Original article
Deficit of executive functions in the offspring of patients with bipolar affective illness

Wstęp
Wiele badań przeprowadzonych w ostatnich latach u osób z chorobą afektywną dwubiegunową (ChAD) wskazuje na występujące u tych chorych zaburzenia funkcji poznawczych. Zaburzenia te są stwierdzane zarówno w okresie ostrego epizodu manii i depresji, jak i w stanie remisji. Dotyczą one takich procesów poznawczych, jak uwaga, pamięć i funkcje wykonawcze (Zubieta i wsp. 2001; Borkowska i Rybakowski 2001; Clark i wsp. 2002; Cavanagh i wsp. 2002, Martinez-Aran i wsp. 2004). Ostatnie badanie w tym zakresie wykonane przez badaczy hiszpańskich (Mur i wsp. 2007) wskazuje, że najbardziej istotnym zaburzeniem poznawczym u pacjentów z ChAD w okresie remisji jest deficyt w zakresie funkcji wykonawczych i zaburzenie hamowania emocjonalnego.
Wyniki ostatnich badań wskazują, że zaburzenia funkcji poznawczych mogą występować również u potomstwa pacjentów z ChAD. Zaburzenia te można zidentyfikować już w okresie dzieciństwa i stwierdzić również u osób, u których objawy ChAD nigdy nie wystąpią. W badaniu Bio i wsp. (2007) dzieci pochodzące od matek z ChAD osiągnęły istotnie gorsze wyniki w testach mierzących funkcje uwagi, pamięci i funkcje wykonawcze w porównaniu z dobranymi pod względem płci i wieku dziećmi pochodzącymi od matek zdrowych. W podobnym badaniu Gotlib i wsp. (2005) wykazali, że dzieci osób z ChAD wykazywały zaburzenia w zakresie uwagi i pamięci dotyczące bodźców emocjonalnych w porównaniu z grupą dzieci zdrowych. Chang i wsp. (2001) wykazali, że w rodzinach chorych z ChAD oraz ich potomstwa występuje mniejsza spójność i organizacja oraz dochodzi do większej liczby konfliktów, natomiast średni iloraz inteligencji u członków tych rodzin jest większy niż w populacji ogólnej.
Ferrier i wsp. (2004) stwierdzili, że zdrowi krewni pierwszego stopnia osób z ChAD wykazują gorsze wyniki w testach neuropsychologicznych w sferach kontroli wykonawczej pamięci deklaratywnej (mierzone baterią testów neuropsychologicznych Cambridge - CANTAB). Deficyt pamięci ograniczał się tylko do sfery wizualno-przestrzennej i był podobny do profilu deficytu zaobserwowanego u pacjentów z ChAD będących w stanie eutymii. Clark i wsp. (2005a,b) badali zaburzenia funkcji poznawczych u osób z ChAD, u ich krewnych I stopnia oraz w grupie osób zdrowych. U osób z ChAD stwierdzili oni szereg zaburzeń funkcji poznawczych, takich jak zaburzenia w zakresie utrzymywania uwagi (sustained attention), zaburzenia pamięci werbalnej oraz zaburzenia funkcji wykonawczych. Okazało się jednak, że tylko zaburzenia funkcji wykonawczych występowały u ich zdrowych krewnych I stopnia.
Występowanie danej nieprawidłowości u zdrowych krewnych I stopnia pacjentów z danym zaburzeniem psychicznym nawiązuje do koncepcji endofenotypu. Endofenotyp jako marker danego zaburzenia winien być dziedziczony, niezależny od nasilenia objawów i występować u zdrowych osób z rodziny chorego w większym nasileniu niż w populacji ogólnej (Gottesman i Gould 2003). Endofenotyp poznawczy związany z zaburzeniami czynności kory przedczołowej jest używany w badaniach nad schizofrenią (Rybakowski i Borkowska 2002).
Frantom i wsp. (2008) uważają, że nieprawidłowe wyniki testów neuropsychologicznych: Test łączenia punktów (Trail Making Test - TMT), test Stroopa czy Testu sortowania kart Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test - WCST), można traktować jako neuropsychologiczny wskaźnik endofenotypowy predyspozycji do wystąpienia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Balanzá-Martínez i wsp. (2008) w przeprowadzonej metaanalizie stwierdzili, że istotne z punktu widzenia endofenotypu ChAD są zaburzenia werbalnej pamięci operacyjnej. Według badaczy australijskich (Bora i wsp. 2009) wskaźnikiem predyspozycji do zachorowania są zaburzenia czasu reakcji, nieprawidłowości w zakresie kontroli więcej niż jednego procesu i przełączania uwagi, a także funkcje wykonawcze.
Z pamięcią operacyjną i funkcjami wykonawczymi jest związana kora przedczołowa, głównie jej część grzbietowo-boczna. Pojęcie funkcji wykonawczych obejmuje: planowanie strategiczne, elastyczność myślenia, samoregulację oraz zachowanie skierowane na osiąganie celów. Ostatnie badania neuroobrazowe wskazują na patologię kory przedczołowej u osób z ChAD, jak również u ich potomstwa (Harvey i wsp. 2005; Baxter i wsp. 1989; Hugdahl i wsp. 2004; Strakowski i wsp. 2005; Strakowski i wsp. 2008).
Do badania funkcji wykonawczych związanych z aktywnością kory przedczołowej służy m.in. WCST. Test ten jest używany w ośrodku autorów w kontekście badań zaburzeń genetyczno-
-molekularnych w schizofrenii i ChAD. Wykazali oni m.in., że polimorfizm genu BDNF
determinujący predyspozycję do zachorowania na ChAD u osób z tą chorobą sprzyja lepszej sprawności wykonania testu WCST (Rybakowski i wsp. 2006).
Celem niniejszej próby było badanie funkcji wykonawczych za pomocą testu WCST u dzieci pacjentów z ChAD i dokonanie porównania z grupą osób zdrowych, gdy do każdej osoby z grupy eksperymentalnej dobrana była osoba zdrowa tej samej płci i wieku.

Materiał i metody
Osoby badane
Badaniem objęto 50 osób (33 kobiety,
17 mężczyzn) w wieku 18-52 lat, będących potomstwem chorych na ChAD. Wszyscy rodzice tych osób pozostawali w kuracji profilaktycznej węglanem litu pod kontrolą poradni przyklinicznej Katedry Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu przez ponad 5 lat. Do każdej osoby z grupy eksperymentalnej dobrana została osoba zdrowa tej samej płci i w tym samym wieku. Osoby z grupy kontrol-
nej brały udział w programie badawczym weryfikacji testów neuropsychologicznych u osób zdrowych w Zakładzie Neuropsychologii Klinicznej Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy.
Projekt uzyskał akceptację Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu i Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu.

Metodyka badań
U wszystkich osób z grupy potomstwa przeprowadzono szczegółowy wywiad kliniczny dotyczący ewentualnego występowania epizodów afektywnych w ciągu ich życia. Wykonano również badanie za pomocą Kwestionariusza zaburzeń nastroju (The Mood Disorder Questionnaire - MDQ) (Hirschfeld i wsp. 2000). Kwestionariusz zawiera trzy grupy pytań. W grupie pierwszej pytania w liczbie trzynastu dotyczyły zachowań innych niż zazwyczaj, w drugiej - czasu, w którym te zdarzenia wystąpiły, w trzeciej natomiast - istotności problemu. U potomstwa z sumą pozytywnych odpowiedzi w pierwszej grupie równej siedem i powyżej kwalifikowano do spektrum zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.
U wszystkich osób wykonano test WCST służący do badania pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych związanych z aktywnością kory przedczołowej. Przy interpretacji testu bierze się pod uwagę liczbę błędów perseweracyjnych i nieperseweracyjnych, liczbę poprawnie ułożonych kategorii oraz liczbę kart wyko-
rzystanych do ułożenia pierwszej kategorii. W badaniu użyto komputerowej wersji WCST opracowanej przez Heatona i wsp. (1993). Poszczególne domeny testu mierzą różne aspekty funkcji wykonawczych:
1) liczba błędów perseweracyjnych (WCST-P): niemożność zmiany reakcji z powodu odrzucenia istotnego bodźca,
2) liczba błędów nieperseweracyjnych (WCST-NP): niemożność uniknięcia rozproszenia uwagi,
3) liczba poprawnie ułożonych kategorii (WCST-CC): możność korzystania z nowych informacji i wcześniejszych doświadczeń,
4) procent reakcji zgodnych z koncepcją logiczną (WCST-%conc): możność myślenia konceptualnego,
5) liczba kart potrzebnych do ułożenia pierwszej kategorii (WCST-1st cat): możność formułowania logicznych koncepcji.

Statystyka
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej z zastosowaniem testu t-Studenta, analizy wariancji (ANOVA) i testu Bonferroniego programu Statistica 7.0. Za istotną statystycznie przyjęto wartość p < 0,05.

Wyniki
Dwie osoby z grupy eksperymentalnej miały w wywiadzie epizody depresji, zaś kolejne osiem uzyskało pozytywny wynik w MDQ.
Grupa badana była porównywana z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci. Obie grupy nie wykazywały różnic w zakresie edukacji (grupa badana 13 ±3 lat edukacji, grupa kontrolna 15 ±3 lat edukacji).
Wyniki testu WCST przedstawiono w ta-
beli 1. Potomstwo pacjentów z ChAD istotnie gorzej wykonywało test WCST w kategorii błędów perseweracyjnych (WCST-P) oraz udzieliło mniejszej liczby odpowiedzi zgodnych z koncepcją logiczną (WCST-%conc). Różnice te pozostały znamienne po korekcie testem Bonferroniego. Pomiędzy potomstwem wykazującym cechy dwubiegunowości (n = 10) a potomstwem zdrowym (n = 40) nie wykazano różnic w wykonywaniu testu WCST.

Omówienie
Głównym rezultatem badań autorów niniejszej pracy jest wykazanie, że zdrowe potomstwo osób z ChAD uzyskuje gorsze wyniki w teście WCST mierzącym sprawność funkcji wykonawczych w porównaniu ze ściśle dobranymi zdrowymi osobami kontrolnymi. Nie stwierdzono natomiast różnic w zakresie wykonywania testu między potomstwem zdrowym a potomstwem wykazującym pewne cechy choroby afektywnej.
Uzyskane rezultaty potwierdzają wyniki badań wskazujące na zaburzenia funkcji poznawczych u potomstwa pacjentów z ChAD (Gotlib i wsp. 2005; Bio i wsp. 2007). Bora i wsp. (2009) w największej dotychczas metaanalizie stwierdzili, że najczęściej występującymi wskaźnikami predyspozycji do zachorowania w ChAD są zaburzenia czasu reakcji, nieprawidłowości w zakresie kontroli więcej niż jednego procesu i przełączania uwagi oraz funkcje wykonawcze. Clark i wsp. (2005a,b) wykazali natomiast, że spośród tych zaburzeń jedynie funkcje wykonawcze wykazują nieprawidłowości u zdrowych krewnych I stopnia pacjentów z ChAD.
Domenami testu WCST, w których osiągnięto największą znamienność, był procent błędów perseweracyjnych (WCST-P) oraz procent odpowiedzi zgodnych z koncepcją (WCST-%conc). Szczególnie pierwszy wskaźnik jest uważany za marker zaburzeń czynności kory przedczołowej. W swojej ostatniej pracy, w której badano wpływ podawania soli litu na zachowanie sprawności funkcji poznawczych, autorzy wykazali, że te same dwie domeny funkcji wykonawczych (WCST-P oraz WCST-%conc) były zaburzone u osób, u których efekt profilaktyczny litu był niepomyślny (lithium nonresponders) (Rybakowski i wsp. 2009).
Wyniki uzyskane w niniejszej pracy wskazują, że zaburzenia w wykonywaniu testu WCST (głównie nieprawidłowości w zakresie błędów perseweracyjnych i liczbie odpowiedzi zgodnych z koncepcją logiczną) występują u zdrowych krewnych pierwszego stopnia z ChAD. Wskazuje to, że zaburzenia takie można by uznać za endofenotyp kognitywny ChAD.

Piśmiennictwo
1. Balanzá-Martínez V, Rubio C, Selva-Vera G. Neurocognitive endophenotypes (endophenocognitypes) from studies of relatives of bipolar disorders subjects: a systematic review. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 1426-1438.
2. Baxter Jr LR, Schwartz JM, Phelps ME, et al. Reduction of prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 243-250.
3. Bio DS, Rocca CCA, Petresco S, et al. Neuropsychological evaluation in the offspring of parents with bipolar disorder. World J Biol Psychiatry 2007; 8 (suppl.1): 100-101.
4. Bora E, Yucel M, Pantelis C. Cognitive endophenotypes of bipolar disorder: a meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients and their first-degree relatives. J Affect Disord 2009; 4: 1-20.
5. Borkowska A, Rybakowski JK. Neuropsychological frontal lobe tests indicate that bipolar depressed patients are more impaired than unipolar. Bipolar Dis 2001; 3: 88-94.
6. Cavanagh JT, Van Beck M, Muir W, et al. Casecontrol study of neurocognitive function in euthymic patients with bipolar disorder: an association with mania. Br J Psychiatry 2002; 180: 320-326.
7. Chang K, Blasey C, Ketter T, et al. Family environment of children and adolescents with bipolar parents. Bipolar Disord 2001; 3: 73-78.
8. Clark L, Iversen SD, Goodwin GM. Sustained attention deficit in bipolar disorder. Br J Psychiatry 2002; 180: 313-319.
9. Clark L, Sarna A, Goodwin GM. Impairment of executive function but not memory in first-degree relatives of patients with bipolar I disorder and in euthymic patients with unipolar depression. Am J Psychiatry 2005a; 162: 1980-1982.
10. Clark L, Kempton MJ, Scarna A, et al. Sustained attention-deficit confirmed in euthymic bipolar disorder but not in first-degree relatives of bipolar patients or euthymic unipolar depression. Biol Psychiatry 2005b; 57: 183-187.
11. Ferrier I, Chowdhury R, Thompson J, et al. Neurocognitive function in unaffected first-degree relatives of patients with bipolar disorder: a preliminary report. Bipolar Disord 2004; 6: 319-322.
12. Frantom LV, Allen DN, Cross CL. Neurocognitive endophenotypes for bipolar disorder. Bipolar Disord 2008; 10: 387-399.
13. Gotlib IH, Traill SK, Montoya RL, et al. Attention and memory biases in the offspring of parents with bipolar disorder: indications from a pilot study. J Child Psychol Psychiatry 2005; 46: 84-93.
14. Gottesman II, Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry 2003; 160: 636-645.
15. Harvey PO, Fossati P, Pochon JB, et al. Cognitive control and brain resources in major depression: an fMRI study using the n-back task. Neuroimage 2005; 26: 860-869.
16. Heaton R, Chelune G, Talley J, et al. Wisconsin Card Sorting Test Manual. Psychological Assessment Resources. Odessa, Florida 1993.
17. Hirschfeld R, Williams J, Spitzer R, et al. Development and validation of a screening instrument for bipolar spectrum disorder: the Mood Disorder Questionnaire. Am J Psychiatry 2000; 157: 1873-1875.
18. Hugdahl K, Rund BR, Lund A, et al. Brain activation measured with fMRI during a mental arithmetic task in schizophrenia and major depression. Am J Psychiatry 2004; 161: 286-293.
19. Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. Cognitive dysfunctions in bipolar disorder: evidence of neuropsychological disturbances. Psychoter Psychosom 2000; 69: 21.
20. Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. Executive function in patients with remitted bipolar disorder and schizophrenia and its relationship with functional outcome. Psychoter Psychosom 2002; 71: 39-46.
21. Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. Cognitive functions across manic or hypomanic, depressed, and euthymic states in bipolar disorder. Am J Psychiatry 2004; 161: 262-270.
22. Mur M, Portella MJ, Martinez-Aran A, et al. Persistent neuropsychological deficit in euthymic bipolar patients: executive function as core deficit. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1078-1086.
23. Rybakowski JK, Borkowska A. Eye movement and neuropsychological studies in first-degree relatives of schizophrenic patients. Schizophr Res 2002; 54: 105-110.
24. Rybakowski JK, Borkowska A, Skibinska M, et al. Illness-specific association of val66met BDNF polymorphism with performance on Wisconsin Card Sorting Test in bipolar mood disorder. Mol Psychiatry 2006a; 11: 122-124.
25. Rybakowski JK, Permoda-Osip A, Borkowska A. Response to prophylactic lithium in bipolar disorder may be associated with a preservation of executive cognitive functions. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19: 791-795.
26. Strakowski SM, Adler CM, Cerullo MA, et al. MRI brain activation in first-episode bipolar mania during a response inhibition task. Early Interv Psychiatry 2008; 2: 225-233.
27. Strakowski SM, Adler CM, Holland SK, et al. Abnormal FMRI brain activation in euthymic bipolar disorder patients during a counting Stroop interference task. Am J Psychiatry 2005; 162: 1697-1705.
28. Zubieta JK, Huguelet P, O’Neil RL, et al. Cognitive function in euthymic bipolar I disorder. Psychiatry Res 2001; 102: 9-20.