Wstęp
Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet i przyczyną największej liczby zgonów spowodowanych przez nowotwory złośliwe. U mężczyzn występuje bardzo rzadko. Etiologia większości przypadków raka piersi jest nieznana. Najważniejszymi czynnikami ryzyka zachorowania na raka piersi są: płeć żeńska, starszy wiek, pierwsza miesiączka we wczesnym wieku, menopauza w późnym wieku, późny wiek pierwszego porodu zakończonego urodzeniem żywego dziecka, długotrwała hormonalna terapia zastępcza, ekspozycja na działanie promieniowania jonizującego, niektóre łagodne choroby rozrostowe piersi, rodzinne występowanie raka piersi, zwłaszcza w młodszym wieku, oraz nosicielstwo mutacji niektórych genów (przede wszystkim BRCA1 i BRCA2) [1–3].
W leczeniu raka piersi używa się trzech podstawowych metod stosowanych w onkologii – chirurgii, radioterapii oraz chemioterapii, które w zależności od zaawansowania procesu chorobowego, stanu ogólnego chorej itp. są wykorzystywane samodzielnie lub częściej w postaci skojarzonej, głównie sekwencyjnej [1, 4, 5].
Podczas leczenia promieniami chorych na raka piersi głównym zmartwieniem lekarza onkologa radioterapeuty są odczyny popromienne – zarówno te wczesne (głównie skórne), występujące podczas oraz krótko po radioterapii, jak i późne, ujawniające się w przedziale miesiące – lata od zakończenia leczenia promieniami.
Pomimo wielkiego postępu techniki w sposobie dostarczania dawki do obszarów tarczowych z towarzyszącą ochroną narządów krytycznych, w obszarze napromienianym zawsze znajduje się skóra. Popromienne zapalenie skóry będące skutkiem działania promieniowania jonizującego na skórę jest istotnym klinicznie problemem
w leczeniu pacjentów, gdyż (w razie dużego nasilenia) może prowadzić do przerw w radioterapii, które niekorzystnie wpływają na ostateczny wynik terapeutyczny.
Najpowszechniejszym późnym powikłaniem radioterapii klatki piersiowej oraz układu chłonnego pachy i nadobojcza, zwłaszcza w skojarzeniu z zabiegiem chirurgicznym, jest obrzęk ramienia. Związane jest to zazwyczaj z zaburzeniem odpływu chłonki. Groźniejszym powikłaniem jest porażenie splotu barkowego, jednak zdarza się ono bardzo rzadko i tylko przy dużych dawkach promieniowania. Podczas napromieniowania klatki piersiowej może dojść także do uszkodzenia płuc oraz serca, jednak te działania niepożądane zostały praktycznie całkowicie wyeliminowane dzięki stosowaniu nowoczesnych technik radioterapii, które znacznie minimalizują docierającą do tych narządów dawkę. Bardzo rzadko zdarza się obecnie, że na skutek radioterapii dochodzi do włóknienia płuc, jednak trzeba liczyć się z tym powikłaniem. Zazwyczaj powadzi to do niewielkiego zmniejszenia pojemności płuc, jednak nie jest to odczuwane w żaden sposób przez pacjentkę. Może dojść do poszerzenia lewej komory serca, co powoduje zwiększenie ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej. Przy obecnej nowoczesnej technice radioterapii powikłania sercowe i płucne zdarzają się niezmiernie rzadko.
Do powikłań późnych popromiennych należą także efekt teratogenny i kancerogeneza popromienna. Typowym rakiem popromiennym jest rak wrzecionowaty skóry, który rozwija się wyłącznie w skórze wcześniej napromienianej, często wykazującej cechy zwłóknienia lub teleangiektazji popromiennych.
Do wyidukowanych (niezmiernie rzadkich) nowotworów wtórnych należą także mięsaki, białaczki oraz czerniaki skóry. U palaczek po napromieniowaniu z powodu raka piersi zwiększa się także prawdopodobieństwo wystąpienia raka płuc. Mimo że tylko u niewielkiego odsetka kobiet po napromieniowaniu dojdzie do powstania wtórnych nowotworów, ryzyka wystąpienia tego groźnego i bardzo odległego powikłania nie da się w pełni wyeliminować [1, 5–7].
Istnieje niewiele doniesień koncentrujących się na temacie mechanizmu powstawania odczynu popromiennego oraz tolerancji radykalnego leczenia promieniami u chorych na raka piersi w podeszłym wieku, stąd przekonanie autorów o przydatności i oryginalności niniejszej publikacji.
Celem obecnego badania jest ocena tolerancji (częstości i nasilenia odczynów popromiennych) radykalnego leczenia promieniami chorych na raka piersi w wieku powyżej 75 lat.
Materiał i metody
W badaniu retrospektywnym przeanalizowano dane kliniczne 44 pacjentek w wieku powyżej 75 lat (od 75. do 85. roku życia, mediana 77 lat), leczonych promieniami z intencją radykalną w Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Gliwicach w latach 2008–2009. Do leczenia zakwalifikowano chore w dobrym stanie ogólnym, który oceniano w skali ZUBROD. W badaniu pierwszorazowym wynik „0” uzyskało 26 pacjentek (59%), natomiast wynik „1” 19 chorych (41%). Czas, który minął od wystąpienia pierwszego objawu do rozpoczęcia leczenia onkologicznego, zawierał się w przedziale od 1 miesiąca do 5 lat z medianą 3,5 miesiąca. Pierwotny wymiar guza w chwili podjęcia leczenia wynosił 6–111 mm, z medianą 25 mm. Pierwotne zaawansowanie określono wg skali TNM. Cechą T1 wykazało się 10 pacjentek (23%), T2 – 18 (41%), T3 – 7 (16%) i T4 – 9 (20%). Zajęte węzły chłonne wykazano u 30 pacjentek (68%). Przerzutów odległych nie odnotowano u żadnej badanej. Zabiegowi chirurgicznemu poddano 42 chore (95,5%), z czego amputację przeprowadzono u 37, natomiast zabieg o charakterze oszczędzającym u 5 chorych. Znamienna większość pooperacyjnych badań histopatologicznych cechowała się rozpoznaniem raka przewodowego naciekającego. Leczenie systemowe przeprowadzono u 28 badanych (63,5%). Przeprowadzone leczenie promieniami u wszystkich pacjentek miało formę wyłącznie teleterapii, której dawka całkowita zawierała się w przedziale 44–70 Gy, z medianą o wartości 50 Gy. Dawka frakcyjna znajdowała się w przedziale 2–2,5 Gy (mediana 2 Gy). U większości pacjentek (75%) do obszaru napromienianego włączono regionalny układ chłonny pachy i nadobojcza. W przypadku badanej grupy pacjentek czas leczenia promieniami wynosił 21–67 dni (mediana 35 dni).
Pacjentki włączone do badania monitorowano przez całą radioterapię, a po jej zakończeniu podczas regularnych kontroli kolejno w 3., 6. i 12. miesiącu po zakończeniu leczenia promieniami.
Toksyczność leczenia promieniami oceniano wg skali EORTC/RTOG, natomiast analiza statystyczna została przeprowadzona z zastosowaniem statystyki opisowej za pomocą programu Statistica.
Wyniki
Ostry odczyn popromienny o charakterze skórnym wystąpił u 41 pacjentek (93%), przy czym u większości (78%) maksymalne jego nasilenie określono na I stopień. Stopnie II i III prezentowały się odpowiednio: 10% i 12%, a ich wystąpienie związane było ściśle z klinicznie uzasadnioną eskalacją dawki całkowitej. U jednej pacjentki z odczynem skórnym w III stopniu nasilenia zastosowano tygodniową przerwę w radioterapii w celu wygojenia zmian. Mediana czasu od momentu rozpoczęcia radioterapii do wystąpienia ostrego odczynu skórnego wynosiła 23 dni (w przedziale 10–50 dni).
Ostry odczyn hematologiczny zdiagnozowano u 8 badanych (18%), przy czym maksymalne jego nasilenie określono na I stopień, a czas od rozpoczęcia leczenia promieniami do jego wystąpienia zawierał się w przedziale 17–83 dni z medianą o wartości 47,5 dnia.
Późny odczyn popromienny o charakterze płucnym odnotowano u jednej pacjentki. Jego nasilenie określono na I stopień (sporadyczna duszność wysiłkowa), potwierdzono go także radiologicznie. Czas od zakończenia radioterapii do jego wystąpienia wynosił 202 dni.
Innych skutków ubocznych, spowodowanych leczeniem promieniami, nie odnotowano w badanej grupie pacjentek.
Wśród obserwowanych pacjentek u 5 (11,5%) skrócono radioterapię. Dwie z nich zakończyły przedwcześnie leczenie z powodów nieonkologicznych, u dwóch kolejnych wykazano znaczne przekroczenia dozymetryczne, natomiast u jednej pod koniec leczenia wystąpił oporny na leczenie objawowe odczyn skórny w III stopniu nasilenia.
Dyskusja
Sekwencja zmian powstających w skórze na skutek radioterapii (napromieniania megawoltowego X) została dotychczas dość dobrze poznana i opisana [8].
Po 2 do 4 tygodni od momentu rozpoczęcia leczenia promieniami skóra staje się sucha, mogą występować zaburzenia pigmentacji, epilacja i rumień. Suchość skóry i epilacja są skutkami uszkodzenia odpowiednio gruczołów łojowych i mieszków włosowych położonych w skórze właściwej. Na skutek hiperstymulacji melanocytów pojawiają się przebarwienia, a ostry rumień jest skutkiem uwalniania cytokin i wywoływanym przez nie zapaleniem. Między 3. a 6. tygodniem radioterapii zmniejszeniu ulega populacja komórek macierzystych keratynocytów w warstwie podstawnej naskórka. Obserwuje się wtedy suche złuszczanie, któremu często towarzyszy świąd. Jeśli dojdzie do zniszczenia wszystkich komórek macierzystych (zwykle ok. 5. tygodnia), na danym obszarze pojawia się złuszczanie wilgotne. Charakteryzuje się ono surowiczym wysiękiem. Odsłonięta zostaje warstwa skóry właściwej [6, 8–10].
Odczyn skórny typu późnego jest bezpośrednio związany z odpowiedzią na promieniowanie fibroblastów znajdujących się w skórze właściwej. Zmiany o typie atrofii są efektem zmniejszenia populacji fibroblastów i resorpcji włókien kolagenowych. Pozostałe „przy życiu” atypowe fibroblasty pod wpływem wydzielanych przy uszkodzeniu czynników wzrostowych syntezują w dużych ilościach kolagen o nieregularnym układzie włókien, co klinicznie odpowiada tworzeniu zgrubień, zwłóknień i przewlekłych obrzęków. Również w tym okresie mogą pojawić się zaburzenia pigmentacji naskórka o różnorodnym charakterze – od przebarwień do odbarwień [8, 9].
Teleangiektazje mogą pojawić się po 6 miesiącach lub nawet w kilka lat po zakończeniu radioterapii. Są one widoczne jako wypukłe, poszerzone, cienkościenne naczynia krwionośne prześwitujące przez skórę. Tworzenie teleangiektazji tłumaczy się uszkodzeniem popromiennym śródbłonka naczyniowego.
Kolejną zmianą pojawiającą się po miesiącach lub nawet latach od ukończenia leczenia jest martwica skóry, której przyczyną są występujące, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek promieniowania, zaburzenia w mikrokrążeniu skutkujące niedokrwieniem skóry [6, 11].
W piśmiennictwie nie ma właściwie doniesień o badaniach koncentrujących się wokół występowania odczynów popromiennych w poszczególnych grupach wiekowych. Istnieje natomiast kilka prac, opisujących cały przekrój wiekowy pacjentek leczonych w danych okresach. Najczęściej wiek badanych zawiera się w przedziale 26–79 lat z medianą 46 lat [3, 4, 10, 12–15].
Dane amerykańskie mówią o tym, że problem odczynów skórnych w trakcie oraz po radioterapii dotyczy ponad 90% pacjentek leczonych z powodu raka piersi, przy czym tylko u 3% rozwijają się zmiany stopnia
III i IV [8, 9].
Radioterapia u chorych na raka piersi w podeszłym wieku jest dobrze tolerowana [16].
Próby oceny popromiennych odczynów skórnych (zarówno wczesnych, jak i późnych) u młodych chorych (118 pacjentek poniżej 50. roku życia) podjęli się Japończycy [14], którzy oprócz obserwacji przed radioterapią i podczas niej kontrolowali pacjentki w 1., 6. i 12. miesiącu po leczeniu promieniami. Wystąpienie ostrej popromiennej reakcji typu skórnego odnotowano u 90% badanych. Maksymalny odczyn, który wystąpił podczas leczenia, określono na stopień III (złuszczanie na wilgotno) – wystąpił on u 11% badanych, a już podczas pierwszej kontroli po miesiącu pola napromieniane były wygojone. Pozostała grupa pacjentek, u których wystąpił opisywany odczyn, zakończyła leczenie z wartościami I i II stopnia. U tych badanych objawy natychmiast zostały wyleczone z zastosowaniem miejscowych farmaceutyków – de facto tu problem odczynu nie istniał.
Ponadto podczas kontroli w 12. miesiącu po leczeniu u wszystkich kontrolowanych skóra w polach napromienianych osiągnęła kolor sprzed radioterapii. Problemem pozostała tylko homeostaza w zakresie wilgotności, ocieplenia i sprężystości skóry oraz tkanki podskórnej w grupie chorych, u których odnotowano odczyn
w III stopniu nasilenia.
Powyższe dane wskazują na bardzo podobne wyniki uzyskane w badaniu autorów oraz w japońskim, a więc w dwóch odmiennych wiekowo grupach badanych chorych.
Potwierdzeniem powyższej tezy są także badania włoskie [15], w których osiągnięto podobne wyniki.
Kazuistycznie opisywany jest przypadek 60-letniej pacjentki, u której łącznie z twardziną napromienianej skóry oraz sklerodermiopodobnym zapaleniem tkanki podskórnej rozwinął się późny odczyn typu płucnego o łagodnym nasileniu. Autorzy dopatrują się związku na podłożu molekularnym [17].
Szczególne znaczenie u starszych chorych ma sekwencyjne stosowanie chemioterapii opartej na antracyklinach oraz radioterapii, gdyż skojarzenie tych metod stwarza (w mechanizmie działania wolnych rodników) większe ryzyko kardiotoksyczności oraz wystąpienia nasilonych odczynów skórnych [5, 18].
Obecnie w przypadku leczenia raka piersi rozwój nowoczesnych technik radioterapii (3D, IMRT – ciagle mało powszechna, RapidArc), połączonych z odpowiednim systemem planowania leczenia oraz weryfikacji precyzji podania dawki w poszczególnych frakcjach (kV, CBCT) i dozymetrii, pozwolił na prawie całkowite wyeliminowanie powikłań odległych – szczególnie kardiologicznych i pulmonologicznych, a także ograniczenie dawki w innych narządach (także skórze) [12].
Nie bez znaczenia pozostaje także brachyterapia (w tym APBI) dla ściśle wyselekcjonowanej grupy pacjentów, gdzie leczenie jest krótsze i mało obciążające [13, 18, 19].
Wnioski
Odczyny popromienne w skórze są ważnym skutkiem ubocznym radioterapii, przyczyniają się do obniżenia jakości życia pacjenta, a zdarza się (na szczęście coraz rzadziej), że z ich powodu leczenie promieniami musi zostać przerwane, co niekorzystnie wpływa na odległe wyniki leczenia.
Nowoczesna radioterapia jest bezpieczną i dobrze tolerowaną metodą radykalnego leczenia chorych na raka piersi, niezależnie od jej charakteru – uzupełniająca lub samodzielna, co ma szczególne znaczenie u starszych pacjentek, często obciążonych internistycznie, niekwalifikujących się do leczenia operacyjnego i/lub systemowego.
Analiza wyników badań dowodzi, że tolerancja leczenia promieniami chorych na raka piersi w różnych przedziałach wiekowych cechuje się podobnymi wartościami występowania i nasilenia odczynów popromiennych, które w razie zaistnienia można łatwo, szybko i skutecznie leczyć.
Piśmiennictwo
1. Krzakowski M, Herman K, Jassem J i wsp. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych – 2009 r. (Część 1). Via Medica, Gdańsk 2009; 185-230.
2. Shannon C, Smith IE. Breast cancer in adolescents and young women. Eur J Cancer 2003; 39: 2632-42.
3. Pierce LJ, Haffty BG. Radiotherapy in the treatment of hereditary breast cancer. Semin Radiat Oncol 2011; 21: 43-50.
4. Kumar S, Juresic E, Barton M, Shafiq J. Management of skin toxicity during radiation therapy: a review of the evidence. J Med Imaging Radiat Oncol 2010; 54: 264-79.
5. Adamowicz K, Marczewska M, Jassem J. Kojarzenie radioterapii i chemioterapii u chorych na raka piersi. Onkol Prakt Klin 2008; 4: 127-34.
6. Gasińska A. Biologiczne podstawy radioterapii, AGH, Kraków 2001;
59-80.
7. Barrett SV. Breast cancer. J R Coll Physicians Edinb 2010; 40: 335-9.
8. Jennifer L, Harper MD, Lynette E, et al. Skin toxicity during breast irradiation: pathophysiology and management. South Med J 2004; 97: 989-93.
9. Vincent C, Dębowska R, Eris I. Pielęgnacja skóry po radioterapii. Współczesna Onkol 2007; 11: 223-6.
10. McDougall CJ, Franklin LE, Gresle SO. Management of radiation dermatitis in a patient after mastectomy. J Wound Ostomy Continence Nurs 2005; 32: 337-9: 339-40.
11. Bernier J, Bonner J, Vermorken JB, et al. Consensus guidelines for the management of radiation dermatitis and coexisting acne-like rash in patients receiving radiotherapy plus EGFR inhibitors for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2008; 19: 142-9.
12. Kirova YM. Recent advances in breast cancer radiotherapy: Evolution or revolution, or how to decrease cardiac toxicity? World J Radiol 2010; 28: 103-8.
13. Théberge V, Whelan T, Shaitelman SF, Vicini FA. Altered fractionation: rationale and justification for whole and partial breast hypofractionated radiotherapy. Semin Radiat Oncol 2011; 21: 55-65.
14. Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T, et al. Objective assessment of dermatitis following post-operative radiotherapy in patients with breast cancer treated with breast-conserving treatment. Strahlenther Onkol 2010; 186: 621-9.
15. Deantonio L, Gambaro G, Beldì D, et al. Hypofractionated radiotherapy after conservative surgery for breast cancer: analysis of acute and late toxicity. Radiat Oncol 2010; 5: 112.
16. Morrow M. Breast disease in elderly women. Surg Clin North Am 1994; 74: 145-61.
17. Dalle S, Skowron F, Ronger-Savlè S, et al. Pseudosclerodermatous panniculitis after irradiation and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia: simultaneous onset suggesting a common origin. Dermatology 2004; 209: 138-41.
18. Caussa L, Kirova YM, Gault N, et al. The acute skin and heart toxicity of a concurrent association of trastuzumab and locoregional breast radiotherapy including internal mammary chain: a single-institution study. Eur J Cancer 2011; 47: 65-73.
19. Powell S. Radiotherapy for breast cancer in the 21st Century. Breast
J 2010; 16: 34-8.
