Early effectiveness and toxicity of intraluminal HDR brachytherapy in patients with lung cancer: preliminary experience of the Center of Oncology in Gliwice, Department of Brachytherapy

WSTĘP
W ostatnich latach brachyterapia śródoskrzelowa (BŚ) izotopem irydu 192 o wysokiej mocy dawki (HDR – High Dose Rate) stała się powszechnie stosowaną metodą leczenia paliatywnego chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, zwłaszcza w przypadku niedodmy spowodowanej obturacją oskrzela przez guz. U chorych, u których wyczerpano możliwość stosowania teleradioterapii BŚ jest często jedyną opcją terapeutyczną [1, 2]. Brachyterapia śródoskrzelowa jest na ogół dobrze tolerowana, choć należy liczyć się z możliwością wystąpienia powikłań, które nie są spotykane w teleradioterapii, a wynikają z możliwości mechanicznego uszkodzenia tkanki płucnej i drzewa oskrzelowego w trakcie zabiegu, z ryzykiem wystąpienia ubocznych reakcji na leki stosowane w premedykacji i do znieczulania drzewa oskrzelowego [3] oraz możliwością powikłań kardiologicznych (arytmia, zatrzymanie krążenia, hipotonia). Wczesny i późny odczyn popromienny ograniczony jest z reguły do drzewa oskrzelowego, klinicznie manifestuje się jako popromienne zapalenie oskrzeli, którego następstwem mogą być zwłóknienia, a nawet obturacja dróg oddechowych [4, 5]. U większości chorych po BŚ występuje podwyższenie ciepłoty ciała do ok. 38oC, która zwykle ustępuje samoistnie, bez stosowania leków przeciwbakteryjnych i przeciwgorączkowych. Najpoważniejsze powikłania popromienne opisywane w literaturze po BŚ to krwawienia z drzewa oskrzelowego i przetoki oskrzelowe [6, 7].

Po bronchoskopii i napromienianiu śródoskrzelowym mogą pojawić się lub zaostrzyć takie dolegliwości, jak kaszel, duszności i krwawienie. Zwykle jednak trudno jest odróżnić czy te objawy wynikają z odczynu popromiennego lub powikłań po BŚ, czy też są związane z progresją choroby nowotworowej [8].
Pomimo że BŚ HDR jest obecnie uznaną metodą leczenia, nie ma zgodności co do wyboru optymalnej dawki całkowitej, dawki frakcyjnej i przerw między frakcjami.
W gliwickim oddziale Instytutu Onkologii brachyterapię śródoskrzelową (BŚ) HDR Ir 192 u chorych na nowotwory płuc przeprowadza się od 2001 r.

CEL
Celem pracy jest ocena tolerancji i skuteczności śródoskrzelowej brachyterapii u chorych leczonych paliatywnie z powodu raka płuca.

MATERIAŁ
Analizowany materiał obejmuje 30 chorych (9 kobiet i 21 mężczyzn), w wieku od 46 do 77 lat, (śr. 60 lat), którzy byli poddani BŚ z intencją paliatywną w gliwickim oddziale Instytutu Onkologii od maja 2001 do stycznia 2002 r. U większości chorych (25/30, 83 proc.) rozpoznano raka płaskonabłonkowego, u 2 – raka niedrobnokomórkowego, u 1 chorej rozpoznano raka śluzowonabłonkowego, u 2 histopatologia była nieznana. 20 z nich poddanych było wcześniej teleradioterapii.
Zaawansowanie wg TNM oraz rozkład cechy G (stopienia złośliwości histopatologicznej) przedstawia tab. 1.

Zmiana nowotworowa umiejscowiona była w tchawicy u 2 chorych, w oskrzelu głównym u 11 chorych, w oskrzelu górnopłatowym u 11 chorych, u 1 chorego w oskrzelu środkowym, u 1 w oskrzelu dolnym, u 3 w oskrzelu segmentowym 6, u 1 w oskrzelu segmentowym 7.
Obturacja oskrzela była całkowita u 23 chorych, u 5 chorych zmiana zajmowała więcej niż 1/2 światła, ale nie zamykała go całkowicie, u 2 chorych naciek nowotworowy zajmował mniej niż 1/2 światła oskrzela.
U 4 chorych rozpoznano na podstawie badania TK klatki piersiowej nacieki na duże naczynia śródpiersia, u kolejnych 4 stwierdzono podejrzenie nacieku na naczynia.

Planowana całkowita dawka promieniowania wynosiła 18 Gy w 3 frakcjach podawanych w odstępach jednotygodniowych. U chorych z rozpoznanym naciekiem lub z podejrzeniem nacieku na duże naczynia dawkę frakcyjną zmniejszano do 5 Gy, dlatego dawka całkowita u tych chorych wynosiła 15 Gy. 5 chorych nie ukończyło planowanego leczenia z powodu pogorszenia stanu ogólnego przed podaniem zaplanowanej dawki (w tym 2 chorych zmarło z powodu krwotoku bezpośrednio po leczeniu). Z tego powodu średnia dawka całkowita wyniosła 13,5 Gy i wahała się od 5 Gy do 18 Gy.

METODA
Leczenie odbywało się po wcześniejszej premedykacji i znieczuleniu miejscowym (jamy nosowej, gardła i krtani) w pozycji leżącej. Do bronchoskopu (zakładanego przez jamę ustną) wprowadzano aplikator (cewnik) oskrzelowy 6F, do którego następnie wprowadzano marker źródła promieniotwórczego. W przypadku braku możliwości przejścia aplikatorem przez naciek nowotworowy opierano go o guz. Następnie wykonywano 2 zdjęcia pozycjonujące (AP i skos), na podstawie których szacowano długości do napromieniania. Zdjęcia te przesyłano do systemu planowania (Plato), gdzie na ich podstawie dokonywano rekonstrukcji objętości leczonej (targetu) i planowano leczenie (czas postoju źródła izotopowego w każdym z zadanych punktów). W przypadku nadmiernej krzywizny aplikatora (np. gdy nowotwór umiejscowiony był w oskrzelu górnopłatowym) stosowano komputerową optymalizację rozkładu dawki (czyli indywidualizację postoju źródła w zadanych punktach aplikatora, tak aby uniknąć tworzenia się punktów gorących i zimnych). Leczenie odbywało się przy wykorzystaniu aparatu Microselectron HDR firmy Nucletron.
Sam zabieg wziernikowania oskrzeli i napromieniania był dobrze tolerowany i nigdy nie zaistniała potrzeba przerwania zabiegu w trakcie jego trwania.

Oceniano efekt terapii uwzględniając takie parametry, jak:
1) obturację oskrzela na podstawie badania bronchofiberoskopowego przed I frakcją i przed ostatnią,
2) stopień duszności, nasilenie kaszlu, nasilenie krwioplucia przed leczeniem, bezpośrednio po leczeniu, przy badaniu kontrolnym, w trakcie którego chory zgłaszał najmniejsze dolegliwości (odpowiedź maksymalna) i przy badaniu kontrolnym, w trakcie którego chory zgłaszał zwiększenie dolegliwości, (pogorszenie stanu zdrowia i samopoczucia).
3) czas do uzyskania odpowiedzi maksymalnej (czas od zakończenia leczenia do kontroli, przy której chory zgłaszał najmniejsze dolegliwości, lub w przypadku braku poprawy, czas do ostatniej kontroli, w której chory nie zgłaszał nasilenia dolegliwości).
4) czas trwania odpowiedzi na leczenie (czas od zakończenia leczenia do kontroli, przy której chory zgłaszał ponowne nasilenie dolegliwości).

Ocena stopnia obturacji oskrzela oceniana była w 4-stopniowej skali własnej, w której rosnącym punkom przypisywano rosnącą obturację oskrzela. I tak stopień pierwszy (1.) przypisywano przypadkom, gdy ściana oskrzela była tylko pogrubiała przez płaski naciek nowotworowy, niewpuklający się do światła oskrzela, umownie nazwano ten stopień naciekiem minimalnym. Stopień drugi (2.) przypisywany był, gdy egzofityczny naciek nowotworowy obturował oskrzele do nie więcej niż połowy jego światła, natomiast stopień trzeci (3.) oznaczał obturację więcej niż połowy światła oskrzela, ale bez jego całkowitego zamknięcia. Stopień czwarty (4.) oznaczał zamknięcie światła oskrzela przez guz nowotworowy.

Nasilenie duszności, kaszlu i krwioplucia również oceniono w
5-stopniowych skalach własnych, które przedstawia tab. 2. Skale te stanowią modyfikację skali Speisera i Spartlinga [1], uwzględniającą duszność, kaszel, krwioplucie i stan zapalny tkanki płucnej. Dokonano tej modyfikacji, tak aby ułatwić ocenę stanu chorego przez lekarza w warunkach pracy ambulatoryjnej, bez potrzeby obligatoryjnego wykonywania badań laboratoryjnych i RTG klatki piersiowej. Ze względu na kontrole w warunkach przychodni przyklinicznej nie obserwowano chorych wymagających tlenoterapii, toteż w przedstawianej skali największa duszność to duszność spoczynkowa (4 punkty). Bez zmiany do oryginału pozostała natomiast skala oceny nasilenia kaszlu. W przedstawionej skali własnej starano się odzwierciedlić odpowiedzi chorych na typowe pytania, mające bezpośredni związek z ich samopoczuciem, bez względu na wyniki badań dodatkowych.

WYNIKI
U wszystkich 30 chorych przed leczeniem BŚ obserwowano naciek nowotworowy w świetle oskrzeli, (co było warunkiem kwalifikacji do leczenia). Kaszel zgłaszało 20 chorych (67 proc.), natomiast krwioplucie 9 chorych (30 proc.).
Leczenie zgodnie z planem ukończyło 25 (84 proc.) chorych, u 3 (17 proc.) chorych nie podano ostatniej 2 lub 3 frakcji z powodu pogorszenia stanu zdrowia, 2 (6,6 proc.) chorych zmarło z powodu krwotoku.
Oceniono odpowiedź na leczenie po dwóch pierwszych frakcjach brachyterapii (tab. 3.). Regresję stwierdzono u 88 proc. (22) chorych, brak odpowiedzi u 3 (12 proc.) chorych. U żadnego chorego nie obserwowano śródoskrzelowej progresji nowotworu w trakcie BŚ.

Następnie oceniono stopień regresji nacieku nowotworowego przed pierwszą i przed ostatnią frakcją wg 4-stopniowej skali własnej (tab. 4.). Odpowiedź na leczenia wahała się od braku regresji do znacznego zmniejszenia się pierwotnego guza, kiedy w bronchoskopii obserwowano tylko resztkowy naciek, nieobturujący światła oskrzela (naciek minimalny). I tak np. wśród chorych z całkowitą obturacją u 5 obserwowano po 2 frakcjach naciek nowotworowy zajmujący więcej niż 1/2 światła oskrzela, ale niezamykający go całkowicie, u 9 uzyskano regresję nacieku do 1/2 światła oskrzela, u 3 obserwowano tylko minimalny naciek, u 2 nie zaobserwowano regresji masy nowotworowej. Dane na ten temat przedstawione są w tab. 4.
Następnie oceniono nasilenie dolegliwości (duszności, kaszlu i krwioplucia) bezpośrednio po zakończeniu leczenia (1 dzień po ostatniej frakcji). Zmniejszenie duszności odnotowano u 13 (46 proc.) chorych, 11 (40 proc.) chorych nie zgłaszało zmiany nasilenia duszności, 4 (14 proc.) skarżyło się na jej zwiększenie. Kaszel i krwioplucie zmniejszyły się odpowiednio u 25 i 33 proc. chorych, którzy zgłaszali daną dolegliwości przed leczeniem (tab. 5.).

Do badań kontrolnych zgłaszało się regularnie 19 chorych, w tych przypadkach mogliśmy określić czas do uzyskania maksymalnej odpowiedzi na leczenie. Wyniósł on średnio 36 dni (1–96). Czas trwania odpowiedzi na leczenie wyniósł średnio 98 dni (3–175). 10 chorych obserwowano do momentu pogorszenia stanu zdrowia, pozostali nie zgłosili się do badań kontrolnych. 2 chorych zawiadomiło nas telefonicznie o pogorszeniu stanu zdrowia. Dodatkowo dane z urzędu statystycznego pozwoliły na ustalenie daty zgonu u większości chorych, tylko u 4 chorych nie udało się jej ustalić. Chorych tych nie uwzględniono w analizie przeżycia. Na podstawie uzyskanych danych obliczono przy pomocy statystyki Kaplana-Mayera medianę czasu przeżycia, która wyniosła 84 dni. 30 proc. chorych przeżyło 6 mies. od zakończenia leczenia, a rok tylko 10 proc. Średni czas przeżycia obliczony z powyższych danych wynosił 132 dni (2–406). Krzywą przeżycia przedstawia ryc. 1.
Wśród chorych zgłaszających się do kontroli oceniono nasilenie dolegliwości w 5-stopniowej skali własnej (oddzielnie dla każdej z dolegliwości).
Stopień nasilenia duszności przed leczeniem i w trakcie kontroli przedstawia tab. 6.
Podobnej analizie poddano zgłaszane przez chorych krwioplucie wg skali własnej przedstawionej w tab. 7.
Ostatnią z analizowanych dolegliwości był kaszel, zastosowaną skalę i uzyskane wyniki przedstawia tab. 8.

DYSKUSJA
Niniejsza praca miała na celu ocenę skuteczności i tolerancji brachyterapii śródoskrzelowej HDR wśród chorych leczonych w gliwickim oddziale Instytutu Onkologii. Zaplanowanego leczenia nie ukończyło 5 (17 proc.) chorych. 2 spośród nich zmarło przed planowaną kolejną frakcją z powodu krwotoku (w 2. i 7. dobie po drugiej frakcji), stanowi to 6,6 proc. ogółu chorych i jest zgodne z najczęściej cytowanymi odsetkami krwotoków z innych ośrodków [4, 5, 6, 8]. Wyższe odsetki śmiertelnych krwotoków, mogące nawet sięgać do 49 proc. leczonych chorych, opisywane były w przypadkach stosowania dawki frakcyjnej 15 Gy [9]. W piśmiennictwie spotyka się opinie, że śmiertelne krwotoki po BŚ pojawiają się najczęściej 9–12 mies. po zakończonym leczeniu i są związane z rozwojem w tym czasie zwłóknień popromiennych [4]. W naszym materiale śmiertelne krwotoki pojawiły się parę dni po brachyterapii i były najpewniej powikłaniem związanym z szybką regresją nacieku niszczącego ścianę naczynia krwionośnego. W analizowanej grupie chorzy, którzy zmarli z powodu krwotoku byli w złym stanie ogólnym, z całkowitą obturacją światła oskrzela przez naciek nowotworowy i dużą dusznością. U chorych tych nie stwierdzono w TK przed leczeniem naciekania na duże naczynia, nie byli to również chorzy z guzem umiejscowionym w górnych płatach płuca, które to umiejscowienia uważa się za szczególnie niebezpieczne ze względu na sąsiedztwo tętnic płucnych [9, 10].

3 chorych nie ukończyło leczenia z powodu znacznego pogorszenia stanu ogólnego. Byli to chorzy, których stan zdrowia oceniono już przed leczeniem jako zły, głównie z powodu zgłaszanej duszności spoczynkowej. U 1 z nich leczenie zostało przerwane z przyczyn kardiologicznych (zaostrzenie choroby wieńcowej). U kolejnego chorego, u którego przed BŚ w RTG klatki piersiowej stwierdzono podejrzenie istnienia ognisk rozpadu w obrębie guza płuca, rozwinęła się gorączka 39–40oC, niereagująca na stosowane leczenie. Z tego powodu wykonano TK klatki piersiowej i stwierdzono rozpad w guzie, co było najpewniej powodem wystąpienia gorączki. Jakkolwiek prawdopodobieństwo, że rozpad w guzie był spowodowany brachyterapią jest niewielkie, przypadek ten skłania do ostrożnego kwalifikowania do BŚ chorych z podejrzeniem rozpadu w obrębie guza.
U większość chorych obserwowano przejściowe podwyższenie ciepłoty ciała do ok. 38^oC kilka-kilkanaście godzin po każdej frakcji BŚ. Można przypuszczać, że podwyższenie ciepłoty wynikało z rozpadu tkanki nowotworowej i uwolnieniu do krwiobiegu substancji pirogennych. Wyjaśniałoby to również fakt, że podwyższenie ciepłoty ciała po BŚ ustępuje zwykle samoistnie, bez podawania środków przeciwinfekcyjnych.
Nasilenie duszności, kaszlu i krwioplucia pomiędzy frakcjami BŚ może być spowodowane ostrym odczynem popromiennym w drzewie oskrzelowym, dlatego należy liczyć się z nasileniem tych dolegliwości pod koniec leczenia. W grupie 25 chorych, którzy ukończyli leczenie, 3 zgłosiło nasilenie duszności przed 3. frakcją, (pomimo że u żadnego z nich nie obserwowano progresji nowotworu w trakcie leczenia). U 2 chorych nie zaobserwowano regresji nacieku, u 2 duszność nasiliła się pomimo obserwowanej regresji nacieku. 3 z tych chorych skarżyło się również na kaszel, nasilenie kaszlu nie zmieniło się po leczeniu u żadnego chorego. Ponadto 2 chorych z tej grupy zgłaszało krwioplucie przed BŚ, które ustąpiło całkowicie lub prawie całkowicie przed 3. frakcją. 1 z nich zniknął z dalszej obserwacji, u pozostałych 2 nie obserwowano już polepszenia stanu zdrowia. Tak więc zamierzonego efektu paliatywnego nie udało się uzyskać u 8 (27 proc.) chorych (5 chorych nie ukończyło leczenia, u 3 wystąpiło nasilenie dolegliwości). Podkreśla to wagę starannej kwalifikacji do leczenia. Brak efektu paliatywnego przed 3. frakcją wiązał się w badanej grupie z brakiem poprawy komfortu życia również po zakończeniu leczenia.

Poprawę stanu ogólnego uzyskano u 21 chorych (70 proc.). Średni czas do uzyskania maksymalnej odpowiedzi wynosił 36 dni. Czas odpowiedzi na leczenie wyniósł 98 dni, co stanowi ok. 77 proc. średniego czas przeżycia. Oznacza to, że w analizowanej grupie BŚ przyniosła poprawę jakości życia na ok. 3/4 przewidywanego czasu przeżycia. Brak porównania z grupą chorych nieleczonych przy pomocy BŚ i mała liczebność analizowanej grupy nie pozwala ocenić wpływu BŚ na długość życia. Doniesienia innych autorów sugerują wydłużenie czasu remisji u chorych leczonych z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (i to zarówno w leczeniu paliatywnym, jak i radykalnym) [10]. Aktualne wyniki i dane z piśmiennictwa wskazują na konieczność starannego doboru chorych do leczenia i wykluczenia z niego chorych w złym stanie ogólnym, o oczekiwanym czasie przeżycia krótszym niż 1–2 mies., gdyż u chorych tych należy liczyć się z brakiem odpowiedzi na leczenie, a nawet nasileniem zgłaszanych dolegliwości.

WNIOSKI
Brachyterapia śródoskrzelowa do dawki całkowitej 18 Gy (podanej w odległości 1 cm od aplikatora) w 3 dawkach frakcyjnych w odstępach 7-dniowych, jest skuteczną metodą leczenia paliatywnego chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
Zamierzony efekt paliatywny uzyskano u 22/73 proc. chorych, a czas odpowiedzi na leczenie wyniósł 98 dni.
Najczęstsze poważne powikłania to śmiertelny krwotok z drzewa oskrzelowego (6 proc.) lub masywny rozpad guza (3 proc.).
Brak efektu paliatywnego przed 3. frakcją wiązał się w badanej grupie z brakiem poprawy komfortu życia również po zakończeniu leczenia.
Do leczenia nie powinni być kwalifikowani chorzy w złym stanie ogólnym, o oczekiwanym czasie przeżycia krótszym niż 1–2 mies.
PIŚMIENNICTWO
1. Speiser B, Spratling L. Remote afterloading brachytherapy for the local control of endobronchial carcinoma.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 579-87.
2. Bedwinek J, Petty C, Bruton J, et al. The use of high dose rate endobronchial brachytherapy to palliate symptomatic endobronchial recurrence of previously irradiated bronchogenic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992, 22: 23-30.
3. Pirożyński M. Powikłania wziernikowania oskrzeli. W: Bronchofiberoskopia. a-media press 1999; 21-6.
4. Gollins S, Burt P, Barber P, et al. Long-term survival and symptom palliation in small primary bronchial carcinomas following treatment with intraluminal radiotheraphy alone. Clin Oncol 1996, 8: 239-46.
5. Speiser B, Spratling L. Radiation bronchitis and stenosis secondary to high dose rate endobronchial irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 589-97.
6. Maxfield R. Therapeutic bronchoscopy: advances in managing lung cancer.
J Respir Dis 2001, 22: 376-85.
7. Macha H, Wahlers B, Reichle C, et al. Endobronchial radiation therapy for obstructing malignancies: ten years experience with iridium-192 high-dose radiation brachytherapy afterloading technique in 365 patients. Lung 1995, 173; 271-80.
8. Hennequin C, Trdaniel J, Chervret S, et al. Predictive factors for late toxicity after endobronchial brachyterapy: a multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998, 42: 21-7.
9. Langendijk J, Tjwa M, de Jong J,
et al. Massive haemoptysis after radiotherapy in inoperable non-small cell lung carcinoma: is endobronchial brachytherapy really a risk factor? Radiother Oncol 1998, 49: 175-83.
10. Makarewicz R. Rola brachyterapii o wysokiej dawce (HDR) w leczeniu chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. Pneumonol Alergol Pol 2002, 70;
5-6: 1-10.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Marzena Gawkowska-Suwińska
II Klinika Radioterapii
Centrum Onkologii
– Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
Oddział w Gliwicach
ul. Armii Krajowej 15
44-101 Gliwice
tel. +48 32 278 88 21 lub 05
faks +48 32 278 88 06
e-mail: marzenags@io.gliwice.pl