Pathology of multiple endocrine neoplasia syndrome 2A

Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (multiple endocrine neoplasia syndrome – MEN) jest zaburzeniem, polegającym na współistnieniu rozrostów lub nowotworów co najmniej w 2 narządach wydzielania wewnętrznego. W zespole gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A (MEN 2A) zmiany powstają w obrębie gruczołu tarczowego (rozrost komórek C i rak rdzeniasty tarczycy), gruczołu przytarczycowego (rozrost przede wszystkim komórek głównych i gruczolak) oraz rdzenia nadnerczy (guz chromochłonny rdzenia) [1].
Zespół MEN 2A dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący z wysoką penetracją i zmienną ekspresją. U pacjentów z zespołem MEN 2A obserwuje się mutacje punktowe protoonkogenu RET, znajdującego się na długim ramieniu chromosomu 10 (kodony 609, 611, 618, 620, 634) [2].
Najwcześniej i zawsze w przebiegu zespołu MEN 2A dochodzi do proliferacji komórek C tarczycy [3, 4].
Komórki C stanowią mniej niż 0,1 proc. masy ludzkiej tarczycy [5, 6]. Leżą one między komórkami pęcherzykowymi i nie są widoczne w rutynowych barwieniach H+E.
Ich liczba zależy od wieku pacjenta i chorób towarzyszących. Zwiększoną liczbę komórek C tarczycy obserwuje się u dzieci, w przebiegu przewlekłego zapalenia tarczycy, choroby Graves-Basedowa, nadczynności przytarczyc, zespołu Zollingena-Ellisona oraz u pacjentów z zespołami gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej [7].
Histologiczne kryteria rozrostu komórek C nie są jasno sprecyzowane. Można taki proces rozpoznać, gdy znajdzie się więcej niż 6 komórek C w obszarze jednego pęcherzyka tarczycy [8].
Ostatnio zwrócono uwagę na fakt nietypowego wyglądu tych komórek jako kryterium rozpoznawania rozrostu. Mają być one większe niż normalne komórki C, a ich jądra różnokształtne [7]. Pomocne są reakcje immunohistochemiczne – hiperplastyczne komórki C wykazują silniejszą reakcję z przeciwciałami przeciwko CEA niż komórki prawidłowe [9]. W przypadku zespołów gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej rozrost komórek C tarczycy jest zmianą poprzedzającą rozwój raka rdzeniastego tarczycy i może przyjąć formę rozlaną lub guzkową [10].
Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) jest stosunkowo rzadkim nowotworem i stanowi 3–12 proc. pierwotnych złośliwych guzów tego narządu. Postać dziedziczna RRT, która jest składową zespołu gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A, stanowi więcej niż połowę wszystkich form dziedzicznych i 15 proc. wszystkich raków rdzeniastych tarczycy.
Guz rozwija się z równą częstością u obu płci, a średni wiek pacjentów waha się pomiędzy 21. a 38. rokiem życia [7].
Makroskopowo RRT jest lity, twardy, nieotorebkowany, dość dobrze ograniczony, w przekroju szary. Wyjątkowo może mieć włóknistą torebkę [9].
RRT lokalizuje się zwykle w górnej części płatów bocznych tarczycy, ponieważ tam występuje największa liczba komórek C. Często jest zmianą wieloogniskową i obustronną [11]. Obustronność nie jest jednak cechą związaną tylko z postacią rodzinną RRT, ponieważ 30 proc. sporadycznych form rozwija się w obu płatach [7].
Mikroskopowo typowy RRT zbudowany jest z litych gniazd komórkowych otoczonych bogato unaczynionym podścieliskiem łącznotkankowym [9]. Komórki nowotworowe mogą być okrągłe, owalne, wrzecionowate, plazmocytoidne, olbrzymie i dziwaczne lub nawet oksyfilne [12, 13]. Jądra komórkowe są raczej jednorodne, a stosunek jądrowo-cytoplazmatyczny jest niski. Mitozy mogą być dostrzegalne [14]. Cytoplazma komórek jest zasadochłonna lub kwasochłonna, ziarnista i niezbyt obfita (ryc. 1.).
W podścielisku można napotkać amyloid (jednoogniskowo, wieloogniskowo lub rozległe pasma) [7]. Obecność amyloidu nie jest jednak niezbędna dla rozpoznania RRT. Inwazja naczyń żylnych (ryc. 2.) i chłonnych jest często dostrzegalną cechą [14].
W zależności od wyglądu komórek nowotworowych i układów, jakie one tworzą, można wyróżnić następujące typy mikroskopowe RRT [7]: klasyczny, brodawkowaty, pęcherzykowy, jasnokomórkowy, drobnokomórkowy, wrzecionowatokomórkowy, beleczkowy, oksyfilny, olbrzymiokomórkowy, płaskonabłonkowy, przypominający rakowiaka i otorebkowany. Komórki nowotworowe mogą produkować śluz, a w wyjątkowych przypadkach nawet melaninę.
Najważniejsze jednak pod względem diagnostycznym są badania immunohistochemiczne, które pozwalają potwierdzić obecność kalcytoniny i CEA w komórkach nowotworowych [14].
Rokowanie dla pacjentów z RRT w przebiegu zespołu gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A jest lepsze niż w typie 2B [15].
Kolejnymi ważnymi cechami są stopień zaawansowania (wielkość guza, obecność przerzutów w węzłach i narządach) [14], wiek i płeć (gorsze rokowanie dla pacjentów powyżej 40. roku życia i płci męskiej) [7].
W obrazie mikroskopowym niekorzystnymi cechami prognostycznymi są wysoka aktywność mitotyczna, wariant drobnokomórkowy, obecność martwicy, brak amyloidu [7] i aneuploidalność komórek nowotworowych [15].
RRT rozprzestrzenia się przez naciekanie otoczenia oraz dając przerzuty do węzłów chłonnych (szyi i śródpiersia) i odległych narządów (płuca, wątroba, kości) [9, 16, 17].
Innym nowotworem, który pojawia się u 30 do 50 proc. pacjentów z zespołem gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A, jest guz chromochłonny rdzenia nadnerczy [7], znany lepiej jako pheochromocytoma (PH).
Rozwija się on ok. 10 lat po raku rdzeniastym tarczycy [7, 18].
PH jest rzadkim nowotworem. 10 przypadków na 100 to postacie rodzinne. Pacjenci z formą rodzinną PH w momencie diagnozowania guza są młodsi średnio o 10 lat od osób ze sporadycznym PH (są w 3. dekadzie życia) [19].
W przebiegu zespołu MEN 2A guz chromochłonny rdzenia nadnerczy rozwija się obustronnie i wieloogniskowo [20].
Makroskopowo jest on lity, dobrze ograniczony, o średnicy 3–5 cm, koloru szarobiałego do różowocielistego, niekiedy z ogniskami włóknienia lub zmianami torbielowatymi.
Mikroskopowo zbudowany jest z dużych lub średniej wielkości wielobocznych komórek tworzących struktury beleczkowe, zrazikowe lub lite pola otoczone pasmami tkanki łącznej bogatej w sieć naczyń włosowatych. Niekiedy komórki nowotworowe przyjmują wrzecionowate kształty lub przypominają małe komórki blastyczne. Cytoplazma jest zwykle delikatnie ziarnista, kwasochłonna lub zasadochłonna. Jądra komórkowe PH są okrągłe lub owalne z pojedynczym wyraźnym jąderkiem (ryc. 3.).
Czasami można zauważyć tak zwane pseudoinkluzje jądrowe, które są wgłobieniem cytoplazmy w obrębie jądra. Polimorfizm i nadbarwliwość jąder komórkowych, naciekanie torebki i inwazja żył nie zawsze wiążą się z niekorzystnym rokowaniem dla chorego. Wydaje się, że najbardziej wiarygodnym kryterium pozwalającym odróżnić postać łagodną od złośliwej PH jest obecność przerzutów. Powstają one najczęściej w węzłach chłonnych, kościach i wątrobie [19]. W diagostyce PH pomocne są pozytywne reakcje immunohistochemiczne w obrębie komórek nowotworowych z przeciwciałami przeciwko wimentynie, chromograninie i synaptofizynie [19, 21].
Rozrost i gruczolaki przytarczyc powstają u 30–40 proc. pacjentów z zespołem MEN 2A [7].
Rozrost dotyczy wszystkich 4 gruczołów, które są nieregularnie powiększone. Mikroskopowo proliferują przede wszystkim komórki główne, tworząc jednorodną populację. Charakteryzują się one jasną i ziarnistą cytoplazmą oraz niekiedy ciemnym, hiperchromatycznym jądrem.
Gruczolak przytarczycy jest pojedynczym, brązowo-sza-
rym guzkiem o zrazowatym rysunku, otoczonym delikatną łącznotkankową torebką. Zbudowany jest w znacznym stopniu z komórek głównych, tworzących lite pola, wyspy lub pęcherzyki.
Niekiedy jądra komórkowe gruczolaka przytarczycy cechuje nadbarwliwość, która nie oznacza jednak złośliwego charakteru zmiany [9].
Znajomość zaburzeń genetycznych w obrębie protoonkogenu RET stwarza możliwości szybkiej diagnostyki zespołu MEN 2A nawet u najmłodszych pacjentów oraz pozwala na szybkie leczenie wczesnych stadiów raka rdzeniastego tarczycy, zmniejszając ryzyko wznowy i rozsiewu choroby. Ponadto przeprowadzone wcześnie badania genetyczne potwierdzające istnienie tych nieprawidłowości umożliwiają podjęcie decyzji profilaktycznego usunięcia tarczycy, które zalecane jest przez niektóre ośrodki między 2. a 5. rokiem życia [22–24].
Piśmiennictwo
1. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. Horm Res 2001; 56 (suppl 1): 67-72.
2. Quadro L. Frequent RET protooncogenemutations in multiple endocrine neoplasia type 2A. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 590-4.
3. Algun E, Abaci N, Kosem M, et al. Clinical characteristics and genetic screening of an extended family with MEN 2A. J Endocrinol Invest 2002; 25 (7): 603-8.
4. Nguyen L, Niccoli Sire P, Caron P, et al. Pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2: a prospective study. Eur
J Endocrinol 2001; 144: 37-44.
5. Hazard JV. The cells (parafollicular cells) of the thyroid gland and medullary thyroid carcinoma. Am J Pathol 1977; 88: 214-49.
6. Roediger WEW. The oxyphil and C-cells of the human thyroid gland. A cytochemical and histopathologic review. Cancer 1975; 36: 688-94.
7. Sporny S. Rozrosty komórek C. W: Cytodiagnostyka chorób tarczycy. Sporny S (red.). Studio Graficzne Sobiepański i Trocha, Łódź, 1998; 157-174.
8. Bigner S, Mendelsohn G, Wells SA Jr, et al. Medullary carcinoma of the thyroid in the multiple endocrine neoplasia IIA syndrome. Am J Surg Pathol 1981; 5: 459-72.
9. Rosai J. Thyroid gland. In: Ackerman’s Surgical Pathology. Rosai J (ed.). Mosby-Year Book, Inc, 8th edition. St. Louis USA, 1996; 493-568.
10. Diaz Cano SJ, de-Miguel M, Blanes A, et al. Germline RET 634 mutation positive MEN 2A-related C-cell hyperplasias have genetic features consistent with intraepithelial neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3948-57.
11. Dolan SJ, Russell CF. Medullary thyroid carcinoma in Northern Ireland, 1967-1997. Ann R Coll Surg Engl 2000; 82: 156-61.
12. Gordon PR, Huvos AG, Strong EW. Medullary carcinoma of the thyroid gland. A clinicopathologic study of the 40 cases. Cancer 1973; 31: 915-24.
13. Harach HR, Williams ED. Glandular (trabecular and follicular) variants of medullary carcinoma of the thyroid. Histopathology 1983; 7: 83-97.
14. LiVolsi VA, Montane K, Sack M. Pathology of the thyroid disease. In: Diagnostic surgical pathology. Sternberg SS (ed.). 3rd edition. Lippinccot Williams and Wilkins, Philadelphia USA 1999; 529-88.
15. Schroder S, Bocker W, Baisch H. Prognostic factors in medullary thyroid carcinomas: survival in relations to age, sex, stage, histology, immunocytochemistry and DNA content. Cancer 1988, 61: 806-16.
16. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. Horm Res 2001; 56 (suppl 1): 67-72.
17. Zirie M, Mohammed I, El Emadi M, et al. Multiple endocrine neoplasia type IIa: report of a family with a study of three generations in Qatar. Endocr Pract 2001; 7: 19-27.
18. Nguyen L, Niccoli Sire P, Caron P, et al. Pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2: a prospective study. Eur
J Endocrinol 2001; 144: 37-44.
19. DeLellis RA. The adrenal glands. In: Diagnostic Surgical Pathology. Sternberg SS (ed.). 3rd edition, Lippinccot Williams and Wilkins, Philadelphia USA, 1999; 589-624.
20. Inabnet WB, Caragliano P, Pertsemlidis D. Pheochromocytoma: inherited associations, bilaterality, and cortex preservation.
Surgery 2000; 128: 1007-11; discussion 1011-2.
21. Moreno AM, Castilla Guerra L, Martinez Torres MC, et al. Expression of neuropeptides and other neuroendocrine markers in human phaeochromocytomas. Neuropeptides 1999; 33 (2): 159-63.
22. Simon S, Pavel M, Hensen J, et al. Multiple endocrine neoplasia 2A syndrome: surgical management. J Pediatr Surg 2002; 37: 897-900.
23. Szinnai G, Meier C, Komminoth P, et al. Review of multiple endocrine neoplasia type 2A in children: therapeutic results of early thyroidectomy and prognostic value of codon analysis. Pediatrics 2003; 111 (2): 32-9.
24. Van Heurn LW, Schaap C, Sie G, et al. Predictive DNA testing for multiple endocrine neoplasia 2A therapeutic challenge of prophylactic thyroidectomy in very young children. J Pediatr Surg 1999; 34: 568-71.
Adres do korespondencji
prof. dr hab. med. Przemysław Majewski
Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej
Akademia Medyczna
ul. Przybyszewskiego 49
60-355 Poznań
e-mail: patomorf@amp.edu.pl