Wprowadzenie
Mięśniaki (leiomyomata) są łagodnymi guzami wywodzącymi się z mięśni gładkich opisanymi po raz pierwszy przez Virchowa w 1854 r. [1]. Najczęściej występują w obrębie macicy, jednak w rzadkich przypadkach obserwuje się zmiany o charakterze mięśniaków na skórze. Biorąc pod uwagę pochodzenie zmian, mięśniaki skóry podzielono na trzy grupy:
1) piloleiomyoma – pochodzące z mięśnia przywłosowego mieszka włosowego, występujące najczęściej;
2) angioleiomyoma – zazwyczaj pojedyncze guzy pochodzące z mięśniówki naczyń żylnych skóry;
3) myoma dartos – wywodzące się z błony mięśniowej narządów płciowych lub brodawki sutkowej [2–4].
Najczęściej występujące mięśniaki z mięśni przywłosowych pojawiają się w młodym wieku, zazwyczaj między 2. a 4. dekadą życia. W odróżnieniu od pozostałych typów, charakteryzują się mnogim występowaniem (leiomyomatoza) i skłonnością do rodzinnego występowania. Umiejscowione są typowo na tułowiu i wyprostnych powierzchniach kończyn, jednak mogą pojawić się również na szyi, twarzy i zgięciowych powierzchniach kończyn [3]. W badaniu klinicznym stwierdza się zazwyczaj różowo-fioletowawe, czerwone lub cieliste guzki, wrażliwe na niską temperaturę, tkliwe przy ucisku, co może wiązać się z uciskiem na włókna nerwowe lub obkurczaniem się włókien mięśniowych guza. Zazwyczaj obserwuje się układ łukowaty lub linijny zmian, czasem jednak rozmieszczenie wykwitów imituje zakażenie Herpes zoster [5–7]. W obrazie histologicznym zmianę tworzą przeplatające się wiązki komórek mięśni gładkich z typowymi wydłużonymi, tępo zakończonymi jądrami komórkowymi przypominającymi cygaro oraz obfitą kwasochłonną, zwakuolizowaną cytoplazmą [2, 4].
Mnogie mięśniaki skóry współwystępujące z mięśniakami macicy są genetycznie uwarunkowaną chorobą dziedziczoną w sposób autosomalnie dominujący, określaną jako zespół Reedsa lub mnoga mięśniakowatość skóry i macicy (multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis – MCUL, OMIM 150800). Zespół ten może predysponować do wystąpienia raka nerki (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer – HLRCC, OMIM 605839).
W pracy przedstawiono przypadek kliniczny 56-letniej chorej z mnogimi mięśniakami skóry ramienia lewego i tułowia, mięśniakami macicy oraz rodzinnym występowaniem zmian o podobnej morfologii.
Opis przypadku
Do poradni dermatologicznej zgłosiła się 56-letnia kobieta z powodu występujących u niej licznych guzków w obrębie lewego ramienia. W badaniu podmiotowym rozpoznano zmiany utrzymujące się od minimum 20 lat. Po przebytej 9 mies. wcześniej mastektomii lewej piersi chora zaczęła odczuwać tkliwość w obrębie wykwitów i zaobserwowała stopniowe dosiewanie zmian o tej samej morfologii. Występowanie guzków o podobnej morfologii chora podawała u brata, matki i babci.
W wywiadzie stwierdzono pojawianie się mięśniaków macicy, które usunięto w 1993 r., oraz raka piersi leczonego poprzez radykalną mastektomię lewej piersi w 2007 r. Chora leczona w przeszłości z powodu nadczynności tarczycy obecnie otrzymuje L-tyroksynę i znajduje się w stanie eutyreozy. Poza tym lekiem kobieta przyjmuje na stałe inhibitor aromatazy – anastrazol – jako kontynuację leczenia onkologicznego. Chora nie była wcześniej diagnozowana.
W badaniu przedmiotowym obserwowano liczne, niebolesne, nacieczone guzki o średnicy do 0,5 cm barwy sinofiołkowej i cielistej zgrupowane na lewym ramieniu oraz tkliwe wykwity o podobnej morfologii, nieco mniejszych rozmiarów, rozsiane na ramionach, dekolcie i tułowiu (ryc. 1., 2.). W przeprowadzonych badaniach laboratoryjnych (morfologia, badanie moczu, gospodarka lipidowa) nie stwierdzono odchyleń od normy.
Pobrano wycinek z wykwitu zlokalizowanego na skórze ramienia lewej kończyny górnej. W badaniu histologicznym wykazano obraz charakterystyczny dla mięśniaka gładkokomórkowego (leiomyoma) (ryc. 3., 4.). Na podstawie badań klinicznego i histologicznego rozpoznano MCUL. Ze względu na udokumentowane ryzyko współistnienia nowotworu nerki wykonano badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej i miednicy, w którym nie wykazano żadnych nieprawidłowości.
Omówienie wyników
Mnogie mięśniaki gładkokomórkowe skóry występują niezwykle rzadko. Znane jest rodzinne występowanie leiomyomatozy. Choroba dotyczy zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Pierwsze przypadki opisali Kloepfer i wsp. w 1958 r., którzy po przeanalizowaniu rodowodów wysunęli hipotezę dziedziczenia tych zmian w sposób autosomalny dominujący, co potwierdzono w kolejnych doniesieniach [3, 8, 9]. W opisywanym przypadku zaobserwowano rodzinne występowanie zmian, o schemacie dziedziczenia autosomalnym dominującym.
W piśmiennictwie podaje się współwystępowanie z opisywanymi zmianami skórnymi mięśniaków macicy nawet u 98% chorych kobiet, co może wiązać się z problemami rozrodu i koniecznością wykonania histerektomii [10–12]. Stwierdzone u chorej mnogie mięśniaki skóry współistniejące z mięśniakami macicy są genetycznie uwarunkowaną chorobą dziedziczoną w sposób autosomalnie dominujący określaną jako zespół Reedsa lub MCUL. Wiąże się on z mutacją genu kodującego fumarazę (fumarate hydratase – FH) – enzymu cyklu Krebsa, zlokalizowanego na chromosomie 1 (1q42.3-q43) [11, 13, 14]. W badaniach wykazano, że osoby z mnogimi mięśniakami skóry oraz obciążonym wywiadem rodzinnym w 90% mają mutację genu fumarazy i w konsekwencji rozpoznaje się u nich MCUL [15]. Obecnie znanych jest ok. 68 różnych mutacji [16]. U opisywanej chorej mięśniaki macicy stwierdzono w wieku 37 lat. Pacjentka przeszła dwa porody siłami natury, nie roniła.
Mnoga mięśniakowatość skóry i macicy może predysponować do wystąpienia HLRCC. Ryzyko rozwoju nowotworu w zależności od źródeł szacuje się na 2–6% [15]. Wyniki nowszych badań wykazały rozwój nowotworu nawet u 24% chorych z mutacją genu FH, a nawet w 75% przypadków mutacji R58X [17, 18]. Do 2005 r. było zgłoszonych ponad 100 rodzin z HLRCC, głównie w Europie i Ameryce Północnej [11, 13, 19–23]. Z HLRCC najczęściej wiąże się rak brodawkowaty nerki typu 2 [20] należący do wyjątkowo złośliwych i trudnych do wykrycia podtypów. W ultrasonografii masy guza są często izoechogeniczne, co wiąże się z koniecznością wykonywania bardziej czułych badań, takich jak tomografia komputerowa (TK) lub rezonans magnetyczny (magnetic resonance imaging – MRI) [11, 24, 25]. Prezentowana pacjentka jest pod stałą opieką onkologiczną.
Poza udowodnionym związkiem z HLRCC u osób z mnogimi mięśniakami skóry zwraca uwagę występowanie innych nowotworów. Należą tu m.in.: mięśniakomięsaki skóry i macicy [12], rak piersi, prostaty, szpiczak mnogi, ziarnica złośliwa, przewlekła białaczka limfocytowa oraz guzy podścieliska przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumours – GIST). Dotychczas nie udowodniono związku przyczynowo-skutkowego między większością tych nowotworów a mutacją genu FH. W przypadku raka prostaty dowiedziono nawet, że mutacja genu fumarazy nie predysponuje do zachorowania [26]. Mięśniakomięsaki skóry odnotowano przede wszystkim w Finlandii. Jeden przypadek pochodził z Ameryki Północnej [11]. Stwierdzono również współistnienie mnogich mięśniaków skóry z przewlekłą białaczką limfocytową (chronic lymphocytic leukemia – CLL) oraz przewlekłą białaczką szpikową (chronic myeloid leukemia – CML) [27]. Włoscy naukowcy na podstawie obserwacji wykwitów, które pojawiły się w przebiegu CLL, ostrożnie sugerują, że nagły wysiew mnogich zmian o charakterze mięśniaków może być nowym rodzajem zespołu paraneoplastycznego towarzyszącego chorobom rozrostowym [28]. Rzadkim przypadkiem jest również opisane współistnienie mięśniaków skóry i GIST [29] oraz mięśniaków skóry i gruczolaka wielopostaciowego ślinianki przyusznej [30].
Interesujące z punktu widzenia opisywanej chorej jest współwystępowanie MCUL z rakiem piersi. Wyniki badania dotyczącego tego zagadnienia przeprowadzonego w Finlandii ukazują, że FH nie jest istotnym genem predysponującym do rodzinnie występującego raka piersi. Nowotwór ten stwierdzono tylko u 3 z 49 pacjentek z MCUL/HLRCC. Dotychczas nie przeprowadzono kolejnych badań nad potencjalnym wpływem mutacji FH na rozwój raka piersi [26].
Poza współwystępowaniem mięśniaków skóry z nowotworami udokumentowano wiele powiązań tych zmian z innymi schorzeniami, takimi jak: zespół Gardnera, polipowatość jelit, kostniaki, nieprawidłowości kości skalistej [31], cysty epidermoidalne, zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (human immunodeficiency virus – HIV) [32] i zespół wielogruczołowy typu pierwszego (MEN I) [10]. W opisywanym przypadku nie stwierdzono współistnienia żadnej z tych jednostek chorobowych.
Uwzględniając informacje uzyskane z badania klinicznego, wywiadu, badań dodatkowych chorej oraz dane pochodzące z piśmiennictwa naukowego, autorzy rozważają prawdopodobne powiązanie rodzinnie występującej mięśniakowatości ze współistniejącym nowotworem piersi. Nie można jednoznacznie udowodnić związku nowotworu ze zmianami skórnymi, jednak liczne doniesienia naukowe wskazują na ryzyko nowotworzenia u tych chorych. Warto zwrócić uwagę na fakt pogorszenia się stanu dermatologicznego chorej, pozostający w związku czasowym z rozpoznaniem nowotworu, który był bezpośrednią przyczyną skierowania pacjentki przez onkologa na konsultację dermatologiczną. Wymagane jest przeprowadzenie kolejnych badań w celu określenia charakteru tych powiązań i sprecyzowania, czy i w jakim stopniu defekt genu FH przyczynia się do rozwoju nowotworów innych niż rak nerki, czy być może powyższe zmiany skórne są raczej rewelatorem toczącego się procesu nowotworowego.
Reasumując, stwierdzenie u chorego mnogich mięśniaków skóry występujących rodzinnie oraz współistniejących z mięśniakami macicy powinno nasuwać rozpoznanie MCUL. Powiązanie tej choroby z nowotworami złośliwymi, a w szczególności z rakiem brodawkowatym nerki, zobowiązuje do zachowania czujności onkologicznej oraz regularnego wykonywania badań obrazowych jamy brzusznej i miednicy u tych chorych. Niezbędna jest także regularna kontrola ginekologiczna pod kątem występowania mięśniaków deformujących jamę macicy, mogących być przyczyną krwawień i niepłodności. Ze względu na rodzinne występowanie choroby badania powinny obejmować również krewnych chorych, u których stwierdza się zmiany skórne o podobnej morfologii.
Piśmiennictwo
1. Virchow R. Über Makroglossie und pathologische Neubildung quergestreifter Muskelfasern. Virchows Arch Pathol Anat 1854; 7: 126-38.
2. Du Vivier A. Atlas dermatologii klinicznej. Urban & Partner, Warszawa 2002; 156.
3. Fisher ZW, Helwig EB. Leiomyomas of the skin. Arch Dermatol 1963; 88: 510-20.
4. Spencer JM, Amonette RA. Tumors with smooth muscle differentiation. Dermatol Surg 1996; 22: 761-8.
5. Berendes U, Kühner A, Schnyder UW. Segmentary and disseminated lesions in multiple hereditary cutaneous leiomyoma. Humangenetik 1971; 13: 81-2.
6. Smith CG, Glaser DA, Leonardi C. Zosteriform multiple leiomyomas. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 272-3.
7. Agarwalla A, Thakur A, Jacob M, et al. Zosteriform and disseminated lesions in cutaneous leiomyoma. Acta Derm Venereol 2000; 80: 446.
8. Kloepfer HW, Krafchuk J, Derbes V, Burks J. Hereditary multiple leiomyoma of the skin. Am J Hum Genet 1958; 10: 48-52.
9. Fernandez-Pugnaire MA, Delgado-Florencio V. Familial multiple cutaneous leiomyomas. Dermatology 1995; 191: 295-8.
10. Garman ME, Blumberg MA, Erns R, Raimer SS. Familial leiomyomatosis: A review and discussion of pathogenesis. Dermatology 2003; 207: 210-3.
11. Toro JR, Nickerson ML, Wei MH, et al. Mutations in the fumarate hydratase gene cause hereditary leiomyomas and renal cell cancer in families in North America. Am J Hum Genet 2003; 73: 95-106.
12. Stewart EA. Uterine fibroids. Lancet 2001; 357: 293-8.
13. Kiuru M, Launonen V, Hietala M, et al. Familial cutaneous leiomyomatosis is a twohit condition associated with renal cell cancer of characteristic histopathology. Am J Pathol 2001; 159: 825-9.
14. Tomlinson IP, Alam NA, Rowan AJ, et al.; The Multiple Leiomyoma Consortium. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet 2002; 30: 406-10.
15. Alam NA, Olpin S, Leigh IM. Fumarate hydratase mutations and predisposition to cutaneous leiomyomas, uterine leiomyomas and renal cancer. Br J Dermatol 2005; 153: 11-7.
16. Badeloe S, van Geel M, van Steensel MA, et al. Diffuse and segmental variants of cutaneous leiomyomatosis: novel mutations in the fumarate hydratase gene and review of the literature. Exp Dermatol 2006; 15: 735-41.
17. Wei MH, Toure O, Glenn GM, et al. Novel mutations in FH and expansion of the spectrum of phenotypes expressed in families with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer. J Med Genet 2006; 43: 18-27.
18. Varol A, Stapleton K, Roscioli T. The syndrome of hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC): The clinical features of an individual with a fumarate hydratase gene mutation. Austral J Dermatol 2006; 47: 274-6.
19. Launonen V, Vierimaa O, Kiuru M, et al. Inherited susceptibility to uterine leiomyomas and renal cell cancer. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 3387-92.
20. Alam NA, Rowan AJ, Wortham NC, et al. Genetic and functional analyses of FH mutations in multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis, hereditary leiomyomatosis and renal cancer, and fumarate hydratase deficiency. Hum Mol Genet 2003; 12: 1241-52.
21. Kiuru M, Lehtonen R, Arola J, et al. Few FH mutations in sporadic counterparts of tumor types observed in hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer families. Cancer Res 2002; 62: 4554-7.
22. Martinez-Mir A, Glaser B, Chuang GS, et al. Germline fumarate hydratase mutations in families with multiple cutaneous leiomyomata. J Invest Dermatol 2003; 121: 741-4.
23. Chuang GS, Martinez-Mir A, Horev L, et al. Germline fumarate hydratase mutations and evidence for a founder mutation underlying multiple cutaneous and uterine leiomyomata. Am J Hum Genet 2003; 73: 577.
24. Kuroda N, Toi M, Hiroi M, Enzan H. Review of papillary renal cell carcinoma with focus on clinical and pathobiological aspects. Histol Histopathol 2003; 18: 487-94.
25. Linehan WM, Walther MM, Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 2003; 170: 2163-72.
26. Kiuru M, Lehtonen R, Eerola H, et al. No germline FH mutations in familial breast cancer patients. Eur J Hum Genet 2005; 13: 506-9.
27. Cairey-Remonnay S, Salard D, Algros MP, Laurent R. Multiple familial cutaneous leiomyoma. Ann Dermatol Venereol 2003; 130: 1017-20.
28. Vergani T, Betti R, Uziel L, et al. Eruptive multiple sporadic cutaneous piloleiomyomas in a patient with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Dermatol 2000; 143: 907-8.
29. Lamba M, Verma S, Prokopetz R, et al. Multiple cutaneous and uterine leiomyomas associated with gastric GIST. J Cutan Med Surg 2005; 9: 332-5.
30. Ocampo-Candiani J, Vázquez-Martínez O, Regalado-Briz A, et al. Cutaneous leiomyomatosis and parotid pleomorphic adenoma. J Drugs Dermatol 2005; 4: 642-5.
31. Sangüeza P, Sangüeza O, Sangüeza L, et al. Eruptive and progressive cutaneous leiomyomatosis associated with cerebrovascular abnormalities and osteoma of the petrous bone. Med Cutan Ibero Lat Am 1989; 17: 169-73.
32. Kanitakis J, Carbonnel E, Chouvet B, et al. Cutaneous leiomyomas (piloleiomyomas) in adult patients with human immunodeficiency virus infection. Br J Dermatol 2000; 143: 1338-40.
