPLAN. Zastosowano różne energie promieniowania: promieniowanie g 60Co oraz fotony 6 MV i 20 MV dla dwóch głębokości referencyjnych: na głębokości maksymalnej mocy dawki (0,5 cm dla promieniowania g 60Co, 1,5 cm dla fotonów 6 MV i 3 cm dla fotonów 20 MV) oraz na głębokości 5 cm. We wszystkich przypadkach zaplanowano podanie jednorazowej dawki 8 Gy techniką jednopolową. Zastosowano pole o wymiarach 8 cm x 10 cm. Rozkłady dawki promieniowania zostały ocenione w obrębie przerzutów do trzonów kręgów oraz w narządach krytycznych: w rdzeniu kręgowym i tkankach miękkich (mięśnie grzbietu). Jako kryterium poprawności planów leczenia, biorąc pod uwagę paliatywny charakter leczenia, arbitralnie przyjęto dopuszczalną niejednorodność dawki w obszarze PTV w zakresie ±20 proc., tj. od 6,4 Gy do 9,6 Gy. W celu porównania planów leczenia zastosowano test c2.

WYNIKI
Średnia głębokość do przedniej i tylnej ściany trzonów kręgów mierzona od powierzchni skóry wyniosła odpowiednio 7,5 cm i 9,6 cm dla Th1, 5,5 cm i 7,3 cm dla Th6 i 6,1 cm i 9,5 cm dla Th12. Grubość trzonów kręgów piersiowych zawierała się w zakresie od 1,8 cm do 4,2 cm (średnio 2,8). Rozkłady dawki w obrębie przerzutów były niejednorodne, a dawka podana zawierała się w przedziale od 3,2 Gy do 8,3 Gy (tab. 1.).

Promieniowanie g 60Co
Dla głębokości referencyjnej 0,5 cm dawka w trzonach kręgów wynosiła od 3,2 Gy do 6,4 Gy. Najmniejsza dawka (Dmin) zawierała się w przedziale od 3,2 Gy do 5,1 Gy (średnia 4,5 Gy), a dawka największa (Dmax) od 4,0 Gy do 6,4 Gy (śr. 5,1 Gy). Przy normalizacji dawki na głębokości 5 cm dawka w trzonie kręgów zawierała się w przedziale od 4,3 Gy do 8,3 Gy. Dmin i Dmax wynosiły odpowiednio od 4,3 Gy do 6,7 Gy (śr. 5,9 Gy) oraz od 5,0 do 8,3 Gy (śr. 7,3 Gy).

Fotony X 6 MV
Normalizacja dawki na głębokości referencyjnej 1,5 cm pozwalała na uzyskanie w trzonach kręgów dawki od 4,3 Gy do 7,0 Gy. Dawka najmniejsza wynosiła od 4,3 Gy do 5,9 Gy (śr. 5,3 Gy), a największa od 5,0 Gy do 7,0 Gy (średnia 6,3 Gy). Zwiększenie głębokości normalizacji do 5 cm powodowało wzrost średniej dawki minimalnej do 6,3 Gy (5,1 Gy–7,0 Gy) oraz średniej dawki maksymalnej do 7,4 Gy (5,8 Gy–8,3 Gy).

Fotony X 20 MV
Dla głębokości referencyjnej na 3 cm Dmin osiągnęła wartość od 5,6 Gy do 7,4 Gy (śr. 6,6 Gy), a Dmax od 6,2 Gy do 7,9 Gy (śr. 7,4 Gy). Normalizacja dawki na głębokości 5 cm pozwalała na uzyskanie Dmin w zakresie od 5,8 Gy do 7,4 Gy (śr. 6,8 Gy). Dmax zawierała się w przedziale od 6,4 Gy do 8,2 Gy.

Porównanie planów leczenia
Tab. 2. prezentuje odsetkowy udział poprawnych i niezaakceptowanych planów leczenia dla poszczególnych energii promieniowania i wybranych głębokości referencyjnych oraz wyniki porównania planów leczenia przy użyciu testu c2. Dla promieniowania g 60Co i dla fotonów 6 MV, przy normalizacji w punkcie odpowiadającym głębokości maksymalnej mocy dawki, żaden plan leczenia nie spełniał przyjętego kryterium dopuszczalnego odchylenia dawki o ±20 proc. w obszarze PTV. Wybór punktu referencyjnego na głębokości 5 cm pozwalał na uzyskanie 22 proc. (13/60) poprawnych planów leczenia dla promieniowania g 60Co oraz 52 proc. (31/60) dla fotonów 6 MV. Zastosowanie fotonów 20 MV na głębokości referencyjnej 3 cm oraz 5 cm umożliwiło zaplanowanie odpowiednio 85 proc. (51/60) i 92 proc. (55/60) poprawnych rozkładów dawki.

Narządy krytyczne
W mięśniach grzbietu największa dawka promieniowania przy zastosowanych energiach promieniowania dla głębokości referencyjnych w maksimum dawki wyniosła 8 Gy. Dla promieniowania g 60Co przy normalizacji na głębokości 5 cm uzyskano maksymalną dawkę 10,5 Gy. Natomiast dla fotonów 6 i 20 MV odpowiednio 9,5 Gy i 8,4 Gy. Obliczono również największe dawki w rdzeniu kręgowym. W żadnym przypadku nie przekraczała ona 8,4 Gy.
DYSKUSJA
Radioterapia jest integralną częścią leczenia chorych z przerzutami do kości. Rozważania, dotyczące planowania leczenia u chorych z przerzutami do kręgosłupa, mogą wpłynąć na zwiększenie efektywności radioterapii. Obserwowano znaczną rozpiętość dawki w trzonach kręgów piersiowych, zależną od zmienności budowy anatomicznej chorych oraz od wybranych parametrów planowania leczenia: zastosowanej energii promieniowania oraz lokalizacji punktu normalizacji dawki. W wielu ośrodkach radioterapeutycznych stosuje się jednorazowe napromienianie przerzutów do kości dawką 8 Gy. Doniesienia Hoskin i Jeremic skłaniają do dyskusji nad jakością planowania przeciwbólowej radioterapii [4, 5]. W randomizowanym badaniu klinicznym Hoskin stwierdził, że po miesięcznej obserwacji u 70 proc. chorych leczonych dawką 8 Gy uzyskano efekt przeciwbólowy w porównaniu do 55 proc. chorych leczonych dawką 4 Gy [5]. Rzadziej chorzy napromieniani dawką 8 Gy wymagali ponownej radioterapii. Jeremic wykazał, że w grupie chorych naprominianych dawką 4 Gy w 4. tyg. po leczeniu uzyskano znacząco gorszy efekt przeciwbólowy w porównaniu do chorych napromienianych dawką 6 Gy lub 8 Gy [5]. Nie zaobserwowano wpływu podanej dawki na częstość powtórnej radioterapii. W obu badaniach klinicznych dawkę dla przerzutów do kręgosłupa obliczano na głębokości 5 cm. Hoskin stosował promieniowania ortowoltowe oraz megawoltowe, natomiast Jeremic fotony X 6 MV i 10 MV. Tak dobrane parametry leczenia nie pozwalają na poprawne zaplanowanie radioterapii. Stosowane przez autorów dawki 4 Gy i 8 Gy nie odpowiadają faktycznie podanym dawką w obszarze przerzutów do kręgosłupa. Autorzy zrezygnowali z obliczania dawki w obszarze zainteresowania i w konsekwencji nie wiadomo jaką dawką napromieniano przerzuty do kręgosłupa u poszczególnych chorych. Na podstawie uzyskanych przez nas wyników, można stwierdzić, że dla promieniowania g 60Co podana dawka w trzonach kręgów piersiowych przy normalizacji na głębokości 5 cm zawiera się w zakresie od 54 do 104 proc. Dla promieniowania ortowoltowego występuje jeszcze większa niejednorodność dawki w obszarze przerzutów. W przeprowadzonej analizie wyników Hoskin pominął wpływ energii promieniowania na uzyskany efekt przeciwbólowy. Pomimo że celem obu doniesień była ocena wpływu dawki na efekt przeciwbólowy, to przy tak przeprowadzonym planowaniu leczenia, z powodu wyżej opisanych niejasności, nie można jednoznacznie wnioskować o większej skuteczności dawki 8 Gy w porównaniu do 4 Gy, tym bardziej, że w żadnym z przedstawionych badań nie oceniono wpływu dawki na częstość złamań patologicznych kości.
Wybór głębokości referencyjnej, na której jest obliczona dawka, nadal pozostaje przedmiotem dyskusji. Barton, analizując ankietę dotyczącą radioterapii przerzutów do kręgosłupa piersiowego, przeprowadzoną wśród kanadyjskich radioterapeutów stwierdził, że 29 proc. lekarzy normalizuje dawkę na głębokości maksymalnej mocy dawki, 27 proc. na głębokości 5 cm, a 35 proc. na głębokości 3 lub 4 cm [6]. Zaledwie 9 proc. zastosowało normalizację na głębokości przekraczającej 5 cm lub zastosowało technikę dwóch pól naprzeciwległych. W wielu ośrodkach radioterapii wybierano arbitralnie głębokość referencyjną. Najczęściej autorzy zalecają normalizację dawki na głębokości 5 cm [1, 4, 5, 7], ale w niektórych publikacjach autorzy opisują normalizację na głębokości maksymalnej mocy dawki [2]. Taki sposób obliczania dawki powoduje niedopromienienie przerzutów u większości chorych. Na podstawie szczegółowej analizy różnych technik napromieniania Ratanatharathorn stwierdził, że u części chorych niedopromienienie przerzutów przekracza 20 proc. zakładanej dawki [8]. Uzyskane wyniki własne wskazują na jeszcze większą niejednorodność dawki w obrębie przerzutów. Niektórzy autorzy rezygnują z uproszczonego planowania leczenia i proponują obliczanie dawki w obszarze zainteresowania, np. Niewald planował leczenie tak, by izodoza 80 proc. obejmowała obszar przerzutu [9].
Wybór punktu referencyjnego na głębokości 5 cm jest parametrem niewystarczającym do poprawnego zaplanowania rozkładu dawki w trzonach kręgów piersiowych. Ważne znaczenie w planowaniu leczenia ma wybór energii promieniowania. W niektórych badaniach klinicznych porównujących skuteczność różnych schematów radioterapii nie określano energii promieniowania, co mogło mieć wpływ na skuteczność leczenia w poszczególnych grupach chorych [1–3]. Różnice pomiędzy planami leczenia są oczywistą konsekwencją rozkładu procentowej dawki dla różnych energii promieniowania. Zastosowanie fotonów 20 MV, promieniowania g 60Co oraz promieniowania RTG 250 kV pozwala na uzyskanie na głębokości 8 cm odpowiednio 90, 65 i 55 proc. dawki podanej na głębokości maksymalnej mocy dawki [10]. Niepewność dotycząca rozkładu dawki w trzonach kręgów u poszczególnych chorych oraz możliwość popełnienia błędu geograficznego w trakcie planowania leczenia na symulatorze skłania do zastanowienia się nad koniecznością indywidualizacji planowania leczenia w oparciu o TK lub MR [11]. Zastosowanie protokołu 50 ICRU w radioterapii paliatywnej przerzutów do kości pozwala na uniknięcie niedokładności w planowaniu leczenia [10]. Wybór głębokości referencyjnej i energii promieniowania jest podporządkowany uzyskaniu homogenności dawki w zakresie ±5 proc. Osiągnięcie takiej precyzji radioterapii wymaga indywidualnego planowania w oparciu o badanie CT oraz system planowania leczenia.
W ośrodkach radioterapii, w których schemat organizacji leczenia wyklucza możliwość zastosowania 50 protokołu ICRU i wymusza uproszczony schemat planowania radioterapii, należy rekomendować zastosowanie fotonów 20 MV przy normalizacji dawki na głębokości maksymalnej mocy dawki lub na głębokości 5 cm.
W zakresie stosowanych dawek promieniowania nasilenie wczesnych i późnych odczynów popromiennych tkanek zdrowych jest niewielkie. Z tego powodu w publikacjach przeważnie pomija się ocenę toksyczności poszczególnych schematów paliatywnej radioterapii.
PIŚMIENNICTWO
1. Price P, et al. Prospective randomised trial of single and multifraction radiotherapy schedules in the treatment of painful bony metastases. Radiother Oncol 1986; 6: 247-55.
2. Nielsen O, et al. Randomised trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiother Oncol 1998; 47: 233-40.
3. Yarnold J. (Bone Pain Trial Working Party): 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomised comparison with a multifraction schedule over 12 months of patient follow-up. Radiother Oncol 1999; 52: 111-21.
4. Jeremic B, Shibmoto Y, Acimovic L, et al. Randomized trial of three single – dose radiation therapy regimens in the treatment of metastatic bone pain. Int. J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (1), No 3: 161-7.
5. Hoskin P, et al. A prospective randomised trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the treatment of metastatic bone pain. Radiother Oncol 1992; 23: 74-8.
6. Barton R, et al. Palliative radiation for vertebral metastases: the effect of variation in prescription parameters on the dose received at depth. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52 (4): 1083-91.
7. Madsen EL. Painful bone metastasis: Efficacy of radiotherapy assessed by the patients: a randomized trial comparing 4 Gy X 6 versus 10 Gy X 2. Int J Radiat Oncol Biol Phys1983; 9: 1775-9.
8. Ratanatharathorn V, Powers W, Moss W, et al. Bone metastasis review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 1-18.
9. Niewald M, Tkocz H, Abel U, et al. Rapid couse radiation therapy vs. more standard treatment: a randomized trial for bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 1085-9.
10. Łobodziec W. Dozymetria promieniowania jonizującego w radioterapii. Wydawnictwo Uniwersytetu Śląskiego. Katowice 1999.
11. Mizowaki T, et al. The use of a permanent magnetic resonance imaging system for radiotherapy treatment planning of bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49 (2): 605-11.
12. ICRU Report 50. Prescribing, Recording and Reporting Photon Bem Therapy. Bethesda, MD: International Commision on Radiation Units and Measurements, 1993.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Jerzy Wydmański
Zakład Radioterapii
Centrum Onkologii
Oddział w Gliwicach
ul. Wybrzeża Armii Krajowej 15
44-100 Gliwice
wydmanski@io.gliwice.pl