Case report
Segmental Darier’s disease – case report

Wprowadzenie
Choroba Dariera (rogowacenie mieszkowe dyskeratotyczne – łac. keratosis follicularis) jest rzadkim schorzeniem, pojawiającym się u 4 osób na 1 mln w ciągu 10 lat. Typowe zmiany to grudki szorstkie, o zrogowaciałej powierzchni, koloru skóry bądź barwy żółtobrązowej lub brązowej [1]. Średnica pojedynczej zmiany wynosi od jednego do kilku mm. Grudki mogą zlewać się ze sobą w większe ogniska o brodawkowatej strukturze. Typowe umiejscowienie zmian to okolice łojotokowe (skóra owłosiona głowy, skronie, fałdy nosowo-policzkowe, okolica nadobojczykowo-mostkowa, międzyłopatkowa i przykręgosłupowa). Ponadto zmiany mogą pojawiać się w zgięciach i fałdach skórnych, gdzie występuje skłonność do maceracji, sączenia i nadkażeń bakteryjnych [1, 2]. Na grzbietach rąk mogą przypominać brodawki płaskie. Patognomoniczne dla choroby Dariera są drobne, punktowe, nieco zagłębione ogniska rogowacenia na dłoniach i podeszwach, stanowiące ubytki w ujściach gruczołów potowych dłoni i stóp [2, 3]. Potwierdzeniem rozpoznania choroby jest badanie histopatologiczne, w którym obserwuje się ogniskową akantolizę oraz dyskeratozę w postaci ciałek okrągłych (ang. corps ronds) i ziarenek (ang. grains) [4]. Choroba nie daje objawów podmiotowych, niekiedy może jej towarzyszyć świąd. U niektórych pacjentów odnotowuje się pogorszenie stanu skóry w okresie letnim, co wiąże się z wysoką temperaturą i większą wilgotnością. Ponadto czynnikami pogarszającymi mogą być światło słoneczne, urazy, fenol, chlorek etylu w sprayu czy preparaty litu [5]. Choroba Dariera może przebiegać w kilku odmianach klinicznych, tj. klasycznej, przyrosłej, pęcherzykowo-pęcherzowej oraz zlokalizowanej/segmentalnej [3]. Poza tym klasyfikacje uwzględniają inne formy tej choroby, związane z hipopigmentacją, rogowaciejącą, zaskórnikową, krwotoczną i akralną [5, 6]. Burge i Wilkinson zaproponowali podział ze względu na dystrybucję zmian skórnych – ze zmianami w okolicach łojotokowych z mniejszym zajęciem zgięć stawowych, postać obejmującą głównie zgięcia z mniejszym zajęciem innych okolic, znamionową z jednostronnym układem wykwitów, przypominającym półpasiec, akralną – obejmującą wyłącznie dłonie i/lub stopy [7]. Segmentalną postać choroby Dariera pierwszy opisał Kreibich w 1906 r. [8]. W Klinice Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi pod obserwacją pozostaje pacjentka, której zmiany odpowiadają zlokalizowanej/segmentalnej postaci choroby Dariera. W związku z rzadkim występowaniem nieklasycznych postaci choroby i trudnościami diagnostycznymi przedstawiono ten przypadek.
Opis przypadku
Chora, lat 54, zgłosiła się w październiku 2006 r. do poradni dermatologicznej z powodu jednostronnie ułożonych zmian skórnych, dotyczących przedniej powierzchni tułowia po stronie prawej. Zmiany pojawiły się w lipcu 2006 r. i nie sprawiały dolegliwości podmiotowych. Wysiewy pojedynczych wykwitów o podobnej morfologii, ale o mniejszym nasileniu, pacjentka obserwowała u siebie od 4 lat. Dotychczasowe zmiany pojawiały się okresowo i samoistnie ustępowały. Chora nie zauważyła wpływu czynników zewnętrznych zarówno na ich powstawanie, jak i ustępowanie. Od kilkunastu lat z powodu choroby niedokrwiennej serca przyjmowała preparaty metoprololu i trimetazydyny. W rodzinie pacjentki zarówno u 2 dzieci, rodziców, jak i siostry nie obserwowano zmian skórnych o podobnej morfologii. W badaniu dermatologicznym stwierdzono brunatne grudki o średnicy ok. 3 mm, o nierównej hiperkeratotycznej powierzchni. Były one rozsiane na przedniej, prawej stronie tułowia. Linia środkowa ciała stanowiła granicę ich lokalizacji (ryc. 1.). Błony śluzowe oraz płytki paznokci nie wykazywały zmian chorobowych. W wykonanych podstawowych badaniach laboratoryjnych poza podwyższonym OB (77/godz.) nie odnotowano istotnych odchyleń. W badaniu histopatologicznym pobranym ze zmian chorobowych obserwowano akantolizę ogniskową w naskórku oraz powierzchownie ułożone komórki dyskeratotyczne (ang. corps ronds) (ryc. 2.). Istnienie powyższych zmian pozwoliło na rozpoznanie postaci segmentalnej choroby Dariera. W różnicowaniu brano pod uwagę przede wszystkim chorobę Grovera (ang. persistent acantholytic dermatosis), głównie ze względu na podobieństwo obrazu histopatologicznego, w którym stwierdza się również akantolizę i dyskeratozę, ale z towarzyszącym im obrzękiem gąbczastym (ang. spongiosis). Choroba ta jednak częściej dotyczy mężczyzn, głównie w wieku starszym. Inna jest zarówno morfologia, jak i dystrybucja wykwitów. Należy również zwrócić uwagę na różnicowanie z pokrzywką barwnikową, w której zmiany chorobowe mogą występować w postaci plamek bądź grudek, ale charakteryzują się dodatnim objawem Dariera. Choroby te odróżnia badanie histopatologiczne, w którym w pokrzywce barwnikowej obserwuje się nacieki z komórek tucznych.
Omówienie
Chociaż choroba Dariera jest uwarunkowana genetycznie, to jej zlokalizowana postać nie występuje rodzinnie. Z przeglądu literatury dokonanego przez O’Malleya i wsp. wynika, że w postaci zlokalizowanej zmiany najczęściej dotyczą tułowia (40%) i kończyn (30%), najrzadziej głowy (5%), sromu (5%) i twarzy (2%). W części przypadków układają się zgodnie z liniami Blaschko [9]. Segmentalna choroba Dariera jest utożsamiana z acantholytic dyskeratotic epidermal naevus. Znamię, podobnie jak zmiany w keratosis follicularis, może nasilać się i zmniejszać [1, 10]. Maj i wsp. [3] przedstawili pacjenta ze znacznie bardziej rozsianymi zmianami w porównaniu z prezentowanym powyżej przypadkiem, ponieważ zajmowały one lewą kończynę dolną, lewą stronę tułowia i lewą część czoła. Sakuntabhai i wsp. [11] opisali przypadek chorej, u której zmiany rozwijały się na przestrzeni ponad 30 lat, zajmując prawą stronę tułowia, prawą kończynę górną i dolną oraz prawą część czoła, a także pacjenta, u którego również długo rozwijające się zmiany zajęły prawą stronę tułowia i prawe udo. Te przypadki autorzy objęli nazwą acantholytic dyskeratotic naevi. W porównaniu z cytowanymi przypadkami u prezentowanej chorej zmiany rozpoczęły się w znacznie późniejszym wieku. W patogenezie choroby Dariera główną rolę odgrywa genetycznie uwarunkowane zaburzenie przezbłonowego transportu wapnia, które prowadzi do mechanicznego i czynnościowego uszkodzenia desmosomów, upośledzenia przylegania korneocytów i ich akantolizy. Geny warunkujące chorobę Dariera cechują się dużą penetracją, a locus genu zlokalizowano na chromosomie 12, w zakresie prążków q23-q24.1 [5, 12]. Najnowsze badania dowodzą, iż wystąpienie choroby wiąże się z mutacjami genu ATP2A2, kodującego białko SERCA2, będące w istocie zależną od ATP pompą wapniową [3]. W badaniach in vitro wykazano, że w następstwie zaburzeń metabolicznych korneocyty uzyskane od pacjentów z chorobą Dariera wydzielają do podłoża substancje, które aktywują akantolizę komórek naskórka zarówno u osób zdrowych, jak i z chorobą Dariera [5, 13–15]. Wykazano także, iż u myszy z heterozygotyczną mutacją zerową dotyczącą genu SERCA 2 – knockout dochodziło do rozwoju raków przewodu pokarmowego, błon śluzowych i skóry [16]. Na podstawie obrazu klinicznego wyodrębniono 2 podtypy zlokalizowanej postaci dyskeratosis follicularis. W typie 1. poza segmentalnie występującymi zmianami skóra jest całkowicie prawidłowa, a w typie 2. niezwykle rzadko obserwowanym zmianom rozsianym towarzyszą jednostronnie układające się ogniska o morfologii odpowiadającej typowi 1. [3]. Prezentowany przez autorów pracy przypadek należy do typu 1., występującego u osób, u których doszło do postzygotycznej mutacji genu ATP2A2. U pacjentów z tym typem skóra poza obszarem zmian jest klinicznie i genetycznie prawidłowa. Uważa się, że jeśli mutacja obecna jest również w komórkach linii germinalnej, to u potomstwa obecne będą cechy zwykłej, niesegmentalnej postaci choroby Dariera [8]. W pracy Wady i wsp. wykazano, iż u badanego przez nich pacjenta występowała mutacja 160A do G, co skutkuje zastąpieniem izoleucyny waliną. Mutację stwierdzono jedynie w skórze zmienionej. Nie obserwowano jej w skórze zdrowej ani obwodowych limfocytach [15]. Występowanie typu 2. tłumaczy się obecnością mutacji w linii zarodkowej, która powoduje wystąpienie rozlanej niesegmentalnej postaci choroby Dariera. Ponadto obecna dodatkowa mutacja postzygotyczna, pojawiająca się we wczesnym okresie rozwoju i doprowadzająca do utraty heterozygotyczności w określonym segmencie, powoduje powstanie homozygotycznej lub hemizygotycznej mutacji. Tłumaczy to wystąpienie większego nasilenia zmian w określonym segmencie – ang. twin spot phenomenon [8]. Przebieg kliniczny choroby Dariera jest przewlekły. Jedyną grupą leków, która ułatwia chorym w ciężkim stanie egzystencję i przynosi okresową poprawę, są retinoidy. Miejscowo stosuje się kremy zawierające steroidy, retinoidy, środki keratolityczne i antybiotyki. Opisywano także korzystne działanie maści z takrolimusem [17] oraz 1-procentowym fluorouracylem [18]. Pomocniczo stosuje się emolienty. W niektórych przypadkach proponuje się pacjentom, szczególnie ze zmianami dotyczącymi zgięć stawowych lub z formą przerosłą, wykorzystanie technik chirurgicznych lub usunięcie zmian za pomocą dermabrazji lub laseroterapii [5, 6]. Stosowanie leków doustnych w postaci zlokalizowanej może budzić pewne zastrzeżenia. W pracy O’Malleya 38% pacjentów dobrze reagowało na miejscowe leczenie preparatami tretinoiny [9]. Również Sakuntabhai i wsp. stosowali u chorego tę metodę leczenia, jednak uzyskali tylko częściową poprawę stanu skóry [11]. Opisywana w pracy pacjentka stosowała również pochodne witaminy A miejscowo, nie uzyskano jednak zdecydowanej poprawy zmian skórnych.
Piśmiennictwo
1. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WH. Dermatologia. Gliski W, Wolska H, Zaborowski P (red. wyd. pol.) Czelej, Lublin 2002; 694-6, 1322. 2. Zalewska-Janowska A, Sysa-Jędrzejowska A. Obraz kliniczny choroby Dariera – wskazówki diagnostyczne na podstawie przypadków własnych. Dermatol Klin 2004; 6: 17-21. 3. Maj J, Cisło M, Wąsik-Kuprianowicz A i wsp. Zlokalizowana postać choroby Dariera typu 1. Pol Mer Lek 2004; 16: 568-70. 4. Weedon D, Strutton G. Skin Pathology. Churchill Livingstone, Edinburgh 2002; 296-7. 5. Sehgal VN, Srivastava G. Darier’s (Darier-White) disease/ keratosis follicularis. Int J Dermatol 2005; 44: 184-92. 6. Aliag˘aog˘lu C, Atasoy M, Anadolu R, Ismail Engin R. Comedonal, cornifying and hypertrophic Darier’s disease in the same patient: a Darier combination. J Deramatol 2006; 33: 477-80. 7. Burge S, Wilkinson JD. Darier-White disease: a review of the clinical features in 163 patients. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 40-50. 8. Itin PH, Happle R. Darier disease with paired segmental manifestation of either excessive or absent involvement: a further step in the concept of twin spotting. Dermatology 2002; 205: 344-7. 9. O’Malley MP, Haake A, Goldsmith L, Berg D. Localized Darier disease. Implications for genetic studies. Arch Dermatol 1997; 133: 1134-8. 10. Atherton DJ, Moss C. Nevi and other development defects. In: Rook’s textbook of dermatology. Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C (eds). 7th ed. Blackwell Science; 15, 23-24. 11. Sakuntabhai A, Ruiz-Perez V, Carter S, et al. Mutations in ATP2A2, encoding a Ca2+ pump, cause Darier’s disease. Nat Genet 1999; 21: 271-7. 12. Craddock N, Dawson E, Burge S, et al. The gene for Darier’s disease maps to chromosome 12q23-q24.1. Hum Mol Genet 1993; 2: 1941-3. 13. Burge SM, Cederholm-Williams SA, Garrod DR, Ryan TJ. Cell adhesion in Hailey-Hailey disease and Darier’s disease: immunocytological and explant-tissue-culture-studies. Br J Dermatol 1995; 125: 426-35. 14. Lange M, Roszkiewicz J, Niedoszytko B. Choroba Dariera, rogowacenie mieszkowe dyskeratotyczne – studium kliniczne. Przegl Dermatol 2006; 93: 529-34. 15. Wada T, Shirakata Y, Takahashi H, et al. A Japanese case segmental Darier’s disease coused by mosaicysm for ATP2A2 mutaton. Br J Dermatol 2003; 149: 185-8. 16. Liu LH, Boivin GP, Prasad V, et al. Squamous cell tumour in mice heterozygous for a null allele of ATP2A2, encoding SERCA2 ATPase isoform 2 Ca2+ pump. J Biol Chem 2001; 276: 26737-9. 17. Rubegni P, Poggiali S, Sbano P, et al. A case of Darier ‘s disease succesfully treated with topical tacrolimus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 20: 84-7. 18. Knulst AC, de LA Faille HB, Van Volten WA. Topical 5-fluorouracil in the treatment of Darier’s disease. Br J Dermatol 1995; 133: 463-6.