Case report
Acrodermatitis enteropathica (Danbolt-Closs syndrome) - diagnostical problems. Case report

Wstęp
Cynk jest pierwiastkiem śladowym niezbędnym do życia wszystkim żywym organizmom. Prawidłowe jego stężenie w osoczu wynosi 70–110 µg/dl. Cynk odgrywa znaczącą rolę zarówno jako składnik strukturalny białek, jak i kofaktor w procesach katalizy enzymów. Efekty nie- doboru cynku w procesach metabolicznych u ludzi obejmują obniżenie odpowiedzi immunologicznej, upośledzenie chemotaksji, opóźnione procesy gojenia oraz zaburzenia neurologiczne. Odpowiednia podaż cynku warun- kuje prawidłowe funkcje reprodukcyjne oraz neuro- psychiatryczne, odgrywa również rolę w redukcji ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych [1]. Uważa się, że ze względu na działanie antyoksydacyjne cynk pełni funkcję ochronną przeciw uszkodzeniom wywołanym działaniem promieniowania ultrafioletowego i zmniejsza ryzyko wystąpienia raka – teorie te jednak wymagają jeszcze potwierdzenia w badaniach. Niedobór cynku w pożywieniu noworodków i rosnących zwierząt może mieć ponadto śmiertelne następstwa [2]. Cynk stanowi składnik ponad 200 zależnych od cynku metaloenzymów, które regulują syntezę i degradację lipidów, białek i kwasów nukleinowych. Podaż cynku zależy głównie od zawartości białka w pożywieniu. Pierwiastek ten jest obecny w orzechach, produktach pełnoziarnistych, zielonolistnych warzywach i skorupiakach. Dzienne zapotrzebowanie na cynk mieści się w przedziale od 3 do 25 mg w zależności od wieku. Chociaż powszechnie niedobór cynku jest spowodowany czynnikami dietetycznymi, zidentyfikowano kilka dziedziczonych defektów niedoboru cynku.
Acrodermatitis enteropathica (ADE) jest rzadkim schorzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, przebiegającym z upośledzeniem jelitowego wchłaniania cynku, w wyniku czego dochodzi do rozwoju zmian skórnych umiejscowionych na dystalnych częściach kończyn oraz w okolicy naturalnych otworów ciała. Mogą również występować inne objawy, takie jak biegunka. Acrodermatitis enteropathica jest najpowszechniejszym i najlepiej poznanym dziedziczonym zaburzeniem związanym z niedoborem cynku. Choroba ta wiąże się z mutacjami genu hZIP4, członka rodziny genów SLC39 odpowiedzialnych za kodowanie przezbłonowego wiązania czynników transportujących cynk [2]. Rodzina genów SLC39A składa się z 14 genów kontrolujących wychwyt cynku do cytoplazmy. Wśród tych genów ZIP4 (SLC39A4) odgrywa szczególną rolę w homeostazie cynku [3]. Mutacje w obrębie innych genów wchodzących w skład rodziny SLC39 lub mutacje zupełnie innych genów mogą być odpowiedzialne za przypadki ADE, w których nie stwierdzono defektu genu hZIP4.
Objawy kliniczne w przebiegu tego schorzenia pojawiają się zwykle 1–2 tyg. po odstawieniu od piersi lub w 4.–10. tyg. życia u dzieci karmionych butelką. Częściej chorują wcześniaki i noworodki z małą masą urodzeniową. Mleko ludzkie zawiera białka wiążące cynk, które ułatwiają jego transport. Poza tym ważną rolę odgrywa odpowiednia zawartość samego pierwiastka w mleku matki. Klasycznymi objawami charakterystycznymi dla ADE są zapalenie skóry, biegunka oraz łysienie. Dziecko staje się apatyczne, rozdrażnione, objawom klinicznym towarzyszy również światłowstręt. Objawy biegunki mogą być różnie nasilone, mogą występować stale lub być przerywane. Poza tym biegunka może wystąpić przed pojawieniem się lub po pojawieniu się zmian skórnych. Zmiany skórne obejmują okolice dystalne (palce rąk i stóp, dłonie i podeszwy) oraz okolice otworów naturalnych (wokół ust, oczu, otworów nosowych i odbytu). Zmiany mogą lokalizować się również w obrębie fałdów szyjnych. Mają charakter rumieniowych, wyraźnie odgraniczonych od otoczenia plam, ognisk plackowatych, wtórnie pokrytych łuską, strupami i nadżerkami. W obrębie ognisk rzadziej występują również pęcherzyki i pęcherze.
W przypadkach o przewlekłym przebiegu mogą pojawić się ogniska lichenizacji oraz blaszki łuszczycopodobne. W ciężkich przypadkach mogą być obecne objawy przypominające oparzenie termiczne lub ogniska martwicy. Częste są również narzucone wtórnie infekcje Candida lub gronkowcowe.
Włosy są cienkie i rzadkie, w przebiegu choroby wzrost włosów zostaje w końcu zahamowany, prowadząc w ciągu kilku tygodni do całkowitego wyłysienia. Występują również zmiany paznokciowe obejmujące krostkową paronychię z następową dystrofią paznokcia. Inne objawy śluzówkowo-skórne obejmują: zapalenie brzegów powiek, spojówek, czerwieni wargowej, języka oraz zapalenie jamy ustnej. Upośledzenie prawidłowego rozwoju dziecka – obok objawów skórnych – jest podstawowym symptomem choroby. Jeżeli w odpowiednim czasie nie wprowadzi się właściwego leczenia, mogą wystąpić poważne zaburzenia rozwojowe, a nawet zgon.
Poza postaciami dziedziczonymi ADE opisano również postacie nabyte lub zespoły przypominające to schorzenie, związane z procesami złego wchłaniania, małą zawartością pierwiastka w diecie, występujące w przebiegu alkoholizmu, po zespoleniach jelitowych (np. po anastomozach jelita czczego z okrężnicą poprzeczną), po wycięciu trzustki i dwunastnicy [4–7]. Nabyty niedobór cynku może być wynikiem niedostatecznej jego podaży (np. małe stężenie tego metalu w mleku matki), dużej zawartości włókien w pożywieniu (związanej z dużym stężeniem substancji wiążących minerały), co upośledza absorpcję cynku. Niedobór tego metalu może być też związany z zespołami złego wchłaniania (np. cystic fibrosis), infekcją HIV, przewlekłą niewydolnością nerek, procesami złośliwymi, ciążą i niektórymi lekami (np. penicylamina). Nabyty niedobór cynku może być także wynikiem niedożywienia, głównie braku wysokoenergetycznego białka, a w niektórych krajach Środkowego Wschodu skutkiem lokalnej diety.
Poza tym objawy ADE, obok wielu innych w obrębie skóry, włosów i paznokci, spotyka się w takich schorzeniach jak anorexia nervosa czy bulimia nervosa [8]. W tych przypadkach leczenie choroby podstawowej lub suplementacja cynku oraz innych niedoborów (np. białka, enzymów trzustkowych) powodują szybką poprawę stanu skóry. Objawy kliniczne nabytego niedoboru cynku są podobne do występujących u pacjentów z odmianą genetyczną.
Częściej jednak w przypadkach przewlekłego niedoboru cynku charakterystycznej dla ADE triadzie objawów (dermatitis, diarrhea, alopecia) towarzyszą szorstka, sucha skóra, objawy przypominające łojotokowe zapalenie skóry obejmujące głównie twarz (okolicę wokół ust) oraz okolicę odbytowo-płciową, upośledzone gojenie się ran, zwiększona podatność na infekcje, anoreksja, upośledzenie smaku, ataksja, zaburzenia umysłowe, nieprawidłowości immunologiczne, a także w postaci endemicznej hipogonadyzm i opóźnione dojrzewanie płciowe. W opornych na leczenie przypadkach łojotokowego zapalenia skóry czy zapalenia skóry okolicy odbytowo-płciowej należy rozpatrywać niedobór cynku. Poza tym w przypadkach zmian skórnych przypominających ADE (ADE-like) związanych z niedożywieniem często stwierdza się również obok braku prawidłowego rozwoju i wzrostu odchylenia w dodatkowych badaniach laboratoryjnych, takie jak hipoalbuminemia i anemia [4].
Poza chorobami skóry, które są ściśle cynkozależne, tak jak ADE, wiele chorób dermatologicznych (np. łupież, trądzik czy pieluszkowe zapalenie skóry niemowląt) jest związanych z niedoborem cynku i skutecznie leczonych preparatami tego pierwiastka [9].
Rozpoznanie ADE opiera się na cechach klinicznych oraz badaniu histopatologicznym. W obrazie histopatologicznym stwierdza się blade zabarwienie naskórka, parakeratozę, akantotyczny naskórek z nadmiernym rogowaceniem, martwicę w górnych warstwach naskórka, szczelinowate pęknięcia w obrębie naskórka oraz limfohistiocytowe nacieki okołonaczyniowe w warstwie brodawkowatej skóry właściwej. Potwierdzeniem prawidłowej diagnozy są małe stężenie cynku w osoczu (poniżej 50 µg/dl) i włosach oraz małe stężenie alkalicznej fosfatazy w surowicy, dla której cynk jest niezbędnym elementem śladowym. Szybką poprawę objawów skórnych oraz towarzyszących zaburzeń układowych uzyskuje się, podając doustnie siarczan lub glukonian cynku (1–2 mg/kg m.c./dobę w nabytych postaciach spowodowanych słabą podażą cynku w diecie i 3 mg/kg m.c./dobę w ADE). Zmiany skórne ustępują całkowicie po około tygodniu leczenia. Po 1–2 dniach od włączenia terapii widoczna jest od razu znaczna poprawa zmian skórnych. Pacjenci z ADE wymagają suplementacji cynku przez całe życie z powtarzanym oznaczaniem jego stężenia w surowicy. Pacjenci z zaburzeniami wchłaniania również wymagają suplementacji tego pierwiastka. Standardowa dawka wynosi 30–150 mg/dobę. Chorzy powinni również spożywać produkty bogate w cynk.


Opis przypadku
Dziewczynka, 2 lata i 1 mies. (C I, P I, 37 Hbd, urodzona drogami i siłami natury, Apgar 10, masa ciała urodzeniowa 2380 g), została przyjęta do Kliniki Dermatologii i Dermatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w celu diagnostyki i leczenia nawracających zmian skórnych zlokalizowanych w okolicy otworów naturalnych (wokół jamy ustnej, nosa, oczu, krocza), na szyi, kolanach, palcach rąk i stóp. Pierwsze zmiany skórne okolicy krocza oraz na kolanach pojawiły się w styczniu 2008 r. (w 13. mies. życia). Po ok. 3–4 mies. wystąpił stan zapalny jamy ustnej, pojawiły się także zmiany zapalne na skórze twarzy (wokół ust i nosa). Początkowo dziecko było leczone ambulatoryjnie przez lekarza POZ i dermatologa. Stosowano miejscowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki, kortykosteroidy, preparaty odkażające, jednak nie stwierdzono poprawy stanu skóry i błon śluzowych. Z powodu utrzymujących się i niereagujących na leczenie zmian okolicy krocza i jamy ustnej dziewczynka była kilkukrotnie hospitalizowana.
Pierwszy raz dziewczynkę hospitalizowano na Oddziale Dzieci Młodszych w Samodzielnym Publicznym Zakładzie Opieki Zdrowotnej w Poznaniu od 12 do 16 lipca 2008 r. z rozpoznaniem bakteryjnego zapalenia skóry, jamy ustnej oraz pieluszkowego zapalenia skóry. Stwierdzono zmiany zapalne wałów paznokciowych, nadżerki w okolicy krocza, nasilone zmiany rumieniowo-złuszczające w okolicach wyprzeniowych oraz w okolicach kolan i pięt o charakterze naciekowym na rumieniowym podłożu oraz hiperkeratotyczne (ryc. 1.–3.). Dziewczynka gorączkowała przy przyjęciu do szpitala. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono nieznaczne odchylenia od norm (leukocytozę, podwyższony poziom płytek, niski hematokryt i MCV). Wymaz z odbytu w kierunku SS dał wynik ujemny, stwierdzono obecność flory kałowej. Zastosowano następujące leczenie: antybiotykoterapię systemową, nawadnianie dożylne, miejscowe leki przeciwgrzybicze, preparat złożony z fuksyny, fenolu, rezorcyny, kwasu borowego, acetonu, etanolu i wody oczyszczonej, preparatu zawierającego pałeczki kwasu mlekowego oraz mieszankę laryngologiczną do pędzlowania jamy ustnej. W wyniku leczenia uzyskano stopniowo poprawę, czyli prawie całkowite ustąpienie zmian zapalnych w okolicy krocza, na twarzy oraz normalizację parametrów laboratoryjnych. Dziewczynkę wypisano do domu z zaleceniem starannej pielęgnacji skóry, zwłaszcza okolicy krocza, oraz miejscowego stosowania preparatów przeciwgrzybiczych.
Po krótkotrwałej poprawie z powodu nawrotu zmian skórnych i na błonach śluzowych dziewczynkę na początku sierpnia 2008 r. (3–7 sierpnia 2008 r.) ponownie przyjęto do szpitala, na ten sam oddział w celu dalszej obserwacji i leczenia. Zmiany skórne i na błonach śluzowych miały podobny charakter i lokalizację jak przy pierwszej hospitalizacji. Rozpoznano bakteryjne zapalenie skóry, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej – wirusowe z nadkażeniem grzybiczym. Poza tym chorą wypisano z rozpoznaniem podejrzenia łuszczycy oraz hipogammaglobulinemią A. Z powodu nawrotowości zmian przeprowadzono obserwację w kierunku zaburzeń odporności, pobrano krew do badania immunoforetycznego – stwierdzono niedobór śluzówkowej immunoglobuliny A. Wysunięto hipotezę, że niski poziom IgA stwierdzony w immunoforezie może w pewnym stopniu odpowiadać za nawrotowość obserwowanych zmian śluzówkowych i skórnych. Ze zmian skórnych wyhodowano Staphylococcus epidermidis. W badaniach laboratoryjnych odnotowano podwyższone wykładniki zapalne przy ujemnym do dnia wypisu posiewie krwi. Wykonano badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej – nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości. Zastosowano gentamycynę domięśniowo, amikacynę dożylnie, acyklowir i flukonazol doustnie w postaci syropu oraz leki antyhistaminowe. Miejscowo zastosowano preparaty przeciwgrzybicze i odkażające. Uzyskano szybką poprawę kliniczną i laboratoryjną. Dziewczynkę wypisano do domu z zaleceniem kontynuowania leczenia przeciwwirusowego, przeciwgrzybiczego i antyhistaminowego oraz odpowiedniej pielęgnacji. W przypadku nawrotu zmian zalecono poszerzoną diagnostykę w kierunku zaburzeń odporności.
Z powodu kolejnego nawrotu zmian dziecko ponownie hospitalizowano w Klinice Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Szpitala Klinicznego im. Jonschera w Poznaniu od 11 do 16 sierpnia 2008 r. Rozpoznano grzybicze zapalenie jamy ustnej, zapalenie bakteryjne skóry oraz ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy wywołany przez adenowirusy. Dziewczynka była ponownie diagnozowana w kierunku niedoboru IgA. W badaniu przedmiotowym stwierdzono zmiany nadżerkowe oraz białawy nalot na błonach śluzowych jamy ustnej, hiperkeratotyczne zmiany na kolanach, grudkowe wykwity na kończynach dolnych, zmiany o charakterze pieluszkowego zapalenia skóry z objawami spełzania naskórka w okolicy krocza. Objawom skórnym towarzyszyła gorączka. W badaniach laboratoryjnych odnotowano podwyższone wykładniki stanu zapalnego. Przeprowadzono szczegółową diagnostykę kału i płynów ustrojowych. Stwierdzono dodatni wynik badania kału na adenowirusy, posiew krwi był jałowy. Z wymazu jamy ustnej wyhodowano: Streptococcus viridans, pałeczki Gram ujemne, Staphylococcus aureus b-laktamazododatni, metycylinowrażliwy. U dziewczynki zastosowano leczenie przeciwbakteryjne (klindamycynę), przeciwgrzybicze ogólne i miejscowe (fluko- nazol, mikonazol) oraz przeciwwirusowe, uzyskując stopniową poprawę stanu klinicznego. Z powodu wystąpienia w 4. dobie hospitalizacji ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego o potwierdzonej etiologii zakaźnej (adenowirusy) dziecko przeniesiono w celu izolacji i dalszego leczenia do Kliniki Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej, gdzie dziewczynka przebywała od 16 do 20 sierpnia 2008 r. Na oddziale tym kontynuowano leczenie wcześniej rozpoczęte, dołączając leczenie przeciwwirusowe i osłonowe na błonę śluzową żołądka i jelit oraz płyny wieloelektrolitowe. Uzyskano poprawę stanu ogólnego i skóry. Ustąpiły dolegliwości ze strony żołądka i jelit. Dziewczynkę wypisano do domu.
Dziecko zostało ponownie przyjęte 26 sierpnia 2008 r. do Kliniki Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej Szpitala Klinicznego im. Jonschera w Poznaniu, gdzie przebywało do 11 września 2008 r. Dziewczynkę hospitalizowano z rozpoznaniem paciorkowcowego zapalenia płuc, wrzodziejąco-martwiczego zapalenia jamy ustnej, nawracającego bakteryjnego zapalenia jamy ustnej, nawrotowego bakteryjnego zapalenia skóry i tkanki podskórnej oraz nieokreślonego złożonego niedoboru odporności. Dziewczynkę przyjęto z cechami odwodnienia, wieloma owrzodzeniami w obrębie jamy ustnej, nalotami na łukach podniebiennych i migdałkach. Na skórze kolan i palców rąk były obecne niewielkie ogniska rumieniowe, pokryte hiperkeratotyczną łuską. Ponownie, podobnie jak wcześniej, po wdrożeniu leczenia przeciwzapalnego (ceftazydym) uzyskano szybką poprawę stanu dziecka i ustąpienie zmian w obrębie jamy ustnej. Po odstawieniu anty- biotyku zaobserwowano jednak natychmiastowy (w ciągu jednej doby) nawrót zmian wrzodziejących w jamie ustnej, pojawiły się również ropne zmiany w obrębie wałów paznokciowych oraz na skórze kolan. Zmiany ustąpiły po ponownym wdrożeniu antybiotykoterapii (amoksycylina i kwas klawulanowy, ceftazydym). Dodatkowo, zastosowano doustnie niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwgorączkowe (ibuprofen, paracetamol, metamizol), antyhistaminowe (hydroksyzyna) i przeciwgrzybicze (flukonazol), natomiast miejscowo antybiotyki, leki przeciwgrzybicze i odkażające. Po konsultacji dermatologicznej wysunięto podejrzenie przewlekłej kandydozy skóry i błon śluzowych z zaburzeniem odporności komórkowej i humoralnej. Z uwagi na nawrotowy charakter zmian diagnostykę poszerzono o wykonanie badań immunologicznych (immunoelektroforeza, immunofenotyp, badanie w kierunku HIV), uzyskując wyniki prawidłowe. Jedynie w badaniu NBT (test redukcji błękitu nitrotetrazoliowego stosowany w diagnostyce zaburzeń układu immunologicznego) obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów stymulowanych. Na podstawie badań mikrobiologicznych i PCR wykluczono przewlekłe zakażenie grzybicze. W posiewie ze zmian skórnych wyhodowano Staphylococcus koagulazoujemnego oraz Bacillus sp. Posiewy krwi i z wymazu z jamy ustnej wypadły ujemnie. Nie stwierdzono obecności pasożytów w kale. Przeprowadzono także konsultację onkologiczną i laryngologiczną, które nie wykazały żadnych nieprawidłowości. Dziecko wypisano do domu z zaleceniem dalszego stosowania doustnie amoksycyliny z kwasem klawulanowym i flukonazolu oraz miejscowych leków przeciwgrzybiczych (mikonazol), antybiotyków (mupirocyna) i preparatów odkażających (KMnO4). W związku z nawrotowym charakterem zmian, po konsultacji telefonicznej ustalono kontynuację diagnostyki w Centrum Zdrowia Dziecka (CZD).
W dniach 15–19 września 2008 r. dziewczynka była hospitalizowana w celu dalszej diagnostyki na Oddziale Immunologii Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. W trakcie hospitalizacji wykazano nieznacznie podwyższone wykładniki stanu zapalnego. Na podstawie przeprowadzonych badań nie stwierdzono zaburzeń odporności humoralnej ani komórkowej (prawidłowe stężenia immunoglobulin, podklas IgG, subpopulacje limfocytów, ekspresja molekuł adhezyjnych, wybuch tlenowy, test NBT). W wymazie z jamy ustnej wyhodowano florę fizjologiczną; w preparacie bezpośrednim barwionym nie zaobserwowano strzępek grzybni i elementów pączkujących. Nie wykryto DNA Aspergillus i Candida we krwi. Z powodu utrzymywania się zmian skórnych i na błonach śluzowych kontynuowano leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym i flukonazolem. Dziewczynkę wypisano do domu z rozpoznaniem nieokreślonego niedoboru odporności i nawracającego zapalenia jamy ustnej i skóry z zaleceniem kontynuacji leczenia jak wcześniej oraz kontroli w poradni immunologii.
Po wypisaniu ze szpitala kontynuowano leczenie w warunkach ambulatoryjnych. Utrzymujące się zmiany miały charakter ognisk rumieniowo-złuszczających, były pokryte nadżerkami, miejscami spełzającym naskórkiem oraz strupami. Wielokrotnie ponownie stosowano antybiotykoterapię ogólną, systemowe leki przeciwgrzybicze, natomiast miejscowo maści recepturowe, steroidowe, z antybiotykami, leki przeciwgrzybicze, preparaty odkażające i nawilżające. Każdorazowo po antybiotykoterapii uzyskiwano szybką poprawę stanu dziecka i ustępowanie zmian zapalnych. Od września 2008 r. w związku z podejrzeniem nietolerancji glutenu włączono dietę bezglutenową. W wywiadzie rodzice podają, że dziecko przebyło zapalenie oskrzeli, krtani, kilkakrotnie infekcje, zapalenia błony śluzowej żołądka i jelit oraz obustronne zapalenie stawów biodrowych. U siostry matki zdiagnozowano celiakię, poza tym wywiad rodzinny bez znaczenia dla przyczyny choroby.
Z powodu utrzymujących się zmian na skórze i błonach śluzowych oraz braku poprawy w leczeniu ambulatoryjnym dziewczynkę przyjęto do Kliniki Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej w Łodzi 21 stycznia 2009 r. z podejrzeniem atopowego zapalenia skóry z wtórnym nadkażeniem bakteryjnym oraz ADE. Przy przyjęciu zmiany skórne były umiejscowione w obrębie skóry gładkiej wokół naturalnych otworów ciała: ust, nosa, oczu, odbytu, krocza, na skórze dystalnej części palców rąk i stóp oraz na wyprostnej powierzchni łokci i kolan. Zmiany miały charakter ognisk rumieniowo-wysiękowych, częściowo z nadżerkami i spełzaniem naskórka. Na pośladkach były obecne zmiany rumieniowo-złuszczające z niewielką komponentą wysiękową (ryc. 4.). Na dystalnych częściach palców, wokół wałów paznokciowych, głównie palców rąk, zmiany miały charakter pęcherzy zlokalizowanych na rumieniowym podłożu, obecne były spełzanie naskórka oraz wiele ognisk rumieniowo-złuszczających (ryc. 5.). Na skórze łokci i kolan były widoczne ogniska rumieniowe pokryte zaschłymi, uwarstwionymi strupami. W okolicy krocza zmiany miały charakter wysiękowy i były szczególnie nasilone. Dziecko było niespokojne, rozdrażnione. W wykonanych badaniach laboratoryjnych (badania biochemiczne, ogólne moczu, morfologia, wymaz na owsiki, na obecność pasożytów) nie stwierdzono odchyleń od norm. Wykazano jednak zmniejszone poniżej normy stężenie cynku w osoczu – 52 µg/dl (norma: 70–110 µg/dl) oraz zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) – 10,70 mg/l (norma: 0,00–5,00), którego normalizację uzyskano przy wypisie.
Z powodu podejrzenia ADE włączono leczenie ogólne preparatem cynku. Początkowo podano preparat Zincteral, którego tabletka 0,124 γ zawiera 0,045 γ cynku. Lek podawano 3 razy dziennie w czasie posiłku, a następnie zmieniono na Zincas forte (1 tabletka 0,15 γ wodoroasparginianu cynku zawiera 0,025 γ cynku) i zmniejszono podawanie do 3 razy dziennie po pół tabletki. Dodatkowo wdrożono leczenie objawowe (nystatynę doustnie) oraz miejscowo (2-procentowy roztwór wodnej pyoctaniny, krem z gentamycyną oraz krem z witaminami). Po 5–6 dniach leczenia zmiany zaczęły ustępować. Uzyskano szybką i stosunkowo wyraźną poprawę stanu skóry i błon śluzowych, ustąpiły zmiany wysiękowe, złuszczanie znacznie się zmniejszyło (ryc. 6.–9.). Po ok. 10 dniach nastąpiła duża poprawa, większość zmian ustąpiła z pozostawieniem ognisk rumieniowych. Dziewczynkę wypisano do domu. Zalecono dalsze stosowanie suplementacji cynku oraz leczenie miejscowe. Dziewczynka pozostaje pod opieką ambulatoryjną Kliniki Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej w Łodzi. Dotychczas nie stwierdzono nawrotu zmian skórnych i na błonach śluzowych.


Omówienie
Trudności diagnostyczne przy rozpoznaniu ADE mogą wynikać z nietypowego obrazu klinicznego choroby, takiego jak obecność we wczesnym okresie objawów w postaci pęcherzy. Opisywano przypadki ze zmianami pęcherzykowo-pęcherzowymi i nadżerkowymi oraz z obrazem śródnaskórkowego pęcherza z naciekiem eozynofilowym i nekrotycznymi keratynocytami w badaniu histopatologicznym, diagnozowane w kierunku choroby pęcherzowej. Poza tym mogą występować hiperkeratotyczne blaszki na wyprostnych powierzchniach łokci i kolan sugerujące łuszczycę. Najczęściej zmiany na skórze i na błonach śluzowych nasuwają w pierwszej kolejności podejrzenie chorób infekcyjnych: zakażeń grzybiczych bądź drożdżakowych, bakteryjnych i wirusowych. Błędy diagnostyczne mogą dodatkowo potwierdzać dodatnie wyniki badań bakteriologicznych czy mikologicznych, będące wynikiem wtórnych nadkażeń zmian skórnych i na błonach śluzowych. Brak podejrzeń w kierunku ADE znacznie opóźnia u tych pacjentów postawienie prawidłowej diagnozy i rozpoczęcie prawidłowego leczenia. Obecnie coraz częściej opisuje się pęcherzową odmianę ADE [10]. Opisywano również przypadki tego schorzenia z odbarwionymi zmianami o charakterze plam w typowej lokalizacji, przypominające bielactwo [11].
Diagnostyka różnicowa obejmuje w zależności od wieku pacjenta inne pierwotne lub wtórne niedobory żywieniowe, niedobór biotyny, cystic fibrosis, łojotokowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, rozsianą kandydozę, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, rumień nekrolityczny wędrujący, łuszczycę, świerzb, wyprysk pieniążkowaty, a nawet zespół Nethertona [12]. U dorosłych pacjentów należy także zwrócić szczególną uwagę na wszystkie możliwe przyczyny wtórnego niedoboru cynku. Należy również brać pod uwagę zmiany skórne przypominające ADE (ADE-like), wywołane niedoborami w pożywieniu takich składników, jak wolne kwasy tłuszczowe, białka czy niektóre aminokwasy, np. izoleucyna i walina [13–15].
Liczne hospitalizacje i nieprawidłowo ustalane rozpoznania u przedstawionej pacjentki, takie jak nawracające bakteryjne zapalenie jamy ustnej i skóry, przewlekła kandydoza jamy ustnej, wrzodziejące martwicze zapalenie jamy ustnej, pieluszkowe zapalenie skóry czy złożony niedobór odporności, potwierdzają trudności diagnostyczne, z jakimi spotyka się lekarz pediatra czy dermatolog. Mimo wielu konsultacji specjalistycznych, długo nie udało się postawić prawidłowej diagnozy. Należy również podkreślić, że z powodu rzadkiego występowania choroby lekarzowi trudno jest wysunąć podejrzenie rozpoznania ADE. Powoduje to zwykle włączanie leczenia objawowego w postaci ogólnych i miejscowych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych, odkaża- jących i antyhistaminowych. Ustępowanie objawów klinicznych po włączeniu takiej terapii potwierdza tylko nieprawidłowe rozpoznanie, a nawrotowy charakter zmian zmusza lekarza do powtarzania tego leczenia. Naraża to z kolei pacjenta na długą, niepotrzebną terapię lekami systemowymi i związane z nią występowanie wielu objawów niepożądanych. Należy również pamiętać, że opóźnienie włączenia prawidłowego leczenia może powodować poważne następstwa, takie jak nieprawidłowy rozwój fizyczny oraz opóźnienie rozwoju umysłowego [16]. Brak prawidłowej suplementacji cynku może mieć nawet śmiertelne następstwa [17].

Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi w ramach działalności statutowej Nr 503-5064-1. Praca została wykonana w Klinice Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej II Katedry Dermatologii Wydziału Wojskowo-Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Wojewódzki Specjalistyczny Szpital im. dr. Wł. Biegańskiego w Łodzi.


Piśmiennictwo
1. Schwartz JR, Marsh RG, Draelos ZD. Zinc and skin health: over-view of physiology and pharmacology. Dermatol Surg 2005; 31: 837-47.
2. Ackland ML, Michalczyk A. Zinc deficiency and its inherited disorders – a review. Genes Nutr 20006; 1: 41-9.
3. Andrews GK. Regulation and function of Zip4 the acrodermatitis enteropathica gene. Biochem Soc Trans 2008; 36: 1242-6.
4. Pekcan S, Kose M, Dogru D, et al. A 4-month-old boy with acrodermatitis enteropathica-like symptoms. Eur J Pediatr 2009; 168: 119-21.
5. Chaudhry AA, Warthan MM, Pariser RJ, Hood AF. Acquired acrodermatitis enteropathica secondary to alcoholism. Cutis 2008; 82: 60-2.
6. Suchithra N, Sreejith P, Pappachan JM, et al. Acrodermatitis enteropathica-like eruption in a case of short bowel syndrome following jejuno-transverse colon anastomosis. Dermatol Online J 2007; 13: 20.
7. Yu HH, Shan YS, Lin PW. Zinc deficiency with acrodermatitis enteropathica-like eruption after pancreaticoduodenectomy. J Formos Med Assoc 2007; 106: 864-8.
8. Strumia R. Dermatologic signs in patients with eating disorders. Am J Clin Dermatol 2005; 6: 165-73.
9. Bibi NY, Cohen AD. Zinc in skin pathology and care. J Dermatolog Treat 2006; 17: 205-10.
10. Jensen SL, McCuaig C, Zembowicz A, Hurt MA. Bullous lesions in acrodermatitis enteropathica delaying diagnosis of zinc deficiency: a report of two cases and review of the literature. J Cutan Pathol 2008; 35 Suppl 1: 1-13.
11. Inamadar AC, Palit A. Acrodermatitis enteropathica with depigmented skin lesions simulating vitiligo. Pediatr Dermatol 2007; 24: 668-9.
12. Krol A, Krafchik B. The differential diagnosis of atopic dermatitis in childhood. Dermatol Ther 2006; 19: 73-82.
13. Kim YJ, Kim MY, Kim HO, et al. Acrodermatitis enteropathica-like eruption associated with combined nutritional deficiency. J Korean Med Sci 2005; 20: 908-11.
14. Puzenat E, Durbise E, Fromentin C, et al. Iatrogenic acrodermatitis enteropathica-like syndrome in leucinosis. Ann Dermatol Venereol 2004; 131: 801-4.
15. Templier I, Reymond JL, Nguyen MA, et al. Acrodermatitis enteropathica-like syndrome secondary to branched-chain amino acid deficiency during treatment of maple syrup urine disease. Ann Dermatol Venereol 2006; 133: 375-9.
16. Lehnert T, Küry S, Bürk G, et al. Acrodermatitis enteropathica (AE) is caused by mutations in the zinc transporter gene SLC39A4. Klin Pediatr 2006; 218: 221-3.
17. Meftah SP, Kuivaniemi H, Tromp G, et al. A new mutation in exon 3 of the SCL39A4 gene in a Tunisian family with severe acrodermatitis enteropathica. Nutrition 2006; 22: 1067-70.