Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy, ICZMP w Łodzi;
kierownik Kliniki: prof. dr hab. Tomasz Pertyński
W tym roku mija 70. rocznica pierwszej udanej syntezy progesteronu z cholesterolem. Od tego czasu udało się stworzyć całą gamę różnych związków chemicznych o budowie steroidowej, których cechą charakterystyczną jest powinowactwo do receptora progesteronowego. Związki te, o wspólnej nazwie progestagenów, znalazły na przestrzeni lat szerokie zastosowanie w ginekologii i położnictwie. Progestageny wprowadzono z biegiem lat do leczenia:
1. kobiet po owariektomii,
2. zaburzeń miesiączkowania,
3. anowulacji,
4. obfitych miesiączek,
5. endometriozy,
6. poronienia zagrażającego.
W międzyczasie progestageny stały się niezbędną składową doustnej antykoncepcji, a od ponad 30 lat są stosowane również w hormonalnej terapii zastępczej.
Progestageny jako leki dla kobiet w okresie klimakterium znajdują obecnie szerokie zastosowanie w terapii zaburzeń miesiączkowania (np. polymenorrhoea, oligomenorhoea, hypermenorrhoea, premenstrual tension syndrome, dysmenorrhoea), rozrostów endometrium, endometriozy, mięśniaków macicy, łagodnych zmian sutka oraz niektórych nowotworów (rak trzonu macicy, jajnika, sutka). Jeśli zachodzi taka potrzeba i nie ma przeciwwskazań, są również skutecznym środkiem antykoncepcyjnym (tabletki, iniekcje domięśniowe, implanty podskórne). W ramach HTZ ich główną, choć nie jedyną rolą, jest zabezpieczenie błony śluzowej jamy macicy przed rozrostami, a w konsekwencji przed rozwojem adenocarcinoma endometrii.
Niemal każdy rok przynosi poszerzenie palety związków progestagennych, dostępnych w terapii ginekologicznej. Zjawisko takie obserwowane jest również na polu hormonalnej terapii zastępczej. Duża ilość progestagenów na rynku farmaceutycznym musi cieszyć, gdyż pozwala na indywidualizację terapii i dostosowanie jej do potrzeb każdej (lub prawie każdej) pacjentki. Z drugiej strony ta obfitość jest również przejawem dążenia do stworzenia idealnego progestagenu, który będzie pozbawiony szeregu działań ubocznych charakterystycznych dla tej grupy leków (m.in. efekt androgenowy, glikokortykoidowy, mineralokortykoidowy, czy estrogenowy terapii progestagenowej). Szereg nowych progestagenów wprowadzanych obecnie do HTZ, takich jak np. octan nomegestrolu, promegeston, megeston, trimegeston, drospirenon, nestoron, czy TX 525 ma w większości należeć do grupy tzw. selektywnych modulatorów enzymów metabolizmu estrogenów (SEEM). Progestageny z grupy SEEM w tkance gruczołu sutkowego pobudzają aktywność sulfotransferazy, hamując jednocześnie aktywność sulfatazy, aromatazy i 17b-dehydrogenazy hydroksysteroidowej. Ten korzystny wpływ na aktywność układów enzymatycznych, biorących udział w lokalnej biosyntezie estrogenów prowadzi do zmniejszenia kancerogennej puli hormonów w tkance sutka. Do grupy SEEM należy również dydrogesteron [1].
Dydrogesteron, progestagen obecny na polskim rynku od szeregu lat, w gotowych, złożonych preparatach HTZ był początkowo dostępny tylko w terapii cyklicznej, przeznaczonej dla młodszej grupy kobiet z dolegliwościami okresu klimakterium. Na szczęście od niedawna lek ten jest składową preparatów do ciągłej HTZ (a więc bez krwawień z odstawienia), mogą go stosować również kobiety po menopauzie.
Dydrogesteron jest retroprogesteronem o budowie bardzo podobnej do naturalnego progesteronu. Od progesteronu jego chemiczna struktura różni się podwójnym wiązaniem w pierścieniu B pomiędzy C-6 a C-7, jak również przestrzenną konfiguracją atomu wodoru przy C-9 i grupy metylowej przy C-10, które są odwrotne niż w progesteronie. Dzięki temu jest on stabilny metabolicznie oraz ma dużą aktywność progestagenną przy doustnej drodze podania. Dydrogesteron jest metabolizowany w organizmie poprzez:
1. redukcję węgla w pozycji C20 do 20a-hydroksypochodnych,
2. hydroksylację przy węglu C21 lub
3. hydroksylację w pozycji C16a.
Wszystkie trzy metabolity zachowują przestrzenną strukturę retrosteroidu (cząsteczka progesteronu jest niemal płaska, natomiast molekuły dydrogesteronu i jego pochodnych są trójwymiarowe w wyniku zgięcia ich cząsteczki pomiędzy pierścieniem B i C) oraz wysoką selektywność w stosunku do receptora progesteronowego, przy równoczesnym braku aktywności androgennej, mineralo- i glikokortykoidowej. W 70% są wydalane z moczem [2].
Charakter szlaku metabolicznego dydrogesteronu zbliża go do idealnego progestagenu oraz gwarantuje mniejszą niż w przypadku większości dostępnych obecnie leków progestagennych, liczbę działań ubocznych związanych z jego przyjmowaniem.
W dobie odwrotu od HTZ oraz akcentowania działań niepożądanych występujących w jej trakcie (będących często efektem działania progestagennego składnika terapii) warto jest prześledzić metaboliczne i kliniczne skutki hormonalnej terapii zastępczej z użyciem jednego z najlepszych obecnie progestagenów.
Rak sutka
SHBG (sex hormone-binding globulin) jest białkiem nośnikowym dla steroidów płciowych we krwi, a jej stężenie w surowicy reguluje poziomy wolnej frakcji androgenów i estradiolu oraz dostęp tych hormonów do tkanek docelowych. W kilku badaniach zaobserwowano związek pomiędzy niskim stopniem wiązania estradiolu z SHBG (i niewielkim wzrostem jego wolnej frakcji) a wzrostem częstości raka sutka u kobiet po menopauzie [3]. Poza funkcją nośnikową wykazano, że SHBG łączy się z komórkami tkanek estrogenozależnych [4]. SHBG, poprzez aktywację cAMP, hamuje indukowaną estradiolem proliferację komórek w estrogenozależnym raku sutka [5]. SHBG można uznać za czynnik spustowy, który aktywuje antyestrogenową ścieżkę metaboliczną organizmu. Doustna estrogenoterapia stymuluje, w wyniku efektu pierwszego przejścia, produkcję SHBG w wątrobie, natomiast 17b-estradiol podawany przezskórnie nie powoduje wzrostu stężeń tego białka [6]. Progestageny posiadające aktywność androgenną zmniejszają korzystny wpływ doustnej ERT na poziom SHBG [7]. Efektu takiego nie obserwuje się natomiast w przypadku dydrogesteronu: podanie kobietom doustnej, cyklicznej HTZ złożonej z tego progestagenu i
17β-estradiolu powoduje znaczący, szybki wzrost stężeń SHBG, którego brak przy przezskórnej hormonoterapii (17β-estradiol + NETA) [8].
Insulinopodobny czynnik wzrostu-I (insuline-like growth factor-I: IGF-I) jest peptydem strukturalnie i czynnościowo podobnym do insuliny. Większość IGF-1 w krążeniu jest pochodzenia wątrobowego, a jego synteza jest stymulowana przez hormon wzrostu (growth hormone: GH). Pomiędzy IGF-1 a GH występuje mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego, a wiele badań populacyjnych dowiodło, że oś hormonalna IGF-1/GH ma związek z ryzykiem raka sutka [9]. IGF-I jest silnym mitogenem dla komórek raka sutka. Jego wysokie poziomy w krążeniu są związane ze zwiększonym ryzykiem raka sutka u kobiet w okresie premenopauzy [10]. Tamoxifen stosowany w leczeniu tego nowotworu u kobiet po menopauzie obniża surowicze poziomy IGF-I [11]. Biodostępność IGF-I w tkankach jest regulowana przez peptydy wiążące IGF – IGFPBs (IGF-binding proteins). Uważa się, że połączony efekt działania estradiolu i IGF-1 może stymulować proliferację prawidłowych komórek nabłonkowych i prowadzić do wzrostu ryzyka raka sutka [9]. ETZ zmniejsza aktywność krążącego IGF-I:
1. poprzez hamowanie jego syntezy w wątrobie oraz
2. zwiększając poziom białka wiążącego – IGFPB-1,
a doustna droga podania hormonów ma większy wpływ na syntezę wątrobową tego białka niż droga przezskórna [12]. Połączenie dydrogesteronu z 17β-estradiolem w doustnej HTZ korzystnie obniża poziom IGF-I (niezależnie od jego poziomów wyjściowych). Zjawiska tego nie obserwuje się natomiast w trakcie przezskórnej HTZ złożonej z 17β-estradiolu i NETA, a w grupie z niskimi wyjściowymi poziomami IGF-I dochodzi nawet do wzrostu stężenia w trakcie terapii [8]. NETA i MPA w trakcie doustnej HTZ, odmiennie niż dydrogesteron, zmniejszają korzystny wpływ estrogenów na IGF-I [13].
Badania epidemiologiczne na dużych populacjach dowiodły niewątpliwego udziału estrogenów w kancerogenezie raka sutka, natomiast ciągle brak jest jasnych danych, dotyczących ryzyka wystąpienia tego nowotworu podczas estrogenowo-progestagenowej HTZ [14]. Wyniki dostępnych badań nie są jednoznaczne, a część z nich nadal jest w toku [15, 16]. Główne przyczyny takiego stanu to: niehomogenne (i trudne do porównania między sobą) populacje badanych kobiet oraz wielka różnorodność dawek i typów stosowanych hormonów [17]. Z badań in vivo wynika, że komórki nabłonkowe sutka ulegają proliferacji pod wpływem przezskórnej ekspozycji na estradiol, dodanie zaś progesteronu zmniejsza ilość podziałów komórkowych [18].
Wzrasta też zainteresowanie badaniami in vitro dotyczącymi stymulacji za pomocą steroidów płciowych określonych linii komórkowych raka sutka, które posiadają bądź nie receptory dla estrogenów. Linią zawierającą receptory estrogenowe (ER+) są komórki MCF-7, natomiast linia raka sutka o nazwie MDA-MB-231 jest ich pozbawiona (ER-). W jednym z badań [19] inkubowano komórki obu linii raka sutka z szeregiem różnych związków chemicznych, takich jak dihydrodydrogesteron (główny metabolit dydrogesteronu), 17β-estradiol, tamoxifen i cyklofosfamid, oceniając parametry dojrzewania komórkowego (ekspresja mucyny 1), proliferacji (ekspresja cykliny D1) i apoptozy (utrata jądrowego DNA). Ekspresja mucyny 1, proteiny obecnej w komórkach nabłonka gruczołowego, jest nasilona w przypadku wysoko zróżnicowanych komórek nowotworów złośliwych. Wzrost ekspresji mucyny 1 w komórkach raka sutka ER+ obserwowano w przypadku inkubacji z
17β-estradiolem oraz kompleksem tamoxifen/17β-estradiol/dihydrodydrogesteron, a w komórkach ER – podczas inkubacji z 17β-estradiolem + dihydrodydrogesteronem oraz kompleksem tamoxifen/17β-estradiol/dihydrodydrogesteron, co sugeruje korzystny wzrost stopnia dojrzałości tych komórek. Cyklina D1 odgrywa ważną rolę w powstawaniu raka sutka, jest proteiną komórek nabłonka przewodów wyprowadzających. Jej zwiększona ekspresja jest obserwowana w ok. 50% przypadków raka sutka, a nadprodukcja w znamienny sposób koreluje z syntezą estrogenów w tkance guza. Cyklina D1 to znany efektor działania estrogenów w komórkach raka sutka. W komórkach linii MCF-7 synteza mRNA cykliny D1 jest indukowana przez estrogeny w ciągu 4 godz. Wykazano, że myszy pozbawione cykliny D1 są odporne na raka sutka indukowanego przez szczurze onkogeny neu i ras. [20]. W omawianym badaniu najwyższą ekspresję cykliny D1 w komórkach ER+ stwierdzono po 48 godz. inkubacji w kompleksie tamoxifen/17β-estradiol/dihydrodydrogesteron, natomiast w przypadku komórek ER – najniższa ekspresja tej proteiny była obserwowana po 24 godz. inkubacji z 17β-estradiolem i dihydrodydrogesteronem. Oceniano również zależność pomiędzy proliferacją a apoptozą. Najwyższy wskaźnik apoptoza/proliferacja (sugerujący regresję nowotworu), zarówno w komórkach ER+ jak i ER-, był obserwowany po 144 godz. inkubacji w przypadku tamoksyfenu, który od lat uważany jest za jeden z najsilniejszych reduktorów linii komórkowych raka sutka in vitro. Wzrost tego wskaźnika był obserwowany również w przypadku inkubacji komórek ER+ z 17β-estradiolem i dihydrodydrogesteronem (jak się można było spodziewać, zjawisko to nie występowało w trakcie inkubacji z komórkami ER-).
W innym badaniu in vitro, porównując wpływ różnych progestagenów i 17β-estradiolu na apoptozę i proliferację komórek MCF-7 raka sutka, stwierdzono (po 144 godz. inkubacji), że stosunek apoptoza/proliferacja jest wyższy od 1 dla progesteronu, równy 1 dla dihydrodydrogesteronu, natomiast dla pozostałych badanych progestagenów (MPA, NETA, dienogestu) i 17b-estradiolu niższy od 1 (dominacja procesów proliferacyjnych). Co ciekawe, w przypadku inkubacji komórek MCF-7 w środowisku estrogenowo-progestagenowym, najwyższy (i jedyny powyżej 1) wskaźnik apoptoza/proliferacja uzyskano w przypadku połączenia 17β-estradiolu z dihydrodydrogesteronem; dla kombinacji 17β-E2 + progesteron wskaźnik ten wynosił 1, a pozostałych przypadkach (17β-E2 + MPA, 17β-E2 + NETA, 17β-E2 + dienogest) był poniżej jedności [21].
Powyższe rezultaty świadczą o tym, że pewne kombinacje estrogenów i progestagenów w HTZ, w tym również doustna hormonoterapia złożona z dydrogesteronu i 17β-estradiolu, mogą wykazywać więcej korzyści, niż szkód w swym działaniu na tkanki sutka oraz rozwój i przebieg raka tego narządu.
Wpływ na błonę śluzową macicy – endometrium
Badania epidemiologiczne dowiodły, że stosowanie samych estrogenów, bez jednoczesnej substytucji progestagenowej, u kobiet z zachowaną macicą daje rezultat w postaci wzrostu ryzyka hiperplazji i raka endometrium [22]. Progestageny wywierają antyproliferacyjny efekt na poddaną uprzednio działaniu estrogenów błonę śluzową trzonu macicy, przekształcając proliferacyjnie zmienioną tkankę w amitotyczne, wydzielnicze endometrium [23]. Zastosowanie progestagenów w HTZ zmniejsza ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej macicy [24]. Doustny progestagen, aby zrównoważyć mitogenny wpływ estrogenu w ciągłej hormonoterapii musi być podawany codziennie, natomiast w cyklicznej HTZ przez 10–14 dni w II fazie cyklu [25]. Potwierdzeniem ochronnego wpływu progestagenów na endometrium jest brak mitotycznej aktywności komórek cew gruczołowych w większości z poddanych ocenie histologicznej (i nadających się do takiej oceny) fragmentów błony śluzowej jamy macicy, pobranych w trakcie takich zabiegów diagnostycznych, jak biopsja pipelle, D&C (dilation and curettage), czy histeroskopia [26]. Trzeba wiedzieć, że HTZ redukuje, lecz nie eliminuje całkowicie występowania hiperplazji lub raka endometrium [22]. Częstość występowania rozrostu prostego endometrium w trakcie rocznej ETZ i HTZ (zarówno cyklicznej, jak i ciągłej) u kobiet z zachowaną macicą jest oceniana odpowiednio na 20% i poniżej 1% [27]. Co więcej, ten korzystny wpływ HTZ na endometrium utrzymuje się w kolejnych latach terapii. W ciągu trzech lat PEPI trial, podczas HTZ złożonej ze skoniugowanych estrogenów końskich (conjugated equine estrogens – CEE) i mikronizowanego progesteronu lub MPA, hiperplazję endometrium stwierdzono u mniej niż 1% kobiet, podczas gdy w grupie stosującej wyłącznie CEE aż w 62% przypadków. Należy także podkreślić, że w badaniu tym w grupie kobiet z HTZ nie było żadnego przypadku rozrostu atypowego, podczas gdy w grupie otrzymującej same estrogeny częstość rozrostu atypowego wynosiła 12% [28]. Także dydrogesteron jest progestagenem skutecznie zabezpieczającym kobiety stosujące HTZ przed patologią endometrium: w trakcie 12-miesięcy doustnej HTZ złożonej z 17b-estradiolu i dydrogesteronu rozrost prosty endometrium został wykryty u 1 ze 146 kobiet (0,7%). U kolejnych 3 kobiet (2,1%) stwierdzono proliferacyjne endometrium, natomiast pozostała grupa (97,2%) charakteryzowała się amitotycznym/wydzielniczym lub atroficznym endometrium [29].
Nieprawidłowe krwawienia maciczne
Występowanie nieprawidłowych krwawień macicznych podczas HTZ jest jedną z głównych przyczyn rezygnacji kobiet z tego typu terapii. W przypadku cyklicznej HTZ ważnym jest, by charakterystyczne dla niej krwawienia z odstawienia były regularne, nieobfite i niedługie. Inną sprawą jest występowanie acyklicznych krwawień podczas hormonoterapii, mogących sugerować obecność patologii w obrębie endometrium. Cykliczna, doustna HTZ złożona z dydrogesteronu i 17b-estradiolu charakteryzuje się dobrą kontrolą krwawień macicznych i niskim procentem kobiet (1,06%) rezygnujących z niej z powodu nieprawidłowych krwawień. Częstość krwawień międzymiesiączkowych podczas tego typu terapii jest niska i oceniana na 4,6–9,8%/cykl, a ponad 60% kobiet nie ma ich w ogóle. Średnia długość krwawienia wynosi 5,5 dnia, a samo krwawienie pojawia się z dużą regularnością pomiędzy 13,7 a 14,2 dniem cyklu. W przypadku zastosowania jej u kobiet po menopauzie regularne krwawienia powracają u 86–96% kobiet [29]. Jest to zgodne z częstością krwawień z odstawienia u kobiet 50–60-
-letnich, występujących podczas innych typów cyklicznej HTZ [30]. W przypadku ciągłej, niskodawkowej HTZ złożonej z 1 mg 17b-estradiolu i różnych dawek dydrogesteronu (od 5 do 20 mg/dobę) amenorrhoeapo roku terapii utrzymuje się u 75–89% kobiet [31]. Ta dobra skuteczność kontroli krwawień przełomowych:
1. powoduje większą akceptację terapii przez pacjentki oraz
2. zmniejsza ogólne koszty leczenia (redukując liczbę wykonywanych dodatkowo badań USG, biopsji aspiracyjnych, D&C, czy histeroskopii).
Zmiany w profilu lipidowym
Okres menopauzy i towarzyszący mu niedobór estrogenów implikuje szereg niekorzystnych zmian w profilu lipidowym. Dochodzi w tym czasie, m.in. do zwiększenia stężenia cholesterolu całkowitego, z towarzyszącym wzrostem LDL (szczególnie cząsteczek o małej gęstości), VLDL i trójglicerydów oraz spadkiem HDL. Zwiększa się także stężenie lipoproteiny (a) – Lp(a). Zmiany te, o oczywistym charakterze aterogennym wynikają z braku regulującego wpływu estrogenów, przede wszystkim 17β-estradiolu, na metabolizm lipidów: wpływ na syntezę białkowej składowej lipoprotein, gęstość i aktywność receptorów lipidowych oraz enzymatyczny rozkład lipoprotein [32–34]. Podawanie estrogenów kobietom w okresie menopauzy pod postacią estrogenowej terapii zastępczej (ETZ) w zdecydowanie pozytywny sposób wpływa na profil lipidowy kobiet, redukując stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszając stężenie LDL oraz podnosząc stężenie HDL [35]. Ponieważ jednak u większości kobiet ETZ nie może być zastosowana ze względu na obecność endometrium, aby utrzymać antyaterogenny efekt leczniczy w ramach klasycznej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), połączenie estrogenu z odpowiednim progestagenem nie powinno znosić korzystnego wpływu estrogenu na lipidy. Aby osiągnąć ten cel składowa progestagenna HTZ powinna charakteryzować się zerowym (lub minimalnym) efektem androgenowym. Właściwości takie posiada dydrogesteron [36]. Cykliczna HTZ złożona z 17β-estradiolu oraz dydrogesteronu (podawanego przez 14 dni w II fazie
28-dniowego cyklu) wywiera korzystny, podobny do ETZ, wpływ na profil lipidowy [37].
Także ciągły typ HTZ zawierający standardową dawkę 2 mg 17β-estradiolu w połączeniu z różnymi dawkami dydrogesteronu – od 2,5 do 15 mg – spowodował już po 3 mies. redukcję stężeń cholesterolu całkowitego, LDL i Apo B z towarzyszącym wzrostem stężeń HDL i Apo A1. Te korzystne zmiany utrzymały się w kolejnych 3 mies. terapii [38].
Dydrogesteron w porównaniu ze stosowanym powszechnie w naszym kraju w HTZ octanem medroksyprogesteronu (MPA – medroxyprogesterone acetate) ma zdecydowanie korzystniejszy wpływ na profil lipidowy [33]. Należy o tym zawsze pamiętać, mając na względzie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych podczas HTZ.
Doustna HTZ złożona z 2 mg 17β-estradiolu i 10 mg dydrogesteronu okazała się mieć korzystniejszy wpływ na lipidy osocza od hormonoterapii złożonej z:
1. 50 μg transdermalnego17β-estradiolu w połączeniu z 10 mg dydrogesteronu oraz
2. 2,5 mg tibolonu [39].
Porównując wpływ na profil lipidowy dwóch różnych typów cyklicznej HTZ (1. doustnie 17β-estradiol z dydrogesteronem oraz 2. przezskórnie 17β-estradiol z octanem noretysteronu – NETA) stwierdzono, że korzystniej działa tu terapia doustna (spadek stężeń cholesterolu całkowitego, LDL, wzrost stężenia HDL, brak zmian w stężeniu trójglicerydów) niż przezskórna (spadek stężeń cholesterolu całkowitego, LDL, brak zmian w stężeniu HDL i trójglicerydów) [8].
Rezultaty ostatnich badań koncentrują się na zastosowaniu dydrogesteronu w niskodawkowej HTZ. Ich wyniki świadczą, że w przypadku łączenia 1 mg 17β-estradiolu z różnymi dawkami tego progestagenu (2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg) w ciągłej doustnej HTZ dochodzi do spadku stężeń cholesterolu całkowitego (redukcja o 4,6–7,6%) i LDL (redukcja o 6,3–11,6%) oraz wzrostu stężeń HDL (o 4,3–7,4%), apolipoprotein A1 i B [40].
Podawanie kobietom w okresie menopauzy doustnej ciągłej HTZ złożonej z 17β-estradiolu i różnych dawek dydrogesteronu (dawka dzienna 2,5–15 mg) powoduje także spadek stężenia Lp(a) [41]. Lipoproteina (a) poprzez swoje strukturalne podobieństwo do plazminogenu konkuruje z nim o miejsca wiązania na włóknach fibryny. W przypadku wysokich stężeń może ona zmniejszać możliwość wiązania plazminogenu z fibryną. W konsekwencji doprowadza to do osłabienia generowania plazminy w miejscu wykrzepiania, co sprzyja rozwojowi zakrzepicy [42–44].
Dydrogesteron jako progestagenna składowa zarówno cyklicznej, jak i ciągłej HTZ jest więc dobrą alternatywą dla innych progestagenów, a o jego zastosowaniu zawsze należy pamiętać przy rozpoczynaniu terapii hormonalnej w grupie kobiet menopauzalnych, mających zwiększone ryzyko chorób układu krążenia (w tym również nieprawidłowy profil lipidowy).
Gęstość kości – osteoporoza
Bogate kraje Zachodu już dawno doszły do wniosku, że opłaca się leczyć osteoporozę. Koszty leczenia złamań osteoporotycznych (roczna liczba złamań – 1 500 000) już 10 lat temu w samych Stanach Zjednoczonych szacowano na blisko 30 mld USD [45]. Według Światowej Organizacji Zdrowia ryzyko złamań kostnych u kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ jest o 100% większe w stosunku do kobiet stosujących terapię hormonalną [46]. Od dawna wiadomo, że zastosowanie estrogenów jako ETZ korzystnie wpływa na gęstość tkanki kostnej, zapobiegając, a nawet odwracając proces utraty masy tkanki kostnej u kobiet po menopauzie [47]. Konieczność podawania w złożonej HTZ progestagenów może wiązać się z pojawieniem szeregu objawów ubocznych i działań niepożądanych, które minimalizują bądź znoszą wpływ estrogenów na daną tkankę/organ. W przypadku dydrogesteronu doustna HTZ złożona z tego progestagenu i 17b-estradiolu korzystnie wpływa na metabolizm i gęstość mineralną (BMD – bone mineral density) kości:
– w ciągu 6 mies. ciągłej HTZ złożonej z 2 mg
17β-estradiolu i dydrogesteronu (w czterech różnych dawkach: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 15 mg) doszło do zahamowania procesów resorpcji w tkance kostnej [38];
– także w przypadku preferowanej obecnie terapii niskodawkowej, 17β-estradiol w dawce 1 mg w połączeniu z dydrogesteronem (dawki dobowe: 5 mg, 10 mg i 20 mg) spowodował statystycznie znamienny wzrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2–L4) u kobiet po menopauzie: wzrost o 2,4% po 6 mies. i o 3,6% po roku terapii [31].
Brak zależności pomiędzy dobową dawką dydrogesteronu a uzyskanymi zmianami w parametrach resorpcji kostnej i BMD (zarówno w przypadku terapii niskodawkowej, jak i przy stosowaniu 2 mg 17b-estradiolu dziennie) świadczy o neutralnym wpływie tego progestagenu na metabolizm kostny. Z drugiej strony, skuteczność niskodawkowej HTZ zawierającej ten progestagen w podwyższaniu BMD kobiet menopauzalnych pozwala na zmniejszenie częstości objawów ubocznych, związanych z doustnym przyjmowaniem estrogenów, co jest szczególnie pożądane w grupie kobiet po 60. roku życia.
Piśmiennictwo
1. Pasqualini JR. Differential effects of progestins on breast tissue enzymes. Maturitas 2003; 46 (suppl 1): 45-54.
2. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2003; 46 (suppl 1): 7-16.
3. Nachtigall LE. Sex hormone-binding globulin and breast cancer risk. Prim Care Update Ob Gyns 1999; 6: 39-45.
4. Fortunati N. Sex hormone-binding globulin: not only a transport protein. What news is around the corner.
J Endocrinol Invest 1999; 22: 223-34.
5. Fortunati N, Fissore F, Fazzari A, et al. Estradiol induction of cAMP in breast cancer cells mediated by foetal calf serum (FCS) and sex hormone-binding globulin (SHBG). J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 70: 73-80.
6. Campagnoli C, Biglia N, Altare F, et al. Differential effects of oral conjugated estrogens and transdermal estradiol on insulin-like growth 1, growth hormone and sex hormone binding globulin levels. Gynaecol Endocrinol 1993; 7: 251-8.
7. Miller VT, Muesing RA, LaRosa JC, et al. Effects of conjugated equine estrogens with and without three different progestogens on lipoproteins, high-density lipoprotein subfractions, and apolipoprotein A-1.
Obstet Gynecol 1991; 77: 235-40.
8. Campagnoli C, Colombo P, De Aloysio D, et al. Positive effects on cardiovascular and breast metabolic markers of oral estradiol and dydrogesterone in comparison with transdermal estradiol and norethisterone acetate. Maturitas 2002; 41: 299-311.
9. Pollak M. Insulin-like growth factor physiology and cancer risk. Eur J Cancer 2000; 36: 1224-8.
10. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet 1998; 351: 1393-6.
11. De Marinis L, Mancini A, Izzi D, et al. Inhibitory action on GHRH-induced GH secretion of chronic tamoxifen treatment in breast cancer. Clin Endocrinol 2000; 52: 681-5.
12. Carmina E, Lo Dico F, Carollo F, et al. Serum IGF-I and binding proteins 1 and 3 in postmenopausal women and the effects of estrogen. Menopause 1996; 3: 85-9.
13. Campagnoli C, Biglia N, Lanza MG, et al. Androgenic progestogens oppose the decrease of insulin-like growth factor I serum level induced by conjugated oestrogens in postmenopausal women. Preliminary report. Maturitas 1994; 19: 25-31.
14. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047-59.
15. Magnusson C, Baron JA, Correia R, et al. Breast cancer risk following long-term oestrogen- and oestrogen-progestin replacement therapy. Int J Cancer 1999; 81: 339-44.
16. O'Meara ES, Rossing MA, Daling JR, et al. Hormone replacement therapy after a diagnosis of breast cancer in relation to recurrence and mortality. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 733-4.
17. Genazziani AR, Gadducci A, Gambacciani M. Controversial issues in climacteric medicine II: hormone replacement therapy and cancer. Climacteric 2001; 4: 177-8.
18. Salih AK, Fentiman IS. Breast cancer prevention: present and future. Cancer Treat Rev 2001; 27: 261-73.
19. Chang KJ, Lee TT, Linares-Cruz G, et al. Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo. Fertil Steril 1995; 63: 1077-8.
20. Franke HR, Kole S, Ciftci Z, et al. In vitro effects of estradiol, dydrogesterone, tamoxifen and cyclophosphamide on proliferation vs. death in human breast cancer cells. Cancer Letters 2003; 190: 113-8.
21. Yu Q, Geng Y, Sicinski P. Specific protection against breast cancers by cyklin D 1 ablation. Nature 2001; 411: 1017-21.
22. Franke HK, Hermes I. Differential effects of progestogens on breast cancer lines. Maturitas 2003; 46 (suppl 1): 55-8.
23. Grady D, Gebretsadlk T, Kerlikowske K, et al. Hormone replacement therapy and endometrial risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304-13.
24. Ferenczy A. Anatomy and histology of the uterine corpus. In: Kurman RJ, ed. Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract. New York: Springer-Verlag. 1994; 327-66.
25. Harlap S. The benefits and risk of hormone replacement therapy: an epidemiologic overview. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 1986-92.
26. Cust MP, Hangar KF, Hillard TC, et al. A risk benefit assessment of estrogen therapy in post-menopausal women. Drug Safety 1990; 5: 345-58.
27. Moyer DL, de Lingeries B, Driguez P, et al. Prevention of endometrial hyperplasia by progesterone during long-term estradiol replacement: influence of bleeding pattern and secretory changes. Fertil Steril 1993; 59: 992-7.
28. Woodruff JD, Piekar JH. For the Menopause Study Group. Incidence of endometrial hyperplasia in post-menopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1213-23.
29. The Post-menopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in post-menopausal women. J Am Med Assoc 1996; 275: 3370-5.
30. Frenczy A, Gelfand MM. Endometrial histology and bleeding patterns in post-menopausal women taking sequential, combined estradiol and dydrogesterone. Maturitas 1997; 26: 219-26.
31. Bewtra C, Kable WT, Gallagher JC, et al. Endometrial histology and bleeding patterns in menopausal women treated with estrogen and continuous or cyclic progestin. J Reprod Med 1988; 33: 205-8.
32. Stevenson JC, Teter P, Lees B. 17b-estradiol (1 mg/day) continuously combined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women. Maturitas 2001; 38: 197-203.
33. Dembińska-Kieć A. Gospodarka lipidowa po menopauzie. Pol Arch Med Wewn 1998; 100: 211-9.
34. Gelfand M, Fugere P, Bissonnette F. Conjugated estrogens combined with sequential dydrogesterone or medroxyprogesterone acetate in postmenopausal women: effects on lipoproteins, glucose tolerance, endometrial histology, and bleeding. Menopause 1997; 4: 110-8.
35. Tikkanen MJ. Mechanisms of cardiovascular protection by post-menopausal hormone replacement therapy. Cardiovasc Risk Fact 1993; 3: 138-43.
36. Lobo RA, Speroff L. International consensus conference on postmenopausal hormone therapy and the cardiovascular system. Fertil Steril 1994; 61: 592-5.
37. Tausk M. A general summary of dydrogesterone, a derivative of retroprogesterone. In: Tausk M, ed. International encyclopaedia of pharmacology and therapeutics, vol. II. Oxford, New York: Pergamon Press, 1972: 481.
38. Gelfand M, Fugere P, Bissonnette F. Cardiovascular risk factors during sequentially combined 17b-estradiol and dydrogesterone (Femoston): results from a one-year study in post-menopausal women. Maturitas 1997; 26: 125-32.
39. Voetberg GA, Netelenbos JC, Kenemans P, et al. Estrogen replacement therapy continuously combined with four different dosages of dydrogesterone: effect on calcium and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1465-9.
40. Hänggi W, Lippuner K, Riesen W, et al. Long-term influence of different postmenopausal hormone replacement regimens on serum lipids and lipoprotein (a): a randomised study. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 708-17.
41. Pornel B, Chevallier O, Netelenbos JC. Oral 17b-estradiol (1 mg) continuously combined with dydrogesterone improves the serum lipid profile of postmenopausal women. Menopause 2002 9 (3): 171-8.
42. Mijatovic V, Kenemans P, Netelenbos JC, et al. Oral 17b-estradiol continuously combined with dydrogesterone lowers serum lipoprotein (a) concentrations in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3543-7.
43. Aznar J, Estelles A, Breto M, et al. Euglobin clot lysis induced by tissue-type plasminogen activator is reduced in subjects with increased levels of lipoprotein (a). Thromb Res 1992; 66: 569-82.
44. Edelberg JM, Pizzo SV. Lipoprotein (a): the link between impaired fibrinolysis and atherosclerosis. Fibrynolysis 1991; 5: 135-43.
45. Kim SW et al. Prevalence of deep venous thrombosis in patients with chronic spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1994; 75: 965-8.
46. Melton IJI, Lane AW, Cooper C, et al. Hip fractures In the elderly: a world-wide projection. Osteopor 1993; 341: 72-5.
47. World Health Organisation. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. WHO Technical Report Series 843, 1994.
48. Clinical Synthesis Panel on HRT. Clinical synthesis conference: hormone replacement therapy. Lancet 1999; 354: 152-5.
Adres do korespondencji
Klinika Ginekologii
i Chorób Menopauzy ICZMP
ul. Rzgowska 281/289
93-338 Łódź
tel. +48 42 271 15 07
e-mail: kgcm@interia.pl
