Wstęp
Ostatnia dekada przynosi wzrost zainteresowania zagadnieniami związanymi z procesami neurogenezy (Lee i Son 2009) oraz czynnikami neurotrofowymi, które postrzegane są jako ważne ogniwo w określaniu mechanizmów warunkujących patogenetyczne podłoże zaburzeń psychicznych. Neurotrofiny odgrywają rolę regulatora przeżywalności komórek i utrzymania ich aktywności fizjologicznej. Czynniki neurotrofowe osłabiają procesy degeneracji neuronów, potęgują i indukują plastyczność neuronalną (McAllister 1999, 2001; Thoenen 2000).
Duże zaangażowanie w patogenezę zaburzeń psychicznych przypisuje się czynnikowi neurotrofowemu pochodzenia mózgowego (brain- -derived neurotrophic factor – BDNF). Neurotrofina ta wpływa na rozwój neuronów serotoninergicznych (Mamounas i wsp. 1995), dopaminergicznych (Altar i wsp. 1994), noradrenergicznych (Sklair-Tavron i Nestler 1995) i cholinergicznych (Lindsay 1995). Czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego jest istotnym mediatorem zaangażowanym w beha- wioralne interakcje pomiędzy organizmem a środowiskiem (Tyler i wsp. 2002; Poo 2001). Procesy uczenia się i pamięci związane z hipokampem, będąc podstawą takich interakcji, na poziomie komórkowym opierają się na modulowaniu transmisji i plastyczności synaptycznej. Czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego odgrywa ważną rolę w tej modulacji (wpływając np. na zjawisko potencjalizacji długotrwałej) (Poo 2001; Lu 2003; Pang i Lu 2004) i postrzegany jest jako istotny element w kształtowaniu takich procesów poznawczych, jak uczenie się i pamięć (Yamada i wsp. 2002; Yamada i Nabeshima 2003; Pang i Lu 2004). Szereg wewnątrzkomórkowych dróg transdukcji sygnałów zachodzących przy udziale BDNF jest związanych z tymi procesami (Yamada i Nabeshima 2003; Mizuno i wsp. 2003).
Chociaż ekspresja BDNF dotyczy przede wszystkim ośrodkowego układu nerwowego, czynnik ten jest także obecny w surowicy, co potwierdzono w badaniach przedklinicznych i klinicznych (Radka i wsp. 1996). Płytki krwi, neurony mózgu i naczyniowe komórki endotelialne postrzegane są jako potencjalne źródła tej neurotrofiny (Shimizu 2003). Fujimura zaobserwował, że płytki krwi mogą wiązać, przechowywać i uwalniać BDNF pod wpływem aktywacji. Czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego jest w nich raczej sekwestrowany niż produkowany (Fujimura i wsp. 2002). Zdolność BDNF do przekraczania bariery krew–mózg (Pan i wsp. 1998) sugeruje, że jego stężenie w surowicy może odzwierciedlać stężenie w mózgu i być tym samym obwodowym markerem zmian BDNF. Potwierdzenie tej tezy przyniosły badania Karege i wsp. (2002b), w których wykazano pozytywną korelację pomiędzy stężeniami BDNF w surowicy i korze mózgu u szczurów. Altar z kolei uważa, że to raczej BDNF zawarty w płytkach krwi może być postrzegany jako taki marker (Altar 1999).
Wartości stężeń BDNF uzależnione są od wielu czynników. Wykazano ich związek m.in. z zaburzeniami nastroju (Duman 2009; Dwivedi 2009), zaburzeniami związanymi z używaniem substancji psychoaktywnych, zaburzeniami odżywiania, schizofrenią, padaczką oraz modulacją bólu (Gratacos i wsp. 2007; Koyama i Ikegaya 2005; Ren i Dubner 2007; Ikeda i wsp. 2008). Dysregulację w zakresie stężeń BDNF wiąże się z chorobą Alzheimera (Yasutake i wsp. 2006), Huntingtona (Ciammola i wsp. 2007), autyzmem (Hashimoto i wsp. 2006). Nieprawidłowe stężenia BDNF wykazano w infekcjach dolnych dróg oddechowych (Lommatzsch i wsp. 2007), cukrzycy typu 2 (Krabbe i wsp. 2007; Fujinami i wsp. 2008), zespole metabolicznym (Hristova i Aloe 2006; Geroldi i wsp. 2006). Związek przyrostu masy ciała ze zmniejszeniem stężenia BDNF w osoczu przedstawił w swoich doniesieniach Lommatzsch (2005). Korelacje BDNF ze spadkiem łaknienia u osób zdrowych przedstawili Stanek i wsp. (2008). Stężenie BDNF może być także modyfikowane w zależności od fazy cyklu menstruacyjnego u kobiet i jest związane z gospodarką hormonalną (większe stężenie BDNF w fazie lutealnej cyklu w porównaniu z fazą folikularną u kobiet w wieku rozrodczym, istotne statystycznie różnice w stężeniach BDNF pomiędzy kobietami w okresie rozrodczym i postmenopauzalnym, a także tymi, u których występowały zaburzenia cyklu menstruacyjnego – amenorrhea ). Jest też związany z poziomem fizycznej aktywności – intensyfikacja wysiłku fizycznego implikuje wzrost stężenia BDNF (Begliuomini i wsp. 2007; Winter i wsp. 2007; Tang i wsp. 2008). Stężenia BDNF u osób zdrowych mogą się zmieniać w sytuacjach stresogennych (Mitoma i wsp. 2008), a także wiązać się z niektórymi cechami osobowości (Lang i wsp. 2004).
Badania nad obwodowo krążącym BDNF u pacjentów z depresją prowadzone są od początku obecnego stulecia. Jednymi z pierwszych, którzy opublikowali swoje badania, byli Shimizu i wsp. (2003). Stężenie BDNF w surowicy w ich badaniach było znamiennie mniejsze w grupie pacjentów nieleczonych w porównaniu z grupą osób leczonych oraz grupą kontrolną. Wykazano także związek pomiędzy stężeniami BDNF w surowicy a nasileniem objawów depresji ocenianym z użyciem skali depresji Hamiltona (Hamilton Rating Scale for Depression – HAM-D). Oceny stężeń BDNF dokonywane są na coraz liczniejszych populacjach pacjentów. Molendijk i wsp. (2010) przedstawili wyniki badań przeprowadzonych wśród 962 pacjentów z depresją, 700 pacjentów w okresie remisji i 382 osób zdrowych. Stężenia BDNF w surowicy w ich badaniach były istotnie mniejsze u chorych nieleczonych w porównaniu z osobami leczonymi i osobami zdrowymi. Stężenie BDNF u pacjentów w okresie pełnej remisji (leczonych i nieleczonych) było porównywalne ze stężeniem BDNF u osób zdrowych. Ważnym elementem prowadzonych w ostatnich latach badań jest także ocena zmiany stężeń BDNF u chorych na depresję w wyniku prowadzonego leczenia. Większość z nich wykazuje zwiększenie stężenia BDNF po prowadzonym leczeniu. W ten nurt wpisują się także badania prowadzone w poznańskiej Klinice Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego, w których uzyskano zwiększenie stężenia neurotrofiny po leczeniu przeciwdepresyjnym w grupie 60 pacjentów z depresją (Filuś i Rybakowski 2009).
Wyniki kilku prac zdają się wskazywać na ujemną korelację pomiędzy ciężkością depresji a stężeniem BDNF w surowicy. Do takich właśnie wniosków doszli Cunha i wsp. (2006), wykazując negatywną korelację pomiędzy stężeniem BDNF a nasileniem objawów depresji i manii. Podobne zależności – związek nasilenia wykładników depresji (ocenianego najczęściej w skali HAM-D) ze stężeniem BDNF – przedstawili m.in. Karege i wsp. (2002a), Yoshimura i wsp. (2007) oraz Marano i wsp. (2007). Istotną statystycznie zależność pomiędzy redukcją nasilenia depresji wyrażającą się w zmniejszeniu punktacji w skali HAM-D pod wpływem leczenia a zwiększeniem stężenia BDNF stwierdzili Matrisciano i wsp. (2008). Gervasoni i wsp. (2005), opisując normalizację stężenia BDNF w surowicy pod wpływem leczenia przeciwdepresyjnego, wykazali również istotną statystycznie korelację pomiędzy ciężkością depresji a stężeniem BDNF w surowicy przed rozpoczęciem przyjmowania leków.
Istotne statystycznie różnice odnotowano także w zakresie stężeń BDNF pomiędzy osobami z chorobą afektywną dwubiegunową poddawanymi długotrwałej kuracji stabilizującej nastrój przy użyciu węglanu litu a osobami zdrowymi. Badania poznańskie w tym zakresie wykazały, że w grupie 60 pacjentów w okresie remisji stężenie BDNF różniło się istotnie statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną u osób, u których odpowiedź kliniczna na prowadzone leczenie normotymiczne była niepełna. Stężenie BDNF w grupie pacjentów ze znakomitym efektem profilaktycznym litu (excellent lithium responders ) nie różniło się istotnie od stężenia u osób zdrowych. Uzyskane wyniki sugerują tym samym istotną rolę stężeń BDNF w stabilizacji przebiegu i nasilenia choroby pod wpływem leczenia węglanem litu (Rybakowski i Suwalska 2010).
Badania związku stężeń BDNF z objawami z kręgu psychopatologii depresji nie ograniczają się wyłącznie do osób, u których rozpoznaje się konkretne jednostki chorobowe. Interesujące badania opublikowali Lang i wsp. (2004). Wykazali oni, że u osób zdrowych mniejsze stężenia BDNF skorelowane są z wyższą punktacją skal neurotyzmu w inwentarzu osobowości NEO-FFI (NEO-Five Factor Inventory), sugerując tym samym, że małe stężenie BDNF w surowicy może być czynnikiem ryzyka predysponującym do zachorowania na depresję. Materiał i metody
Osoby badane
W badaniu prowadzonym w Klinice Psychiatrii Dorosłych w Poznaniu wzięło udział 45 kobiet hospitalizowanych z rozpoznaniem epizodu depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających lub zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (21 z rozpoznaniem ChAJ i 24 z rozpoznaniem ChAD). Założeniem prowadzonych badań była ocena korelacji stężenia BDNF w surowicy u pacjentek w ostrej fazie choroby z objawami psychopatologicznymi ocenianymi za pomocą skali HAM-D. Średnia wieku pacjentek wynosiła 43,8 ±12,1 roku. Rozpoznania kliniczne ustalono zgodnie z kryteriami diagnostycznymi ICD-10. Nasilenie objawów depresji określano za pomocą 7-punktowej skali depresji Hamiltona (HAM-D). Przyjętym w założeniach kryterium włączającym do badań było rozpoznanie epizodu depresji umiarkowanej lub ciężkiej, wyrażające się uzyskaniem min. 13 punktów w skali HAM-D. Do badań nie włączano osób ze współistniejącymi innymi zaburzeniami psychicznymi bądź poważnymi schorzeniami somatycznymi i neurologicznymi. Metodyka oznaczania stężenia czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego w surowicy
Oznaczenia prowadzono metodą immunoenzymatyczną ELISA (test podwójnego wiązania – sandwich ELISA), przy użyciu Quantikine Human BDNF Immunoassay (R&D Systems). Roztwory substratu, bufor myjący oraz BDNF standard przygotowano zgodnie z procedurami określonymi przez producenta zestawu. Do 96-dołkowych płytek polistyrenowych opłaszczonych monoklonalnymi przeciwciałami mysimi anty-BDNF dodano bufor (Assay Diluent RD1S). Kolejnym krokiem było dodanie materiału badanego, standardu BDNF i następcza 2-godzinna inkubacja pod przykryciem w temperaturze pokojowej. Następny etap polegał na dodaniu BDNF conjugate (monoklonalne przeciwciała anty-BDNF skoniugowane z peroksydazą chrzanową) i godzinnej inkubacji w temperaturze pokojowej. Po trzykrotnym przemyciu roztworem myjącym dodano roztwór substratu (tetrametylobenzydyna i nadtlenek wodoru) w celu uzyskania barwnej reakcji i inkubowano w temperaturze pokojowej, chroniąc przed światłem przez 30 min. Reakcja została zahamowana po dodaniu roztworu blokującego (2N sulfuric acid). Odczyt spektrofotometryczny nastąpił w ciągu 30 min od dodania roztworu blokującego przy długości fali 450 nm. Metody statystyczne
Analizę przeprowadzono, stosując metody statystyczne, z wykorzystaniem programów statystycznych Statistica 8.0 (StatSoft. Inc. 2007 Statistica for Windows). Istotność statystyczną określano z prawdopodobieństwem 0,05 (p 0,05). Do oceny zależności pomiędzy cechami stosowano współczynnik korelacji rang Spearmana (rozkłady zmienności wskaźników nie miały charakteru rozkładu normalnego). Wyniki
Wartość stężenia BDNF w surowicy w grupie badanej wynosiła średnio 20,7 ±9,8 g/ml, średnia punktacja uzyskana przez pacjentki w skali HAM-D to 20 punktów (mediana – 19, min. – 15, maks. – 29, 25% – 18, 75% – 23 punkty).
Wykazano istotne statystycznie ujemne korelacje pomiędzy nasileniem depresji a stężeniem BDNF w surowicy. Istotność statystyczna dotyczyła korelacji stężenia BDNF w ostrej fazie choroby i całościowej punktacji uzyskanej przez pacjentki w skali HAM-D (r = –0,347, p = 0,019, korelacja rang Spearmana) (ryc. 1.).
Szczegółowa analiza korelacji pomiędzy stężeniem BDNF a poszczególnymi zagadnieniami psychopatologicznymi ocenianymi w skali HAM-D wykazała istotne statystycznie ujemne korelacje pomiędzy stężeniem BDNF a punktem 10. (lęk – objawy psychiczne) (r = –0,321, p = 0,032, korelacja rang Spearmana) oraz punktem 17. (krytycyzm – wgląd) (r = –0,406, p = 0,006, korelacja rang Spearmana). Pozostałe korelacje nie osiągały istotności statystycznej. Przy podziale zagadnień (punktów) ocenianych w skali HAM-D na grupę I (klaster I – objawy podstawowe depresji uwzględniające także aspekty zespołu somatycznego) i grupę II (klaster II – objawy lęku i zaburzeń snu związane z depresją), istotność statystyczną wykazano dla ujemnej korelacji stężeń BDNF i klasteru II (r = –0,314, p = 0,035, korelacja rang Spearmana). Nie wykazano takiej istotnej statystycznie zależności dla klasteru I i stężeń BDNF (tab. 1.). Omówienie
Istotnym zagadnieniem, które znalazło odzwierciedlenie w licznych pracach naukowych ostatnich lat, jest próba skorelowania stężeń obwodowo krążącego BDNF z nasileniem różnych objawów psychopatologicznych.
W badaniach prowadzonych w poznańskiej Klinice statystyczna istotność korelacji pomiędzy wynikami punktacji uzyskanymi przez pacjentki w skali HAM-D a stężeniami BDNF w fazie ostrej choroby wskazuje na zależność pomiędzy ciężkością depresji a stężeniami BDNF w surowicy. Wyniki uzyskane w badaniach autorów są zbieżne z uzyskiwanymi w innych ośrodkach w zakresie korelacji dotyczących całościowej punktacji w skali HAM-D. Ujemną korelację pomiędzy ciężkością objawów depresji a stężeniem BDNF wykazali m.in. cytowani już wcześniej Cunha i wsp. (2006), Karege i wsp. (2002a), Marano i wsp. (2007) oraz Yoshimura i wsp. (2007).
Nasilenie objawów klinicznych – zależność ciężkości depresji od stężenia BDNF (im mniejsze stężenie BDNF, tym bardziej nasilone objawy zespołu depresyjnego) – koresponduje z „przeciwdepresyjnym efektem” działania samej neurotrofiny, który stwierdzono w badaniach eksperymentalnych z zastosowaniem behawioralnych modeli depresji (Siuciak i wsp. 1997; Shirayama i wsp. 2002; Hoshaw 2005). Analiza korelacji BDNF z nasileniem klinicznym objawów poszczególnych obszarów psychopatologicznych wykazała istotne statystycznie zależności stężeń BDNF i nasilenia lęku oraz stężeń BDNF i zaburzonego wglądu – krytycyzmu, a także stężenia BDNF w odniesieniu do klasteru II – grupującego objawy lękowe i zaburzenia snu pojawiające się w przebiegu depresji. Pozostałe korelacje nie osiągały istotności statystycznej. Badanie autorów nie potwierdziło zatem związku pomiędzy stężeniami BDNF a np. aktywnością psychomotoryczną. Doniesienia mówiące o zwiększeniu stężeń BDNF przy zwiększaniu aktywności fizycznej są coraz bardziej powszechne (Winter i wsp. 2007; Tang i wsp. 2008). Korelacja z punktami 7. i 8., oceniającymi sferę aktywności złożonej i nasilenia agitacji, była nieistotna statystycznie. W niniejszym badaniu nie wykazano też związku stężeń BDNF z zaburzeniami łaknienia. Stężenia BDNF nie korelowały z punktacją osiąganą przez pacjentki w punktach 12. i 16., opisujących łaknienie i spadek masy ciała. W badaniu autorów nie potwierdziły się zatem opisywane w doniesieniach korelacje stężeń BDNF z przyrostem masy ciała, ograniczeniem podaży kalorii bądź spadkiem łaknienia (Lommatzsch 2005; Stanek i wsp. 2008). Ujemna korelacja stężeń BDNF z nasileniem lęku, która była istotna statystycznie, wydaje się potwierdzać dane z piśmiennictwa na temat np. istotności roli czynników stresogennych w zmianach stężenia obwodowo krążącego BDNF, a także opisywanych zmian stężeń BDNF w zaburzeniach lękowych (Mitoma i wsp. 2008; Calabrese i wsp. 2009).
Badania podobne w założeniach do badań poznańskich przeprowadzili Dell’Osso i wsp. (2010). Badając obwodowe stężenia BDNF u pacjentów z depresją, wykazali istotną statystycznie ujemną korelację pomiędzy stężeniem BDNF a nasileniem depresji oraz zahamowaniem psychomotorycznym i nasileniem zaburzeń snu. Stężenie BDNF korelowało też z nasileniem objawów dysocjacyjnych – depersonalizacji/derealizacji, sugerując tym samym zaangażowanie neurotrofiny w mechanizmy przewlekłego stresu związane z dysregulacją osi stresowej.
Pamiętać jednak należy o istotnych ograniczeniach związanych z tym, iż BDNF modyfikowany jest przez wiele czynników i chorób. Kompilowanie grup badanych osób powinno uwzględniać aspekty związane np. z cyklem miesięcznym u kobiet czy też poziomem aktywności fizycznej. Brak kontroli tych zmiennych stanowi niewątpliwie ograniczenie metodologiczne i wpływa na wartości stężeń neurotrofiny.
Badania korelacji stężeń BDNF z objawami psychopatologicznymi nie ograniczają się tylko do zaburzeń z kręgu depresji i lęku. Charakteryzują się wielokierunkowością dotyczącą różnych chorób i zaburzeń psychicznych.
Pillai i wsp. (2010) badali stężenia BDNF w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu osób dotychczas nieleczonych, u których rozpoznano pierwszy epizod schizofrenii. Stężenia BDNF zarówno w płynie mózgowo-rdzeniowym, jak i osoczu były istotnie statystycznie mniejsze w grupie osób chorych w porównaniu z grupą kontrolną. Jednak, co ważniejsze, stężenia BDNF korelowały z nasileniem objawów psychopatologicznych. Wykazali oni istotną statystycznie ujemną korelację pomiędzy stężeniem BDNF a punktacją uzyskaną w skali PANSS w zakresie objawów pozytywnych, natomiast punktacja w zakresie objawów negatywnych i ogólnej symptomatyki psychiatrycznej nie korelowała ze stężeniami BDNF. Do podobnych wniosków doszli Gonzalez-Pintoa i wsp. (2010), badając wpływ leczenia olanzapiną na stężenia BDNF u pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii. Także i w tym przypadku obserwowano ujemną korelację pomiędzy stężeniami BDNF a objawami pozytywnymi, nie wykazano takiej korelacji z objawami negatywnymi i ogólną symptomatyką. Dodatnią korelację z kolei wykazano pomiędzy poziomem funkcjonowania a BDNF na podstawie GAF (Global Assessment of Functioning Scale ).
Czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego zaangażowany jest także w patomechanizmy związane z zaburzeniami odżywiania. Także i na tym polu prowadzone są badania dotyczące zależności stężeń BDNF i klinicznego nasilenia objawów np. jadłowstrętu psychicznego. Mercader i wsp. (2007) oceniali korelacje stężeń BDNF i punktacji osiąganej przez pacjentki w inwentarzu objawów – 90 (Symptom Checklist-90 Revised – SCL-90-R). Stężenia BDNF korelowały z GSI (Global Severity Index ) i PSDI (Positive Symptoms Distress Index ) w zakresie całościowej oceny oraz z 5 z 9 podskal oceniających poszczególne obszary psychopatologii. Uzyskane wyniki wskazywały na to, że ciężkość przebiegu choroby wiąże się ze stężeniami neurotrofiny.
Stężenie obwodowego BDNF może być też traktowane jako biologiczny marker nasilenia objawów psychiatrycznych w przebiegu chorób somatycznych. Ikenouchi-Sugita i wsp. (2010), badając różne postaci tocznia układowego, zaobserwowali, że u pacjentów z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi w przebiegu tocznia (neuropsychiatric systemic lupus erythematosus – NPSLE) stężenie BDNF w surowicy jest znacząco większe u osób z obecnie występującymi objawami zaburzeń psychicznych (stany splątania, zaburzenia nastroju, lęk, deficyty poznawcze, psychozy) w porównaniu z osobami, u których objawy neuropsychiatryczne obecnie nie występowały, a także z osobami, u których toczeń przebiegał bez objawów neuropsychiatrycznych, oraz osobami zdrowymi. Wnioski
Wyniki badania wskazują na:
1. Zależność stężeń BDNF w surowicy i nasilenia objawów depresji (ujemna korelacja).
2. Zależność stężeń BDNF w surowicy i nasilenia objawów lęku (ujemna korelacja).
Uzyskane wyniki mogą potwierdzać rolę BDNF w patomechanizmach depresji i lęku. Piśmiennictwo
1. Altar AC. Neurotrophins and depression. Trends Pharmacol Sci 1999; 20: 59-61.
2. Altar CA, Boylan CB, Fritsche M, et al. The neurotrophins NT-4/5 and BDNF augment serotonin, dopamine, and GABAergic systems during behaviorally effective infusions to the substantia nigra. Exp Neurol 1994; 130: 31-40.
3. Begliuomini S, Casarosa E, Pluchino N, et al. Influence of endogenous and exogenous sex hormones on plasma brain-derived neurotrophic factor. Hum Reprod 2007; 22: 995-1002.
4. Calabrese F, Molteni R, Racagni G, Riva MA. Neuronal plasticity: a link between stress and mood disorders. Psychoneuroendocrinology 2009; 34: 208-216.
5. Ciammola A, Sassone J, Cannella M, et al. Low brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in serum of Huntington's disease patients. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007; 144B: 574-577.
6. Cunha AB, Frey BN, Andreazza AC, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor is decreased in bipolar disorder during depressive and manic episodes. Neurosci Lett 2006; 398: 215-219.
7. Dell’Osso L, Del Debbio A, Veltri A, et al. Associations between brain-derived neurotrophic factor plasma levels and severity of the illness, recurrence and symptoms in depressed patients. Neuropsychobiology 2010; 62: 207-212.
8. Duman RS. Neuronal damage and protection in the pathophysiology and treatment of psychiatric illness: stress and depression. Dialogues Clin Neurosci 2009; 11: 239-255.
9. Dwivedi Y. Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide. Neuropsychiatr Dis Treat 2009; 5: 433-449.
10. Filuś J, Rybakowski J. Badania stężenia czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego (BDNF) w surowicy krwi u chorych na depresję. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2009; 1: 23-29.
11. Fujimura H, Altar CA, Chen R, et al. Brain-derived neurotrophic factor is stored in human platelets and released by agonist stimulation. Thromb Haemost 2002; 87: 728-734.
12. Fujinami A, Ohta K, Obayashi H, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor in patients with type 2 diabetes mellitus: Relationship to glucose metabolism and biomarkers of insulin resistance. Clin Biochem 2008; 41: 812-817.
13. Geroldi D, Minoretti P, Emanuele E. Brain-derived neurotrophic factor and the metabolic syndrome: more than just a hypothesis. Med Hypotheses 2006; 67: 195-196.
14. Gervasoni N, Aubry JM, Bondolfi G, et al. Partial normalization of serum brain-derived neurotrophic factor in remitted patients after a major depressive episode. Neuropsychobiology 2005; 51: 234-238.
15. González-Pinto A, Mosquera F, Palomino A, et al. Increase in brain-derived neurotrophic factor in first episode psychotic patients after treatment with atypical antipsychotics. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25: 241-245.
16. Grataco`s M, González JR, Mercader JM, et al. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric disorders: meta-analysis of case-control studies confirm association to substance-related disorders, eating disorders, and schizophrenia. Biol Psychiatry 2007; 61: 911-922.
17. Hashimoto K, Iwata Y, Nakamura K, et al. Reduced serum levels of brain-derived neurotrophic factor in adult male patients with autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30: 1529-1531.
18. Hoshaw BA, Malberg JE, Lucki I. Central administration of IGF-I and BDNF leads to long-lasting antidepressant-like effects. Brain Res 2005; 1037: 204-208.
19. Hristova M, Aloe L. Metabolic syndrome – neurotrophic hypothesis. Med Hypotheses 2006; 66: 545-549.
20. Ikeda Y, Yahata N, Ito I, et al. Low serum levels of brain-derived neurotrophic factor and epidermal growth factor in patients with chronic schizophrenia. Schizophr Res 2008; 101: 58-66.
21. Ikenouchi-Sugita A, Yoshimura R, Okamoto T, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor levels as a novel biological marker for the activities of psychiatric symptoms in systemic lupus erythematosus. World J Biol Psychiatry 2010; 11: 121-128.
22. Karege F, Perret G, Bondolfi G, et al. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients. Psychiatry Res 2002a; 109: 143-148.
23. Karege F, Schwald M, Cisse M. Postnatal developmental profile of brain-derived neurotrophic factor in rat brain and platelets. Neurosci Lett 2002b; 328: 261-264.
24. Koyama R, Ikegaya Y. To BDNF or not to BDNF: that is the epileptic hippocampus. Neuroscientist 2005; 11: 282-287.
25. Krabbe KS, Nielsen AR, Krogh-Madsen R, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. Diabetologia 2007; 50: 431-438.
26. Lang UE, Hellweg R, Gallinat J. BDNF serum concentrations in healthy volunteers are associated with depression-related personality traits. Neuropsychopharmacology 2004; 29: 795-798.
27. Lee E, Son H. Adult hippocampal neurogenesis and related neurotrophic factors. BMB Rep 2009; 42: 239-244.
28. Lindsay RM. Neuron saving schemes. Nature 1995; 373: 289-290.
29. Lommatzsch M, Niewerth A, Klotz J, et al. Platelet and plasma BDNF in lower respiratory tract infections of the adult. Respir Med 2007; 101: 1493-1499.
30. Lommatzsch M, Zingler D, Schuhbaeck K, et al. The impact of age, weight and gender on BDNF levels in human platelets and plasma. Neurobiol Aging 2005; 26: 115-123.
31. Lu B. BDNF and activity-dependent synaptic modulation. Learn Mem 2003; 10: 86-98.
32. Mamounas LA, Blue ME, Siuciak JA, Altar CA. Brain-derived neurotrophic factor promotes the survival and sprouting of serotonergic axons in rat brain. J Neurosci 1995; 15: 7929-7939.
33. Marano CM, Phatak P, Vemulapalli UR, et al. Increased plasma concentration of brain-derived neurotrophic factor with electroconvulsive therapy: a pilot study with major depression. J Clin Psychiatry 2007; 68: 512-517.
34. Matrisciano F, Bonaccorso S, Ricciardi A, et al. Changes in BDNF serum levels in patients with major depression disorder (MDD) after 6 months treatment with sertraline, escitalopram, or venlafaxine. J Psychiatr Res 2009; 43: 247-254.
35. McAllister AK. Neurotrophins and neuronal differentiation in the central nervous system. Cell Mol Life Sci 2001; 58: 1054-1060.
36. McAllister AK, Katz LC, Lo DC. Neurotrophins and synaptic plasticity. Annu Rev Neurosci 1999; 22: 295-318.
37. Mercader JM, Fernández-Aranda F, Gratac?s M, et al. Blood levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with several psychopathological symptoms in anorexia nervosa patients. Neuropsychobiology 2007; 56: 185-190.
38. Mitoma M, Yoshimura R, Sugita A, et al. Stress at work alters serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels and plasma 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) levels in healthy volunteers: BDNF and MHPG as possible biological markers of mental stress? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 679-685.
39. Mizuno M, Yamada K, He J, et al. Involvement of BDNF receptor TrkB in spatial memory formation. Learn Mem 2003; 10: 108-115.
40. Molendijk ML, Bus BA, Spinhoven P, et al. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in major depressive disorder: state-trait issues, clinical features and pharmacological treatment. Mol Psychiatry 2010; 1-8 [Epub ahead of print].
41. Pan W, Banks WA, Fasold MB, et al. Transport of brain-derived neurotrophic factor across the blood-brain barrier. Neuropharmacology 1998; 37: 1553-1561.
42. Pang PT, Lu B. Regulation of late-phase LTP and long-term memory in normal and aging hippocampus: role of secreted proteins tPA and BDNF. Ageing Res Rev 2004; 3: 407-430.
43. Pillai A, Kale A, Joshi S, et al. Decreased BDNF levels in CSF of drug-naive first-episode psychotic subjects: correlation with plasma BDNF and psychopathology. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 535-539.
44. Poo MM. Neurotrophins as synaptic modulators. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 24-32.
45. Radka SF, Hoist PA, Fritsche M, et al. Presence of brain-derived neurotrophic factor in brain and human and rat but not mouse serum detected by a sensitive and specific immunoassay. Brain Res 1996; 709: 122-130.
46. Ren K, Dubner R. Pain facilitation and activity-dependent plasticity in pain modulatory circuitry: role of BDNF-TrkB signaling and NMDA receptors. Mol Neurobiol 2007; 35: 224-235.
47. Rybakowski JK, Suwalska A. Excellent lithium responders have normal cognitive functions and plasma BDNF levels. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 617-622.
48. Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry 2003; 54: 70-75.
49. Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. J Neurosci 2002; 22: 3251-3261.
50. Siuciak JA, Lewis DR, Wiegand SJ, Lindsay RM. Antidepressant-like effect of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Pharmacol Biochem Behav 1997; 56: 131-137.
51. Sklair-Tavron L, Nestler EJ. Opposing effects of morphine and the neurotrophins, NT-3, NT-4 and BDNF on locus coeruleus neurons in vitro. Brain Res 1995; 702: 117-125.
52. Stanek K, Gunstad J, Leahey T, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor is associated with reduced appetite in healthy older adults. J Nutr Health Aging 2008; 12: 183-185.
53. Tang SW, Chu E, Hui T, et al. Influence of exercise on serum brain-derived neurotrophic factor concentrations in healthy human subjects. Neurosci Lett 2008; 431: 62-65.
54. Thoenen H. Neurotrophins and activity-dependent plasticity. Prog Brain Res 2000; 128: 183-191.
55. Tyler WJ, Alonso M, Bramham CR, Pozzo-Miller LD. From acquisition to consolidation: on the role of brain-derived neurotrophic factor signaling in hippocampal-dependent learning. Learn Mem 2002; 9: 224-237.
56. Winter B, Breitenstein C, Mooren FC, et al. High impact running improves learning. Neurobiol Learn Mem 2007; 87: 597-609.
57. Yamada K, Mizuno M, Nabeshima T. Role of brain-derived neurotrophic factor in learning and memory. Life Sci 2002; 70: 735-744.
58. Yamada K, Nabeshima T. Brain-derived neurotrophic factor/TrkB signaling in memory processes. J Pharmacol Sci 2003; 91: 267-270.
59. Yasutake C, Kuroda K, Yanagawa T, et al. Serum BDNF, TNF-αlpha and IL-1beta levels in dementia patients: comparison between Alzheimer’s disease and vascular dementia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2006; 256: 402-406.
60. Yoshimura R, Mitoma M, Sugita A, et al. Effects of paroxetine or milnacipran on serum brain-derived neurotrophic factor in depressed patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1034-1037.
