Assessment of toxicity and efficacy of combined chemotherapy (teniposide and carboplatin) and radiotherapy in non-small cell lung cancer patients with brain metastases – a pilot study

WSTĘP


Rocznie w Polsce rozpoznanie raka płuca zostaje ustalone u ok. 17 tys. mężczyzn i u ok. 4 tys. kobiet, co stanowi odpowiednio ok. 29 proc. i ok. 7 proc. nowych zachorowań na wszystkie nowotwory złośliwe. W ciągu roku z powodu raka płuca umiera ok. 15 500 mężczyzn i ok. 3 500 kobiet. Procentowy udział raka płuca, jako pierwotnej przyczyny zgonu wynosi odpowiednio ok. 34 proc. dla mężczyzn i ok. 10 proc. dla kobiet. Oznacza to, że u mężczyzn rak płuca jest najczęstszą przyczyną zgonów na nowotwory złośliwe i drugą przyczyną zgonów na nowotwory złośliwe kobiet [1]. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) występuje w ok. 75 proc. przypadków wszystkich pierwotnych nowotworów płuca. Pozostałą część stanowią chorzy z rozpoznaniem drobnokomórkowego raka (DRP) i innymi rzadko spotykanymi pierwotnymi nowotworami układu oddechowego.

W obrębie NDRP wyróżnia się 3 główne typy histologiczne: rak płaskonabłonkowy, gruczołowy, wielkokomórkowy. Jedynie ok. 20 proc. chorych na NDRP kwalifikuje się pierwotnie do radykalnego leczenia chirurgicznego. Ok. 30 proc. chorych stanowi grupę potencjalnych kandydatów do skojarzonego leczenia z udziałem chemioterapii (CTH) przedoperacyjnej, radioterapii (RTH) o założeniu radykalnym lub skojarzonej chemioradioterapii (C-RTH). U ok. 50 proc. chorych w chwili rozpoznania stwierdza się cechy rozsiewu – kwalifikują się oni jedynie do leczenia paliatywnego lub objawowego. Najczęstszymi lokalizacjami przerzutów w przebiegu NDRP są: wątroba, kości, ośrodkowy układ nerwowy (OUN), nadnercza i drugie płuco [2]. Przerzuty do OUN w przebiegu NDRP są rozpoznawane u 20–40 proc. chorych na ten nowotwór w zależności od etapu rozwoju choroby [2]. Stanowią szczególnie trudną sytuację kliniczną – możliwości skutecznego leczenia są ograniczone, a jego wyniki dalekie od zadowalających, co uzasadnia podejmowanie badań klinicznych u tych chorych. Wg Nussbauma i wsp. [3], wśród chorych na NDRP z ustalonym klinicznie rozpoznaniem przerzutów do OUN, w materiale sekcyjnym pojedynczy przerzut stwierdzano u ok. 53 proc. chorych na NDRP, a u 47 proc. chorych obserwowano przerzuty mnogie. Liczba ognisk przerzutów ma istotne znaczenie rokownicze – średni czas przeżycia chorych z jednym ogniskiem przerzutowym wynosi ok. 5 mies., a chorych z przerzutami licznymi 1–3 mies. (p=0,0001) [3].


Standardowym postępowaniem w przypadku rozpoznania pojedynczego przerzutu do OUN jest leczenie chirurgiczne w skojarzeniu z napromienianiem. W przypadku zmian mnogich chorzy są kwalifikowani do napromieniania o założeniu paliatywnym. Napromienianie OUN poprawia jakość życia chorego, ale nie wpływa w znamienny sposób na przedłużenie życia. Średni czas przeżycia chorych objawowych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego nieleczonych, wynosi miesiąc. U chorych napromienianych na obszar całego OUN odnotowano średnie przeżycie wynoszące 3–6 mies. Nie wykazano znaczących różnic wśród chorych napromienianych wg różnych protokołów: 20 Gy podanych w 5 frakcjach po 4 Gy, 30 Gy w 10 frakcjach po 3 Gy lub 40 Gy w 20 frakcjach po 2 Gy. Główną korzyścią z paliatywnego napromieniana OUN jest ustąpienie objawów neurologicznych, poprawa czynności motorycznych i sprawności umysłowej. Zakres odpowiedzi dla powyższych objawów wynosi ok. 70–90 proc. [4]. Nadal nie udało się opracować optymalnego sposobu leczenia chorych z przerzutami NDRP do OUN, które oprócz poprawy jakości życia wpływałoby również na wydłużenie przeżycia całkowitego. W obecnej pracy przedstawiono wyniki skojarzonego leczenia z udziałem RTH i CTH, stosowanego u chorych na NDRP, u których stwierdzono przerzuty do OUN.



MATERIAŁ I METODY


Od czerwca 1999 r. do grudnia 2000 r., w Klinice Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie poddano skojarzonej RTH i CTH 14 chorych z rozpoznaniem NDRP i przerzutami do OUN (w tym 4 kobiety i 10 mężczyzn). Wiek chorych wynosił od 45 do 68 lat (średnio 56,5). Do badania kwalifikowano chorych z potwierdzonym cytologicznie lub histologicznie NDRP, u których na podstawie wykonanych badań ustalono IVo klinicznego zaawansowania wg klasyfikacji TNM – w tym, na podstawie badania tomografią komputerową (KT) lub badania magnetycznym rezonansem (MR), stwierdzono obecność przerzutów w OUN. Żaden z chorych nie otrzymywał wcześniej CTH i nie był napromieniany na obszar OUN. Stan sprawności chorych zakwalifikowanych do badania mieścił się w granicach 70–100 wg skali Karnofsky’ego. Charakterystykę kliniczną chorych przedstawia tab. 1.



Stwierdzenie obecności innych przerzutów (poza OUN) nie wykluczało chorych z badania. Wśród chorych uczestniczących w badaniu rozpoznano również przerzuty do drugiego płuca, wątroby, nadnerczy, kości, węzłów chłonnych, oraz skóry i tkanki podskórnej. Charakterystykę lokalizacji przerzutów przedstawia tab. 2.



Wszyscy chorzy zostali poinformowani o zasadach postępowania w badaniu i wyrazili pisemną zgodę na udział w nim. U żadnego z chorych nie było wskazań do podjęcia leczenia neurochirurgicznego ze względu na obecność mnogich zmian w OUN lub przerzutów do innych narządów. Rozkład liczby przerzutów do OUN w ocenianej grupie chorych przedstawia tab. 3.



W momencie kwalifikacji do badania wszyscy chorzy mieli prawidłowe wskaźniki hematologiczne (hemoglobina >11 mg/dl; granulocyty obojętnochłonne >1 500/mm³; płytki krwi >150 000/mm³) oraz biochemiczne (wartości nie przekraczające 1,5–2-krotnej wartości górnej granicy normy).

W dniu rozpoczęcia leczenia jednocześnie rozpoczynano CTH i RTH. Wszyscy chorzy zakwalifikowani do badania napromieniani byli na obszar całego OUN wraz z objęciem rdzenia przedłużonego przy zastosowaniu indywidualnych osłon twarzoczaszki. Napromienianie realizowano techniką 2 pól przeciwległych z użyciem przyspieszacza liniowego o energii 4 lub 6 megaelektronowoltów (MeV), wykorzystując promieniowanie kobaltu Co⁶⁰. Dawka całkowita wynosiła 3 000 cGy/guz podana w 10 frakcjach po 300 cGy/guz. Jednocześnie stosowano CTH złożoną z: tenipozydu (VM26) w dawce 100 mg/m² podawanego dożylnie w 1-godzinnym wlewie w dniach 1., 3. i 5. cyklu oraz z karboplatyny (CBDCA) w dawce obliczanej wg formuły Calverta dla AUC=6 w 30-minutowym wlewie dożylnym w dniu 1. cyklu (cykle powtarzano co 21 dni). Oceniano uzyskaną odpowiedź na zastosowane leczenie, całkowity czas przeżycia (OS), czas do progresji choroby (TTP) i toksyczność stosowanego leczenia. Ocena odpowiedzi na zastosowane leczenie prowadzona była przed III cyklem CTH (tj. po podaniu 2 cykli CTH i po zakończeniu RTH) i po zakończeniu leczenia. W określeniu odpowiedzi stosowano następujące kryteria: odpowiedź całkowita (CR) – nie stwierdza się guza w 2 kolejnych badaniach KT lub MR ze wzmocnieniem kontrastowym, wykonanych w odstępie 4–8 tyg., w badaniu neurologicznym stwierdza się poprawę lub stan stacjonarny oraz chory nie wymaga stosowania kortykosteroidów; odpowiedź częściowa (PR) – stwierdza się w badaniu KT lub MR zmniejszenie guza o więcej niż 50 proc., w badaniu neurologicznym stwierdza się stan stabilizacji oraz chory wymaga stosowania kortykosteroidów w dawce początkowo stosowanej lub niższej; stabilizacja (SD) – wszystkie inne sytuacje, które nie spełniają kryteriów CR, PR i PD; progresja choroby (PD) – stwierdza się w badaniu KT lub MR powiększenie guza o więcej niż 25 proc., w badaniu neurologicznym pogorszenie oraz chory wymaga stosowania kortykosteroidów w dawce początkowo stosowanej lub wyższej.

Czas do wystąpienia progresji liczono od momentu rozpoczęcia leczenia do stwierdzenia obiektywnych cech PD lub zgonu, a całkowity czas przeżycia od momentu rozpoczęcia leczenia do zgonu lub daty ostatniego kontaktu z chorym. Toksyczność stosowanego leczenia oceniana była po podaniu I cyklu CTH oraz następnie po podaniu II i po IV cyklu wg kryteriów WHO. Chemioterapię kontynuowano u chorych, u których w badaniach obrazowych stwierdzono obiektywną odpowiedź na leczenie. Przewidziano podanie maksimum 4 cykli CTH. Leczenie wspomagające (np. leczenie przeciwwymiotne, stosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu) prowadzono wg ogólnie przyjętych zasad postępowania w każdej sytuacji klinicznej. Dawki leków cytotoksycznych były modyfikowane w zależności od nasilenia działań niepożądanych wg ogólnych zasad modyfikacji dawkowania w CTH. Leczenie przerywano w przypadku stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia poważnych objawów niepożądanych lub rezygnacji chorego z udziału w badaniu.



WYNIKI


Leczenie zastosowano u 14 chorych. Wszyscy chorzy w zaplanowanym terminie ukończyli napromienianie. U wszystkich chorych podano przynajmniej 1 cykl CTH. Pełne leczenie, czyli napromienianie i 4 cykle CTH otrzymało 4 chorych (28,6 proc.). Leczenie po podaniu 2 cykli CTH zakończono u 6 chorych (42,9 proc.). U 4 chorych podano tylko 1 cykl CTH (28,6 proc.). Analiza odpowiedzi zmian w OUN na zastosowane leczenie była przeprowadzona u 10 chorych. Odpowiedź na leczenie w zakresie guza pierwotnego w klatce piersiowej określono u 12 chorych. W zakresie OUN uzyskano u 1 chorego CR (10 proc.), u 3 chorych PR (30 proc.). U 5 chorych stwierdzono SD (50 proc.), a u 1 chorego wystąpiła PD (10 proc.). W zakresie zmiany pierwotnej w klatce piersiowej uzyskano PR u 1 chorego (8,3 proc.), SD u 11 chorych (91,7 proc.) – nie stwierdzono CR, ani PD. U 1 chorego stwierdzono PR zmian przerzutowych w wątrobie. Charakterystykę oceny odpowiedzi na leczenie zawiera tab. 4.



Minimalny czas do progresji wyniósł 4 tyg., a maksymalny 48 tyg. (średnio – 14,7 tyg.). Z kolei najkrótszy całkowity czas przeżycia wyniósł 4 tyg., a najdłuższy 68 tyg. (średnio – 21,3 tyg.). Spośród chorych uczestniczących w badaniu żyje nadal 3 chorych (21,4 proc.). U 2 chorych (14,3 proc.) stosowano po zakończonym leczeniu paliatywne napromienianie pierwotnej zmiany w klatce piersiowej oraz przerzutów w kościach. U 1 chorego (7,1 proc.) zastosowano paliatywną CTH wg programu PE (cisplatyna – DDP, etopozyd – VP16). Po I cyklu CTH i napromienianiu nie stwierdzono zmiany stanu sprawności u 8 chorych (57,1 proc.), poprawę sprawności obserwowano u 3 chorych (21,4 proc.). U takiej samej liczby chorych, czyli 3 (21,4 proc.), zaobserwowano pogorszenie stanu sprawności. Ciężar ciała nie uległ zmianie u 8 chorych (57,1 proc.), zmniejszenie ciężaru ciała stwierdzono u 5 chorych (35,7 proc.), a zwiększenie tylko u 1 chorego (7,1 proc.). U 1 chorego wystąpiła biegunka wymagająca leczenia antybiotykami (zakażenie pałeczką Salmonella). U 4 (28,6 proc.) chorych stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu (filgrastim) z powodu zakażenia w przebiegu neutropenii. Pięciu chorych (35,7 proc.) wymagało leczenia antybiotykami. Odnotowane niepożądane działania w zakresie wskaźników biochemicznych krwi były głównie na poziomie zaburzeń I^o. U 1 chorego wystąpiło po IV cyklu CTH podwyższenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej ocenione jako IIIo. Odnotowano głównie toksyczność hematologiczną. Neutropenię 3^o i 4^o obserwowano u 6 chorych (42,9 proc.) po I cyklu CTH, oraz u jednego chorego po II i po IV cyklach CTH. Trombopenia 3^o i 4^o wystąpiła u 5 chorych (35,7 proc.) po I cyklu CTH. Nie odnotowano trombopenii o tym stopniu nasilenia po II i po IV cyklach CTH. Nie odnotowano anemii 3^o i 4^o. Stwierdzono jedynie anemię ocenioną jako 1^o i 2^o toksyczności WHO. Toksyczność hematologiczna po I, II i IV cyklu CTH została przedstawiona w tab. 5.



OMÓWIENIE WYNIKÓW


Celem pracy była próba wstępnej oceny możliwości stosowania nowej strategii leczenia chorych na NDRP z przerzutami do OUN, u których nie ma możliwości przeprowadzenia leczenia chirurgicznego – przede wszystkim określenia bezpieczeństwa skojarzonego leczenia z udziałem jednoczesnej CTH i RTH w aspekcie tolerancji takiego postępowania, jak również oceny jego skuteczności terapeutycznej. Dotychczas postępowaniem z wyboru u chorych na NDRP z progresją po uprzednim leczeniu radykalnym pod postacią pojedynczych przerzutów do OUN jest leczenie neurochirurgiczne. W przypadku zmian mnogich postępowanie polega na napromienianiu paliatywnym (metoda ta znajduje również zastosowanie w przypadku anatomicznych lub medycznych przeciwwskazań do leczenia chirurgicznego u chorych ze zmianami pojedynczymi). Zastosowanie chirurgicznego leczenia przerzutów do OUN obwarowane jest ich dostępnością (umiejscowienie w OUN, które pozwala na wykonanie bezpiecznej i radykalnej resekcji), odstępem czasu do momentu rozpoznania przerzutów i stanem ogólnym chorych. Średni czas przeżycia liczony od momentu wykonania resekcji przerzutu wynosi ok. 13,1 mies. Odnotowano statystyczną różnicę w przeżyciu chorych, u których pojedynczy przerzut w OUN rozpoznano synchronicznie z pierwotnym NDRP i którzy zostali poddani radykalnemu leczeniu chirurgicznemu pierwotnego guza w klatce piersiowej w porównaniu do chorych z pozostawionym nowotworem pierwotnym płuca (25,7 vs 9,1 mies.; p=0.001) [5].

Chorzy, u których przerzuty do OUN wystąpiły po odległym czasie (ponad rok) od leczenia radykalnego mieli zdecydowanie lepsze rokowanie w stosunku do chorych z przerzutami synchronicznymi. W pierwszej grupie odnotowano średni czas przeżycia 17,6 mies., a w drugiej – 9,5 mies. (p=0.025). Nie wykazano różnicy w przeżyciach porównując liczbę przerzutów, typ histologiczny, wiek i lokalizację (nadnamiotowa, podnamiotowa) [5].

Zastosowanie leczenia chirurgicznego przerzutów do OUN w przebiegu NDRP stwarza szansę przeżycia 2–3 lat u ok. 30–40 proc. chorych, a przeżyć 5-letnich u ok. 20 proc. chorych [6]. Również ściśle wyselekcjonowaną grupę stanowią chorzy kwalifikowani do leczenia metodą radiochirurgii. W 1997 r. Kim i wsp. [7] przedstawili analizę 77 chorych z pierwotnym NDRP, u których w trakcie 7-letniej obserwacji pojawiły się przerzuty do OUN. Chorzy ci poddani byli napromienianiu stereotaktycznemu. Z tej grupy 71 chorych przebyło również następnie paliatywne napromienianie całego mózgowia. Całkowity czas przeżycia od momentu rozpoznania przerzutów wyniósł 15 mies., a od momentu zakończenia napromieniania 10 mies. Zidentyfikowano 5 niezależnych czynników, które znacząco poprawiały przeżycia: brak rozsiewu nowotworu poza OUN, brak objawów deficytu neurologicznego, mały wymiar zmian, brak ognisk martwicy w guzie i przebyte leczenie radykalne [7].



Od niedawna w piśmiennictwie pojawiają się doniesienia na temat prób CTH lub leczenia skojarzonego (CTH i RTH) chorych na NDRP z przerzutami do OUN. W 1996 r. Malacarne i wsp. [8] opublikowali pracę, w której poddano analizie chorych poddanych CTH [8]. Do badania zakwalifikowano 30 chorych z rakiem płuca (w tym 18 z rozpoznaniem NDRP i 12 z rozpoznaniem DRP) i przerzutami do OUN. Z tej grupy aż 21 chorych było uprzednio leczonych (w tym 9 otrzymywało CTH). Wszystkim chorym podano CBDCA w dawce 300 mg/m2 dnia 1. oraz VP16 w dawce 120 mg/m2 w 1., 2. i 3. dniu. U 3 chorych uzyskano odpowiedź w ramach CR (wszyscy z DRP). Siedmiu chorych uzyskało częściową regresję (3 z DRP i 4 z NDRP). U 6 chorych potwierdzono SD (1 z DRP i 5 z NDRP), natomiast PD wykazano u 15 chorych (4 z DRP i 11 z NDRP). Średni czas przeżycia chorych wyniósł 24,8 tyg. Chorzy, którzy odpowiedzieli (CR i PR) na zastosowaną CTH uzyskali średni czas przeżycia wynoszący 38,6 tyg. W podgrupie chorych z DRP średni czas przeżycia wyniósł 23 tyg. (5–52 tyg.), a w podgrupie z NDRP 29,8 tyg. (2–99 tyg.). Zastrzeżenie budzi fakt analizowania wyników leczenia chorych na NDRP i DRP łącznie. Część chorych była również uprzednio poddana CTH, co również w zdecydowany sposób musiało wpłynąć na wyniki badania. Ważne było wykazanie znamiennej różnicy w przeżyciu chorych z NDRP w stosunku do chorych z DRP, pomimo wyższego odsetka uzyskanych odpowiedzi terapeutycznych chorych z DRP [8]. Kolejne badanie prowadzili Minotti i wsp. [9] – zakwalifikowano 23 chorych z rozpoznanym NDRP i przerzutami do OUN. Zastosowano CTH złożoną z DDP w dawce 100 mg/m² podawanej w 1. dniu i VM26 w dawce 80 mg/m² podawanego w dniach 1., 3., 5. Odpowiedź na zastosowane leczenie uzyskano u 35 proc. chorych, w tym CR stwierdzono u 3 chorych i PR u 5 chorych. U 5 chorych stwierdzono SD, a u 7 PD. Średni czas przeżycia wyniósł 21 tyg., a w grupie chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie – 45 tyg. W trakcie leczenia odnotowano toksyczność hematologiczną 3^o u 4 chorych i 4^o u 2 chorych [9]. Santini i wsp. [10] stosowali program CTH złożony z CBDCA i VP16 u 39 chorych – u 5 chorych uzyskano odpowiedź (1 – CR), a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 5 mies. [10]. Li i wsp. [11] w grupie 30 chorych prowadzili leczenie VM26 oraz lomustyną (CCNU), uzyskując odpowiedź u 5 chorych z medianą jej czasu trwania 4 mies. [11]. Analiza wszystkich badań, w których stosowano CTH u chorych na NDRP z przerzutami do OUN pozwala na stwierdzenie, że aktywność CTH przy tym umiejscowieniu przerzutów nie różni się zasadniczo od aktywności obserwowanej w przypadku innych umiejscowień rozsiewu [12].



Jednym z pierwszych doniesień na temat leczenia skojarzonego przerzutów NDRP do OUN była praca przedstawiona w 1997 r. przez Furuse i wsp. [13]. Do badania zakwalifikowano 33 chorych z NDRP i przerzutami do OUN. Zastosowana CTH składała się z DDP, mitomycyny C (MTC) i windezyny (VND). Od drugiego dnia leczenia prowadzono napromienianie OUN do dawki całkowitej 50 Gy, stosując frakcje po 2 Gy. Współczynnik odpowiedzi terapeutycznych wyniósł 75,8 proc., a w tym stwierdzono 18 proc. CR, 61 proc. PR i 21 proc. SD (nie obserwowano PD). Średni czas przeżycia wyniósł 229 dni, a średni czas trwania odpowiedzi 223 dni (43–892 dni). U 30 proc. chorych odnotowano poprawę stanu sprawności i u 54,5 proc. poprawę w zakresie stanu neurologicznego.


Ze wszystkich branych pod uwagę czynników prognostycznych znamienność statystyczną wykazano jedynie dla liczby przerzutów w OUN. Chorzy poddani leczeniu ze zmianą pojedynczą przeżywali średnio 366 dni, a chorzy z licznymi przerzutami tylko 163 dni (p=0.0288). Obserwowano głównie toksyczność hematologiczną. Leukopenię 3^o lub 4^o wg klasyfikacji WHO odnotowano u 84,8 proc. chorych, trombopenię 3^o lub 4^o stwierdzono u 24,2 proc. chorych, niedokrwistość 3^o zanotowano u 1 chorego [13].



Na podstawie danych uzyskanych wśród pilotażowej grupy chorych w przedstawianym obecnie badaniu, można stwierdzić, iż stosowane leczenie skojarzone (C-RTH) może nie tylko poprawiać jakość życia chorych, ale również zwiększać całkowity czas przeżycia. Tolerancja leczenia w ocenie autorów była zadowalająca. Zbyt mała liczba chorych biorących udział w badaniu nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Wydaje się być koniecznym przeprowadzenie badania klinicznego z losowym doborem chorych, porównującego skuteczność i toksyczność leczenia napromienianiem i chemioradioterapii.



WNIOSKI


Obecnie, na podstawie przedstawionego przeglądu piśmiennictwa oraz wyników własnego badania można stwierdzić, że nadal standardowym postępowaniem w przypadku mnogich przerzutów NDRP do OUN jest paliatywne napromienianie wg schematów frakcjonowania i dawek całkowitych rekomendowanych przez dany ośrodek. Zachęcające wyniki CTH i skojarzonej C-RTH obserwowane w obecnym badaniu oraz przedstawione w piśmiennictwie powinny być przedmiotem dalszych badań klinicznych II i III fazy z udziałem nowych leków cytotoksycznych o udowodnionej skuteczności w stosunku do NDRP (taksoidy, winorelbina, gemcytabina, tirapazamina, temozolamid) w połączeniu z jednoczasowym napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego.


PIŚMIENNICTWO

1. Zatoński W, Tyczyński J. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1996 roku. Centrum Onkologii – Instytut 1996.

2. Ginsberg JR, Vokes EE, Rozenzwaig K. Non-small cell lung cancer. W: Cancer-Principles and practice of Oncology. Lippincot Williams & Wilkins 2001; 925-83.

3. Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, Hall WA. Brain metastases. Histology, multiplicity, surgery, and survival. Cancer 1996; 78: 1781-8.

4. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD. Cancer management: a multidisciplinary approach. PRR 2000; 517-23.

5. Andrews RJ, Gluck DS, Konchingeri RH. Surgical resection of brain metastase from lung cancer. Acta Neurochir 1996; 138: 382-9.

6. Furmanik K, Sawicki M. Current views on surgical treatment of non-small cell lung neoplasmas with metastasis to central nervous system. Wiad Lek 1997; 50: 198-204.

7. Kim YS, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for patients with non small cell lung carcinoma metastatic to the brain. Cancer 1997; 80: 2075-83.

8. Malacarne P, Santini A, Maestri A. Response of brain metastases from lung cancer to systemic chemotherapy with carboplatin and etoposide. Oncology 1996; 53: 210-13.

9. Minotti V, Crino L, Meacci ML, et al. Chemotherapy with cisplatin and teniposide for cerebral metastases in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1998; 20: 93-8.

10. Santini A, Malacarne P, Indelli M, et al. Combination chemotherapy with carboplatin and etoposide of brain metastases from cancer. Eur J Cancer 1994; 30A: 1204-5.

11. Li JH, Kang SJ, Zheng H. Teniposide plus lomustini in the treatment of brain metastasis in lung cancer. Lung Cancer 1997; 18 (supl. 1): 15.

12. Postmus PE, Smit EF. Chemotherapy for brain metastases of lung cancer: a review. Ann Oncol 1999; 10: 753-9.

13. Furuse K, Kamimori T, Kawahara M, et al. A pilot study of concurrent whole-brain radiotherapy and chemotherapy combined with cisplatin, vindesine and mitomycin in non-small cell lung cancer with brain metastasis.Br J Cancer 1997; 75: 614-18.


ADRES DO KORESPONDENCJI

lek. med. Dariusz M. Kowalski

Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej

Centrum Onkologii – Instytut

im. M. Skłodowskiej-Curie

ul. W.K. Roentgena 5

02-781 Warszawa

tel./fax (022) 644 76 25

e-mail: coval@coi.waw.pl