The efficacy of radical radiotherapy and radiochemotherapy in patients with primary inoperable locally advanced rectal cancer

Wstęp
Rak odbytnicy jest jednym z najczęstszych nowotworów w Polsce. W 1999 r. zarejestrowano 3 398 zachorowań i 1 938 zgonów [1]. Standardem leczenia chorych na raka odbytnicy jest leczenie chirurgiczne, skojarzone z przedoperacyjną radioterapią lub radiochemioterapią [2, 3]. Należy szacunkowo przyjąć, że ok. 10 proc. chorych nie jest kwalifikowanych do radykalnego leczenia chirurgicznego z powodu zaawansowania miejscowego nowotworu [4]. Połowa spośród tych chorych ma przerzuty odległe [5]. Mediana przeżycia w grupie nieleczonych chorych wynosi 5–7 mies. [6, 7]. Chorzy umierają z powodu progresji miejscowej lub rozsiewu nowotworu.
Większość chorych na pierwotnie nieoperacyjnego raka odbytnicy jest leczona paliatywnie. Paliatywne operacje najczęściej polegają na wyłonieniu kolostomii, która zmniejsza ryzyko niedrożności przewodu pokarmowego, a przez to może wpływać na wydłużenie przeżycia chorych. Paliatywna radioterapia łagodzi dolegliwości bólowe związane z progresją miejscową nowotworu, zmniejsza nasilenie krwawień, opóźnia czas do wystąpienia niedrożności przewodu pokarmowego i wydłuża nieznacznie przeżycia chorych [8]. Z powodu małej skuteczności chemioterapia jest rzadko stosowana u chorych na nieoperacyjnego raka odbytnicy [9].
W wielu ośrodkach onkologicznych u chorych na pierwotnie nieoperacyjnego raka odbytnicy stosuje się radykalną radiochemioterapię lub radioterapię w celu uzyskania wyleczenia miejscowego lub regresji guza pozwalającej na podjęcie radykalnego leczenia chirurgicznego. Trwają próby zastosowania śródoperacyjnej radioterapii jako metody samodzielnej lub w skojarzeniu z teleradioterapią [10–13]. Przedmiotem badań jest również możliwość skojarzenia radioterapii i hipertermii [14].
W prezentowanej pracy przedstawiono ocenę tolerancji i skuteczności radioterapii i radiochemioterapii u chorych na pierwotnie nieoperacyjnego raka odbytnicy.
Materiał i metodyka
Grupa badana i kryteria kwalifikacji
Przedmiotem analizy była grupa 20 chorych na nieoperacyjnego gruczolakoraka odbytnicy, która obejmowała 4 kobiety i 16 mężczyzn w wieku od 22 do 76 lat (mediana 55 lat) leczonych w Zakładzie Radioterapii Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach. U 5 chorych uprzednio wykonano laparotomię zwiadowczą i stwierdzono śródoperacyjnie nieresekcyjnego guza odbytnicy. Pozostałych 15 chorych nie zakwalifikowano do zabiegu chirurgicznego ze względu na miejscowe zaawansowanie nowotworu, które zostało ocenione w badaniu klinicznym i badaniach obrazowych (TK lub MR miednicy). Ze względu na miejscowe zaawansowanie guza, w tym brak jego ruchomości w badaniu klinicznym chirurg onkolog nie zakwalifikował żadnego chorego do leczenia operacyjnego.
Po wykonaniu rutynowych badań diagnostycznych i wykluczeniu przerzutów odległych chorzy byli kwalifikowani do radykalnej radiochemioterapii lub radioterapii. Po 4–6 tyg. od zakończenia leczenia oceniono ponownie możliwość leczenia operacyjnego.

Schemat leczenia
U chorych na pierwotnie nieoperacyjnego raka odbytnicy zastosowano radykalną radiochemioterapię lub radioterapię. W latach 1993–1996 u 6 chorych leczenie polegało na skojarzeniu radioterapii i chemioterapii (schemat I). Ponieważ stosowanie skojarzonej radiochemioterapii z uwagi na ryzyko powikłań nie pozwala na eskalację dawki promieniowania powyżej 56–60 Gy, w latach 1997–2002 podjęto próbę podwyższenia dawki promieniowania, decydując się na rezygnację z równoczesnej radiochemioterapii. Miało to na celu intensyfikację leczenia lokoregionalnego i było uzasadnione obserwacją, że najczęstszą przyczyną niepowodzenia leczenia u chorych na nieoperacyjnego raka odbytnicy jest niewyleczenie miejscowe. U 14 chorych zastosowano radykalną radioterapię (schemat II).

Radioterapia
Chorych napromieniano techniką trójpolową lub czteropolową przy użyciu promieniowania g 60-Co lub fotonów 6 MV i/lub 20 MV. Granice pól napromienianych były standardowe. W polach PA boczne granice obejmowały wchód miednicy z 1,5–2-cm marginesem, górna była zlokalizowana w połowie 5. kręgu lędźwiowego, dolna obejmowała otwory zasłonowe lub guzy kulszowe. Pola boczne sięgały od tylnego brzegu spojenia łonowego do tylnego brzegu kości krzyżowej. Granice pól podlegały zmianom, tak aby zachować co najmniej 2-centymetrowy margines od guza do brzegu pola. Stosowano standardowe osłony narządów krytycznych.
W I schemacie leczenia guz odbytnicy oraz regionalne węzły chłonne były napromieniane dawką frakcyjną 1,5–3,0 Gy do dawki całkowitej 30–45 Gy.
W II schemacie leczenia 3 chorych było napromienianych w sposób konwencjonalny dawką frakcyjną 1,8–2,0 Gy do dawki 44–45 Gy na obszar węzłów chłonnych miednicy. Obszar guza odbytnicy został dopromieniony do dawki całkowitej 63–66 Gy. U 11 chorych zastosowano hiperfrakcjonowaną radioterapię dawką frakcyjną 1,5 Gy 2 razy dziennie z przerwą 6 godz. pomiędzy frakcjami. Zastosowanie przyspieszonego hiperfrakcjonowania w leczeniu chorych na raka odbytnicy uzasadniają obserwacje sugerujące, że nowotwór ten cechuje szybkie tempo repopulacji. Uzasadnia to skrócenie całkowitego czasu leczenia w radykalnym leczeniu przypadków nieoperacyjnych. Jednocześnie przesłanki radiobiologiczne wskazują, że stosowanie relatywnie niskich dawek frakcyjnych 2 razy dziennie może się przyczynić do poprawy tolerancji leczenia, zwłaszcza w przypadku stosowania wysokich dawek całkowitych. Regionalny układ węzłów chłonnych był napromieniany do dawki 42 Gy. Dawka w obszarze guza została podwyższona u 1 chorego do 60 Gy, a u 10 chorych do 66 Gy. U chorych mieszkających w znacznej odległości od Zakładu Radioterapii, którzy nie mogli dojeżdżać 2 razy dziennie na napromienianie, stosowano frakcjonowanie konwencjonalne. W pierwszym okresie stosowania radykalnej radioterapii podawano niższe dawki całkowite (60–63 Gy). Obecnie wszyscy chorzy są napromieniani do dawki 66 Gy.

Chemioterapia
W I schemacie leczenia równocześnie z radioterapią została zastosowana chemioterapia: 5-fluorouracyl (5-Fu) w dawce 175–370 mg/m² przez 3 do 5 dni w 1. i/lub ostatnim tygodniu leczenia. U 3 chorych zastosowano 5-Fu łącznie z leukoworyną (LV) w dawce 20 mg/m² przez 5 dni w 1. i ostatnim tygodniu radioterapii.

Toksyczność leczenia
Ostry odczyn popromienny był oceniany raz w tygodniu w oparciu o zmodyfikowaną skalę Dische (tab. 1.). Ocenie podlegało nasilenie: biegunek, krwawień z odbytnicy, częstomoczu, dolegliwości bólowych w miednicy, pasażu jelitowego, pleksopatii lędźwiowo-krzyżowej i uszkodzenia skóry.

Ocena kliniczna skuteczności
miejscowej radioterapii i radiochemioterapii
Po zakończeniu radioterapii i radiochemioterapii oceniano odpowiedź guza na leczenie i ponownie rozważano możliwość operacji. W okresie od 4 do 6 tyg. chorzy byli konsultowani chirurgicznie i ponownie kwalifikowani do leczenia operacyjnego.
Wyniki
Tolerancja leczenia
Leczenie przerwano u 1 chorego (5 proc.) z powodu progresji nowotworu i pogorszenia stanu ogólnego, u 1 chorego (5 proc.) wprowadzono krótką przerwę w radioterapii ze względu na nasiloną biegunkę. Pozostali chorzy ukończyli leczenie zgodnie z planem. Ostry odczyn popromienny narządów krytycznych oceniony w oparciu o zmodyfikowaną skali Dische wyniósł 0–14 pkt (mediana 3). U połowy chorych najczęstszym objawem popromiennym było uszkodzenie skóry o miernym nasileniu w polach napromienianych. Nasilone parcie na stolec odczuwało 7 chorych (35 proc.). U 5 chorych (25 proc.) wystąpiła biegunka w drugim stopniu nasilenia, a u 3 chorych (15 proc.) w trzecim. Dolegliwości bólowe w miednicy zgłaszało 9 chorych (45 proc.). W trakcie radioterapii niewielkie krwawienia przy defekacji zgłaszało 5 chorych (25 proc.). Częstomocz wystąpił u 1 chorego (5 proc.).
Późny odczyn popromienny stwierdzono u 2 chorych (10 proc.). U 1 chorego w 15. mies. po zakończeniu radioterapii została stwierdzona przetoka jelita cienkiego, która była z powodzeniem leczona chirurgicznie. U drugiego chorego stwierdzono obustronne złamanie szyjki kości udowej oraz przewlekłe krwawienia z odbytnicy, które spowodowały nasiloną anemię.

Leczenie operacyjne
U 14 chorych (70 proc.) uzyskano regresję guza pozwalającą na wykonanie radykalnego leczenia operacyjnego, w I i II grupie odpowiednio u 3 (50 proc.) i 11 chorych (79 proc.). U 6 chorych (30 proc.) zaawansowanie miejscowe nowotworu wykluczało możliwość podjęcia radykalnego leczenia chirurgicznego. U 5 chorych (25 proc.) został wyłoniony sztuczny odbyt, w tym u 1 chorego stwierdzono śródoperacyjnie przerzuty do wątroby. Jeden chory (5 proc.) nie był leczony operacyjnie z powodu złego stanu ogólnego i progresji miejscowej guza w trakcie radiochemioterapii.
W grupie chorych operowanych radykalnie: u 7 chorych (50 proc.) została wykonana resekcja brzuszno-kroczowa odbytnicy, u 6 (43 proc.) resekcja przednia a u 1 chorego (7 proc.) operacja metodą Hartmana. U wszystkich chorych radykalną operację przeprowadzono makroskopowo. W operowanej grupie chorych nie wystąpiły powikłania chirurgiczne.

Regresja histopatologiczna nowotworu
Całkowitą histopatologiczną regresję guza po leczeniu uzyskano u 1 chorego (5 proc.). W badaniu histopatologicznym marginesy chirurgiczne były wolne w 13 przypadkach (93 proc.). Margines obwodowy był nacieczony u 1 chorego (7 proc.). W materiale operacyjnym znaleziono od 0 do 23 węzłów chłonnych (mediana 5). U 3 chorych zostały stwierdzone przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych (od 1 do 3).

Przeżycia
Aktualizowane 3-letnie przeżycie całkowite 20 chorych na nieoperacyjnego raka odbytnicy poddanych radykalnej radioterapii lub radiochemioterapii wyniosło 61 proc. (ryc. 1.). Spośród 6 chorych z nieresekcyjnym rakiem odbytnicy 5 zmarło z powodu progresji choroby, a 1 chory żyje z czynną chorobą nowotworową. Mediana przeżycia w tej grupie chorych wynosi 16 mies. W grupie po radykalnym leczeniu operacyjnym żyje 12 spośród 14 chorych. W tej grupie chorych aktualizowane przeżycie 3-letnie wyniosło 82 proc. Aktualizowane przeżycia całkowite w obu grupach chorych przedstawia ryc. 2.
Aktualizowane 3-letnie przeżycie bezobjawowe uzyskano u 58 proc. chorych (ryc. 3.). Główną przyczyną niepowodzenia leczenia był rozsiew nowotworu. U 6 chorych (42 proc.) stwierdzono przerzuty odlegle, u 1 spośród tych chorych wystąpiła równoczesna wznowa miejscowa. Mediana czasu do ujawnienia rozsiewu nowotworu wyniosła 21 mies. (18–28 mies.).

Dyskusja
Termin nieoperacyjny rak odbytnicy nie jest jednoznaczny i powinien być przedmiotem dyskusji. Jako kryterium nieoperacyjności raka odbytnicy wymienia się: nieruchomość guza, naciek kości miednicy, gruczołu krokowego, pęcherza moczowego, nerwu kulszowego lub moczowodu [11]. Naciek nowotworu na pochwę nie wyklucza możliwości zabiegu chirurgicznego, chociaż niektórzy autorzy uznają go za kryterium nieoperacyjności guza [12].
Wielu chorych nie kwalifikuje się do radykalnego leczenia ze względu na zły stan ogólny, przerzuty odległe lub rozległy naciek kości krzyżowej, zwłaszcza w jej górnej części. W tej grupie chorych możliwe jest tylko postępowanie paliatywne.
Kwalifikacja chorych do leczenia operacyjnego opiera się na wynikach badań obrazowych oraz na subiektywnej ocenie zaawansowania guza, dokonanej przez chirurga. To właśnie subiektywność oceny powoduje, że grupa chorych na nieoperacyjnego raka odbytnicy jest niejednorodna, gdyż kwalifikację do leczenia chirurgicznego warunkuje nie tylko zaawansowanie miejscowe, lecz także możliwości techniczne leczącego ośrodka i doświadczenie operatora. Jeżeli w ocenie chirurga rozległość nacieku nie pozwala na przeprowadzenie operacji z intencją radykalną, to taki przypadek należy uznać za nieoperacyjny [15, 16]. W przyjętym schemacie postępowania każdy chory po dyskwalifikacji przez kierującego chirurga podlegał ponownej ocenie przez chirurga onkologa. Po jednoznacznej opinii chirurga onkologa o nieoperacyjności nowotworu była podejmowana decyzja o leczeniu neoadjuwantowym.
W leczeniu radykalnym stosuje się neoadjuwantową radioterapię lub radiochemioterapię. W literaturze nie ma doniesień porównujących skuteczność i tolerancję radykalnej radioterapii i radiochemioterapii. Wybór schematu postępowania jest zatem uzależniony od doświadczenia ośrodka prowadzącego leczenie.
Zastosowanie radioterapii lub radiochemioterapii neoadjuwantowej pozwala na resekcję guza odbytnicy u 16 do 95 proc. chorych [4, 5, 8, 14, 17–26]. W grupie chorych po uprzedniej laparotomii zwiadowczej odsetek resekcyjnych guzów po leczeniu indukcyjnym jest niższy i wynosi poniżej 30 proc. [18]. W materiale własnym zastosowane leczenie pozwoliło na radykalną resekcję raka odbytnicy u 70 proc. chorych. Znaczne różnice w resekcyjności guzów po leczeniu indukcyjnym pomiędzy poszczególnymi ośrodkami wynikają nie tylko z odmiennych schematów leczenia, ale również z powodu zastosowania różnych kryteriów operacyjności. Autorzy rzadko podają informację o liczbie chorych kwalifikowanych do radykalnego leczenia neoadjuwantowego i do paliatywnej radioterapii [17, 27]. Odmienne kryteria doboru chorych do leczenia mogą również wpływać na różną częstość radykalnych operacji w poszczególnych ośrodkach. Regresja raka odbytnicy po radioterapii przebiega wolno. Brierley podaje, że w ciągu 3 mies. po zakończeniu leczenia stwierdzono regresję guzów u 60 proc. chorych, a w ciągu 6 mies. u 90 proc. chorych [10]. Ocena operacyjności guza powinna być przeprowadzana wielokrotnie w trakcie pierwszego półrocza po radioterapii. Pomimo braku regresji guza odbytnicy, zaleca się podjęcie próby leczenia operacyjnego u wszystkich chorych [16]. Zachowanie zwieraczy nie jest zasadniczym celem leczenia neoadjuwantowego. U ok. 23–60 proc. chorych możliwe jest wykonanie resekcji przedniej odbytnicy [16, 19, 20, 22, 24].
W stosowanych schematach przedoperacyjnej radioterapii lub chemioradioterapii dawka całkowita w obszarze guza wynosi 30–70 Gy. Dawka poniżej 50 Gy nie pozwala na uzyskanie zadowalającego odsetka wyleczeń miejscowych. Częstość wznów miejscowych w tej grupie chorych wynosi 24–48 proc. [12, 21, 25, 26]. Zastosowanie dawki powyżej 56 Gy znacząco zwiększa szansę na całkowitą regresję nowotworu oraz na odsetek przeżyć wieloletnich [8]. Ratto podaje, że częstość wznów miejscowych jest niższa w grupie chorych, u których zastosowano boost śródoperacyjny [12].
Ze względu na dużą objętość guza pierwotnego wzrasta ryzyko rozsiewu nowotworu. Przerzuty odległe są główną przyczyną niepowodzenia leczenia i występują u 30–40 proc. chorych [12, 19, 24, 28]. Zastosowanie uzupełniającej chemioterapii zmniejsza częstości przerzutów [30].
Mediana przeżycia w grupie chorych po leczeniu operacyjnym wynosi 20–30 mies. [4, 18, 19, 25]. Przeżycia 5-letnie wynoszą 20–85 proc. [12, 19, 25]. W grupie chorych z nieresekcyjnymi guzami odbytnicy mediana przeżycia wynosi 6–12 mies. [8, 12, 18]. Leczenie wysokimi dawkami pozwala na osiągnięcie dobrego efektu paliatywnego, polegającego na złagodzeniu dolegliwości i wydłużeniu przeżycia.
Całkowita regresja histopatologiczna guza po samodzielnej radioterapii jest rzadka, występuje u 3–10 proc. chorych [10, 18, 29]. Skojarzenie radioterapii z chemioterapią zwiększa odpowiedź miejscową i pozwala na uzyskanie 3–25 proc. całkowitych regresji histopatologicznych [16, 12, 19, 20, 22–24, 29]. Nie wszyscy autorzy potwierdzają tę obserwację. Meyerson u żadnego chorego nie uzyskał całkowitej regresji guza [30]. Częstość całkowitych odpowiedzi histopatologicznych guza zależy od jego objętości [31, 32]. Całkowita regresja histopatologiczna nowotworu znacząco wpływa na obniżenie ryzyka nawrotu miejscowego [22].
W materiale własnym spośród 14 chorych, u których regresja guza pozwalała na radykalne leczenie chirurgiczne, tylko u 1 chorego (7 proc.) stwierdzono wznowę miejscową nowotworu.
Tolerancja przedoperacyjnej radykalnej radioterapii i radiochemioterapii była zadowalająca. U 1 chorego (5 proc.) przerwano leczenie z powodu progresji nowotworu i pogorszenia stanu ogólnego w trakcie radiochemioterapii, u żadnego chorego nie stwierdzono odczynu popromiennego czwartego stopnia. Najczęściej występowała biegunka i odczyn skórny o miernym nasileniu. Jelito cienkie jest jednym z najbardziej promieniowrażliwych narządów krytycznych w jamie brzusznej. Zaleca się, by w jelicie cienkim nie przekraczać dawki 50 Gy frakcjonowanej konwencjonalnie, a w leczeniu skojarzonym z chemioterapią dawki 45 Gy. Ryzyko popromiennego uszkodzenia jelita cienkiego zależy od lokalizacji guza odbytnicy. Napromienianie guzów zlokalizowanych w górnej części odbytnicy i na pograniczu odbytniczoesiczym powoduje, że w obszarze wysokiej dawki znajduje się część jelita cienkiego. Ogranicza to możliwość podwyższenia dawki w obszarze guza. Ruchomość pętli jelita cienkiego powoduje, że nie zawsze ta sama część jelita znajduje się w obszarze napromienianym, co może polepszać tolerancję leczenia. Przebyte wcześniejsze operacje powikłane stanem zapalnym mogą skutkować ograniczeniem ruchomości jelita i powodować zwiększone ryzyko powikłań [10]. Historyczna technika leczenia polegająca na zastosowaniu 2 przeciwległych pól wiąże się ze znacznym odsetkiem poważnych odczynów popromiennych ze strony jelita cienkiego [18]. Nowoczesne planowanie leczenia w oparciu o badania TK i MR, zastosowanie wielopolowych technik konformalnych pozwala na podwyższenie dawki w obszarze guza i zredukowanie ryzyka odczynów popromiennych, szczególnie w obszarze jelita cienkiego i nerek, przy zachowaniu wysokiej szansy na miejscowe wyleczenie nowotworu.
Skojarzenie radioterapii i chemioterapii powoduje nasilenie ostrego odczynu popromiennego jelit. Powikłania 3. i 4. stopnia wg RTOG występują u 11–59 proc. chorych [12, 19, 20, 33]. Myerson stwierdził, że częstość ostrych odczynów popromiennych jelit w 3. stopniu wzrasta z 5 proc. po samodzielnej radioterapii do 25 proc. w skojarzeniu z chemioterapią [29]. Część chorych nie kończy leczenia z powodu nasilenia objawów toksycznych. Popromienne zapalenie odbytnicy, wymagające zastosowania leków opioidowych stwierdza się u kilkunastu procent chorych [20].
W analizowanej grupie późny odczyn popromienny jelita cienkiego wystąpił u jednego chorego w postaci przetoki. Przetoka jelitowa jest groźnym dla życia powikłaniem po radioterapii. James podaje, że 3 spośród 42 chorych (7 proc.) zmarło z powodu tego powikłania [18]. Rzadkim późnym powikłaniem po radioterapii jest niedrożność jelita cienkiego, którą stwierdza się u kilku procent chorych [20]. Skojarzenie radioterapii i chemioterapii powoduje wzrost częstości tego powikłania [33]. Najczęściej niedrożność ujawnia się w ciągu 3 lat od zakończenia leczenia [20, 33]. Zastosowanie radioprotektorów zmniejsza ryzyko poważnych późnych odczynów popromiennych [15].

Wnioski
Radykalna radioterapia samodzielna lub skojarzona z chemioterapią u chorych na pierwotnie nieoperacyjnego raka odbytnicy jest bezpiecznym i dobrze tolerowanym leczeniem. Zastosowane leczenie pozwoliło na wykonanie resekcji raka odbytnicy u 70 proc. chorych oraz uzyskanie wysokiego odsetka 3-letnich przeżyć bezobjawowych i całkowitych.
Piśmiennictwo
1. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, et al. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1999 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Warszawa, 2002.
2. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med 1997; 336 (14): 980-7. Erratum in: N Engl J Med 1997; 336 (21): 1539.
3. Janjan NA, Crane CN, Feig BW, et al. Prospective trial of preoperative concomitant boost radiotherapy with continuous infusion
5-fluorouracil for locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47 (3): 713-8.
4. Mella O, Dahl O, Horn A, et al. Radiotherapy and resection for apparently inoperable rectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 1984; 27 (10): 663-8.
5. Bjerkeset T, Dahl O. Irradiation and surgery of primarily inoperable rectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 1980; 23 (5): 298-303.
6. Moertel CG, Reitemeier RJ. Natural history of gastrointestinal cancer. Chap. 1. In: Advanced gastrointestinal cancer: clinical management and chemotherapy. New York: Harper & Row, 1969: 3-12.
7. Stearns MW, Binkley GE. Palliative surgery for cancer of rectum and colon. Cancer 1954; 7: 1016-19.
8. Overgaard M, Overgaard J, Sell A. Dose-response relationship for radiation therapy of recurrent, residual, and primarily inoperable colorectal cancer. Radiother Oncol 1984; 1: 217-25.
9. Lokich JJ, Skarin AT, Mayer RJ i wsp. Lack of effectiveness of combined 5-fluorouracil and metyl-CCNU therapy in advanced colorectal cancer. Cancer 1977; 40: 2792-6.
10. Brierley J, Cummings B, Wong C, et al. Adenocarcinoma of the rectum treated by radical external radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31 (2): 255-9.
11. Lanciano RM, Calkins AR, Wolkov HB, et al. A phase I/II study of intraoperative radiotherapy in advanced unresectable or recurrent carcinoma of the rectum: a Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) study. J Surg Oncol 1993; 53 (1): 20-9.
12. Ratto C, Valentini V, Morganti A, et al. Combined-modality therapy in locally advanced primary rectal cancer. Dis Colon Rectum 2003; 46 (1): 59-67.
13. Tepper JE, Cohen AM, Wood WC, et al. Intraoperative electron beam radiotherapy in the treatment of unresectable rectal cancer. Arch Surg 1986; 121 (4): 421-3.
14. Anscher MS, Lee K, Hurwitz H, et al. A pilot study of preoperative continuous infusion 5-fluorouracil, external microwave hyperthermia, and external beam radiotherapy for treatment of locally advanced, unresectable, or recurrent rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47 (3): 719-24.
15. Liu T, Liu Y, He S, et al. Use of radiation with or without WR-2721 in advanced rectal cancer. Cancer 1992; 69 (11): 2820-5.
16. Bujko K, Nowacki MP, Liszka-Dalecki P, et al. Skuteczność radiochemioterapii przedoperacyjnej u chorych na nieresekcyjnego raka odbytnicy. Wyniki badania pilotowego. Nowotwory 1998; 48: 663-72.
17. Wassif SB. Ten years’ experience with a multimodality treatment of advanced stages of rectal cancer. Cancer 1983; 52 (11): 2017-24.
18. James RD, Schofield PF. Resection of ”inoperable” rectal cancer following radiotherapy. Br J Surg 1985; 72 (4): 279-81.
19. Carraro S, Roca E. L, Cartelli C, et al. Radiochemotherapy with short daily infusion of low-dose oxaliplatin, leucovorin, and 5-FU in T3-T4 unresectable rectal cancer: a phase II IATTGI study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54 (2): 397-402.
20. Myerson R, Valentini V, Elisa H, et al. A phase I/II trial of three-dimensionally planned concurrent boost radiotherapy and protracted venous infusion of 5-FU chemotherapy for locally advanced rectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50 (5): 1299-308.
21. Dosoretz DE, Gunderson LL, Hedberg S, et al. Preoperative irradiation for unresectable rectal and rectosigmoid carcinomas. Cancer 1983; 52 (5): 814-8.
22. Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, et al. Pre-operative combined
5-FU, low dose leucovorin, and sequential radiation therapy for unresectable rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25 (5): 821-7.
23. Minsky BD, Kemeny N, Cohen AM, et al. Preoperative high-dose leucovorin/5-fluorouracil and radiation therapy for unresectable rectal cancer. Cancer 67 (11): 2859-66.
24. Seong J, Cho J, Kim N, et al. Preoperative chemoradiotherapy with oral doxifluridine plus low-dose oral leucovorin in unresectable primary rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50 (2): 435-9.
25. Mendenhall WM, Souba WW, Bland KI, et al. Preoperative irradiation and surgery for initially unresectable adenocarcinoma of the rectum. Am Surg 1992; 58 (7): 423-9.
26. Willet CG, Shellito PC, Rodkey GV, et al. Preoperative irradiation for tethered rectal carcinoma. Radiother Oncol 1991; 21 (2): 141-2.
27. Taylor RE, Kerr GR, Arnott SJ. External beam radiotherapy for rectal adenocarcinoma. Br J Surg 1987; 74 (6): 455-9.
28. Pahlman L, Glimelius B, Ginman C, et al. Preoperative irradiation of primarily non-resectable adenocarcinoma of the rectum and rectosigmoid. Acta Radiol Oncol 1985; 24 (1): 35-9.
29. Myerson RJ, Picus J, Read TE. Combining chemotherapy with radiation in the adjuvant care of rectal cancer: Morbidity of treatment and its impact on management decisions. Perspect Colon Rectal Surg 2000; 12: 113-29.
30. Myerson R, Zobeiri I, Birnbaum E, et al. Early results from a phase I/II radiation dose-escalation study with concurrent amifostine and infusional 5-fluorouracil chemotherapy for preoperative
treatment of unresectable or locally recurrent rectal carcinoma. Semin Oncol 2002; 29 (6 suppl 19): 29-33.
31. Tierie AH. Radiotherapy in marginal resectable and non-resectable rectum cancer. Radiol Clin (Basel) 1978; 47 (3): 222-7.
32. Janjan NA, Khoo VS, Abbruzzese J, et al. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: The M. D. Anderson Cancer Center Experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 1027-38.
33. Danjoux C, Gelber R, Catton G, et al. Combination chemo-radiotherapy for residual, recurrent or inoperable carcinoma of the rectum: E.C.O.G. study (EST 3276). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11 (4): 765-71.
Adres do korespondencji
dr med. Jerzy Wydmański
Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
Oddział w Gliwicach
ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15
44-101 Gliwice
tel./faks +48 32 278 80 01
e-mail: wydmanski@neostrada.pl