Toxicity of g-csf given during radiotherapy in lung cancer

Wstęp
Białokrwinkowe czynniki wzrostu (gm-csf – granulocyte monocyte colony stimulating factor, g-csf – granulocyte colony stimulating factor) są obecnie szeroko stosowane w onkologii i hematologii. Wskazania do ich stosowania w onkologii obejmują profilaktykę gorączki neutropenicznej w przypadku stosowania programów chemioterapii o ryzyku neutropenii >20% (wytyczne ASCO 2006 i NCCN 2005) i leczenie gorączki neutropenicznej [1]. Gm-csf i g-csf są czynnikami wzrostu dla komórek macierzystych szpiku CD34+ stymulującymi ich różnicowanie w kierunku odpowiednio monocytów i granulocytów (gm-csf) lub granulocytów (g-csf). Stosowanie gm-csf, g-csf nie jest rekomendowane w trakcie radioterapii (rekomendacje ASCO 2006) ze względu na ryzyko działań niepożądanych, a szczególnie małopłytkowości. Rekomendacje te oparto na jednym badaniu randomizowanym, przeprowadzonym w grupie chorych na drobnokomórkowego raka płuca (DRP), w którym stosowano gm-csf [2]. W badaniu tym stosowano wysokie dawki gm-csf (w cyklach przez 15 dni) podczas radioterapii, co wiązało się z większym odsetkiem powikłań, a szczególnie małopłytkowości. Mechanizm małopłytkowości powstającej w wyniku jednoczesnego stosowania gm-csf lub g-csf i radioterapii pozostaje niejasny. Postuluje się, że może on być związany z ograniczeniem możliwości szpiku do produkcji płytek krwi w związku ze stymulacją komórek CD34+ do różnicowania się w kierunku krwinek białych i jednocześnie uszkodzeniem szpiku przez promieniowanie jonizujące, szczególnie w przypadku napromieniania dużych obszarów w rejonie miednicy lub klatki piersiowej [3]. Z drugiej strony utrzymanie wysokiej intensywności leczenia (dawki i regularność podawania chemioterapii, brak przerw w radioterapii) jest związane z wyższą skutecznością leczenia drobnokomórkowego raka płuca. W postaci ograniczonej DRP całkowity czas leczenia (chemioterapia plus radioterapia) jest istotnym czynnikiem determinującym szansę wyleczenia i mającym wpływ na przeżycie chorych [4]. W postaci rozsianej DRP stosowanie tzw. dose-dense chemioterapii razem z g-csf w porównaniu ze standardową chemioterapią również ma korzystny wpływ na przeżycie chorych [5]. Dodatkowo stosowanie g-csf jednocześnie z radioterapią uzupełniającą w raku głowy i szyi, w celu zmniejszenia ostrego zapalenia błon śluzowych, niespodziewanie wiązało się z poprawą przeżycia chorych [6]. W naszej praktyce zauważyliśmy, że podczas radykalnego leczenia ograniczonej postaci DRP jesteśmy często zmuszeni do przerwania radioterapii ze względu na neutropenię lub gorączkę neutropeniczną, szczególnie u chorych, którzy przed radioterapią otrzymali kilka cykli chemioterapii w oczekiwaniu na rozpoczęcie skojarzonej chemioradioterapii, co ma, niestety, często miejsce w Polsce ze względu na zbyt małą liczbę aparatów do radioterapii. Przerwa w radioterapii wiąże się ze zmniejszeniem szans na wyleczenie chorych, uznaliśmy więc za zasadne przeprowadzenie prospektywnego badania oceniającego toksyczność jednoczesnej radioterapii i stosowania g-csf. Ze względu na szczególne ryzyko małopłytkowości w porównaniu z badaniem P. Bunna i wsp [1] zastosowalimy g-csf zamiast gm-csf, skróciliśmy czas podawania g-csf i stosowaliśmy technikę radioterapii 3D zamiast konwencjonalnej 2D w celu ograniczenia napromienianej objętości tkanek zdrowych.
Materiał i metody
Badanie toksyczności podawania g-csf (neupogen lub granocyt) przeprowadzono w grupie 27 chorych na raka płuca (25 chorych na DRP i 2 chorych na NDRP). Charakterystykę kliniczną chorych przedstawiono w tab. 1. Wszyscy chorzy byli leczeni radykalnie w sposób skojarzony – dawka radioterapii, przy której włączono g-csf: średnio 2100 cGy (od 200 cGy do 4900 cGy); chemioterapia: etopozyd z cisplatyną w dawkach typowych dla DRP (w cyklach 21-dniowych przed i po radioterapii; 28-dniowych w trakcie radioterapii) zastosowano u 25 chorych, u 2 chorych z NDRP zastosowano winorelbinę (30 mg/m²) z cisplatyną (80 mg/m²) w cyklach 21-dniowych. G-csf podawano od 3 do 10 dni, mediana 6 dni w dawkach 30 mln j./d (21 chorych) lub 48 mln j./d (6 chorych). Chorzy byli leczeni do dawki 54 Gy po 2 Gy dziennie przez 5 dni w tygodniu lub do 45 Gy po 1,5 Gy 2 razy dziennie przez 5 dni w tygodniu. Chemioterapię podawano jednocześnie (1 lub 2 cykle) z radioterapią, jeżeli pozwalały na to wartości morfologii i biochemii oraz stan ogólny chorych). W celu oceny toksyczności g-csf w trakcie radioterapii, a szczególnie małopłytkowości monitorowano wartości morfologii krwi przed rozpoczęciem radioterapii, w trakcie i po jej zakończeniu. Oceniano odsetek małopłytkowości wg skali toksyczności oraz inne działania niepożądane CTC v.2 (Common Toxicity Criteria). Wartości średnie (liczba płytek bezpośrednio przed radioterapią vs liczba płytek po radioterapii w różnych odstępach czasu – 3 pomiary) porównano za pomocą testu t-Studenta dla par związanych. Oceniano również ewentualny związek małopłytkowości po radioterapii z cechami klinicznymi (wiekiem chorych, stanem sprawności wg WHO) oraz parametrami leczenia (z liczbą otrzymanych cykli chemioterapii, dawką radioterapii), za pomocą testu χ².
Wyniki
Trombocytopenię G3 lub G4 (wg CTC) obserwowano u 13 chorych. U 2 chorych przetaczano płytki krwi. U 1 chorego obserwowano krwioplucie mogące być wynikiem małopłytkowości (tab. 2.). Nie obserwowano innych poważnych działań niepożądanych mogących mieć związek z małopłytkowością. Średnia wartość płytek przed rozpoczęciem radioterapii wynosiła 162,6 tys./µL, po jej zakończeniu w trzech kolejnych pomiarach odpowiednio 152,46 tys./µL, 170,76 tys./µL i 147,6 tys./µL. Różnice pomiędzy średnimi nie były istotne statystycznie. U 10 spośród 27 chorych g-csf podawano 2-krotnie podczas radioterapii. Powtórne podawanie g-csf wiązało się z przerwą w leczeniu radioterapią u 3 chorych (od 6 do 17 dni). U 24 spośród 27 chorych (89%) zastosowanie g-csf w trakcie radioterapii pozwoliło uniknąć przerw w trakcie chemioradioterapii. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy wiekiem, stanem ogólnym chorych i dawką radioterapii a występowaniem małopłytkowości. Małopłytkowość wiązała się do pewnego stopnia (tzw. trend, tzn. p=0,07) z liczbą podanych cykli chemioterapii. U 18 spośród 27 (67%) leczonych chorych stwierdzono odpowiedź kliniczną na leczenie w postaci CR lub PR w klatce piersiowej.
Omówienie wyników
Neutropenia, której często towarzyszy gorączka neutropeniczna jest przyczyną wydłużenia całkowitego czasu leczenia raka płuca w trakcie skojarzonej radiochemioterapii. Przerwy w leczeniu istotnie zmniejszają szansę wyleczenia chorych na DRP oraz NDRP. Na podstawie opublikowanego w 1995 r. raportu z badania III fazy, w której podawano gm-csf profilaktycznie przed każdym cyklem chemioradioterapii przez 15 dni w trakcie radioterapii, podawanie białokrwinkowych czynników wzrostu nie jest rekomendowane w tracie radioterapii guzów klatki piersiowej ze względu na ryzyko małopłytkowości [2]. Nasze doświadczenia ze stosowaniem g-csf w trakcie radioterapii są pozytywne i wskazują na brak toksyczności kojarzenia g-csf i radioterapii guzów klatki piersiowej. Może to być wynikiem wielu istotnych różnic pomiędzy leczeniem stosowanym przez nas, a doświadczeniem P. Bunna i wsp. Po pierwsze stosowaliśmy inną cząsteczkę – g-csf zamiast gm-csf. G-csf jest cytokiną o innej biologii i aktywności. G-csf jest bardziej skuteczny w leczeniu neutropenii i cechuje się mniejszą toksycznością [7]. Czas stosowania g-csf był średnio 2-krotnie krótszy w naszym doświadczeniu (mediana 6 dni). Dodatkowo, większość chorych otrzymała g-csf tylko w jednym cyklu w trakcie radioterapii, podczas gdy w badaniu P. Bunna dwukrotnie. Skumulowana dawka g-csf była zatem wielokrotnie niższa w naszym doświadczeniu, co może tłumaczyć brak toksyczności zaobserwowanej przez P. Bunna. Techniki radioterapii stosowane przez nas (radioterpia konformalna 3D) pozwalają ponadto na zmniejszenie napromienianych objętości zdrowych tkanek w porównaniu z klasyczną techniką 2D stosowaną w doświadczeniu P. Bunna, co również może przyczynić się do mniejszej toksyczności leczenia. Do wiadczenia ze stosowania g-csf w trakcie radioterapii nowotworów głowy i szyi wskazują na korzystny wpływ g-csf na zmniejszenie ostrego zapalenia błony śluzowej, co również jest istotnym problemem klinicznym w przypadku radiochemioterapii raka płuca, podczas której jednym z najbardziej poważnych działań ubocznych jest dysfagia i odynofagia wywołana zapaleniem błony śluzowej przełyku [6, 8]. Stosowanie g-csf w trakcie radioterapii klatki piersiowej może dodatkowo przyczynić się do zmniejszenia zapalenia błony śluzowej przełyku. Jednocześnie jesteśmy świadomi, że analizowana przez nas grupa chorych jest mała i nie można na podstawie naszych doświadczeń rekomendować stosowania g-csf w praktyce klinicznej. Jednak biorąc pod uwagę istotność problemu klinicznego, jakim są przerwy w leczeniu radykalnym raka płuca spowodowane toksycznością leczenia, uważamy za uzasadnione przeprowadzenie randomizowanego badania II fazy, w którym w grupie kontrolnej nie podawano by g-csf w trakcie radioterapii. W badaniu tym, obok toksyczności, można by jednocześnie ocenić ewentualny wpływ g-csf na zmniejszenie ostrego odczynu ze strony przełyku, jak również porównać odpowiedź kliniczną guza w płuca na skojarzone leczenie w obu grupach.
Piśmiennictwo
1. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH i wsp. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24: 3187-205. 2. Bunn PA Jr, Crowley J, Kelly K i wsp. Chemoradiotherapy with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of limited-stage small-cell lung cancer: a prospective phase III randomized study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1995; 13: 1632-41. 3. Pape H, Orth K, Heese A i wsp. G-CSF during large field radiotherapy reduces bone marrow recovery capacity. Eur J Med Res 2006; 11: 322-8. 4. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM i wsp. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1057-63. 5. Thatcher N, Girling DJ, Hopwood P, Sambrook RJ, Qian W, Stephens RJ. Improving survival without reducing quality of life in small-cell lung cancer patients by increasing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support: results of a British Medical Research Council Multicenter Randomized Trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol 2000; 18: 395-404. 6. Su YB, Vickers AJ, Zelefsky MJ i wsp. Double-blind, placebo-controlled, randomized trial of granulocyte-colony stimulating factor during postoperative radiotherapy for squamous head and neck cancer. Cancer J 2006; 12: 182-8. 7. Wong SF, Chan HO. Effects of a formulary change from g-csf to gm-csf on outcomes in patients treated with myelosuppressive chemotherapy. Pharmacotherapy 2005; 25: 372-8. 8. McAleese JJ, Bishop KM, A’Hern R, Henk JM. Randomized phase II study of GM-CSF to reduce mucositis caused by accelerated radiotherapy of laryngeal cancer. Br J Radiol 2006; 79: 608-613.
Adres do korespondencji
dr med. Ewa Cieślak
Zakład Radioterapii ZOZ MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii al. Wojska Polskiego 37 10-228 Olsztyn tel./faks +48 89 539 85 23 e-mail: ewacie@op.pl