Physical activity and negative symptoms as predictors of metabolic syndrome in patients with schizophrenia

Wstęp

Schizofrenia jest poważną chorobą psychiczną, która negatywnie wpływa na wiele aspektów funkcjonowania chorego. Jedną z jej konsekwencji jest częstsze niż w populacji ogólnej współwystępowanie chorób układu krążenia i schorzeń metabolicznych oraz skrócenie czasu życia chorych (Ösby i wsp. 2000; Hjorthøj i wsp. 2017). Jedną z głównych przyczyn zwiększonej śmiertelności wśród chorych na schizofrenię jest częste współwystępowanie zespołu metabolicznego (metabolic syndrome – MeS) (Sicras-Mainar i wsp. 2015). Z tego powodu podejmowane są próby zidentyfikowania czynników, które zwiększają ryzyko jego wystąpienia, takich jak nasilenie objawów negatywnych (Wichniak i wsp. 2011) oraz ograniczenie aktywności fizycznej (Sun i Jang 2020; Vancampfort i wsp. 2011). Według niektórych badaczy istnieje związek między nasileniem objawów negatywnych a zwiększonym ryzykiem rozwoju MeS (Sicras-Mainar i wsp. 2015), inni wskazują na związki tylko niektórych kryteriów MeS z wyższymi wynikami w skalach oceny objawów negatywnych (Gurpegui i wsp. 2012; Gjerde i wsp. 2018; Mitchell i wsp. 2013). Dowiedziono także, że ćwiczenia aerobowe wiążą się ze zmniejszeniem nasilenia objawów negatywnych schizofrenii (Schmitt i wsp. 2018).
Ustalenie zależności między objawami negatywnymi i aktywnością fizyczną a ryzykiem rozwoju MeS może poprawić działania profilaktyczne. Można przyjąć hipotezę, że większe nasilenie takich objawów negatywnych, jak anhedonia i awolicja, będzie sprzyjać niskiej aktywności, a to może oznaczać większe ryzyko MeS. Dotychczas opublikowano kilka rekomendacji, które dotyczą tych zagadnień. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (European Psychiatric Association – EPA) wskazują na wiele korzyści płynących z aerobowej aktywności fizycznej dla zdrowia psychicznego i somatycznego osób z rozpoznaniem zaburzenia z kręgu schizofrenii (Stubbs i wsp. 2018). Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego dotyczące zarówno niefarmakologicznych metod postępowania w leczeniu objawów negatywnych w schizofrenii, jak i redukcji ryzyka metabolicznego u chorych na schizofrenię przyjmujących leki przeciwpsychotyczne również odnoszą się do roli aktywności fizycznej jako ważnego elementu terapii w tej grupie pacjentów (Samochowiec i wsp. 2021; Wichniak i wsp. 2019).
Celem badań była ocena związku pomiędzy zaburzeniami metabolicznymi a nasileniem objawów negatywnych oraz aktywnością mierzoną za pomocą aktygrafii u hospitalizowanych chorych na schizofrenię w okresie remisji.

Materiał i metody

Badaniem objęto 46 chorych leczonych na oddziale klinicznym z rozpoznaniem schizofrenii wg kryteriów ICD-10, w okresie remisji objawowej definiowanej jako sumaryczny wynik w Skali zespołów pozytywnego i negatywnego (PANSS) schizofrenii poniżej 80 punktów. W badaniu wzięło udział 24 mężczyzn oraz 22 kobiety w wieku powyżej 18 lat (średni wiek 37,39 ±10,34 roku). Ustalono następujące kryteria wyłączenia z badań: schorzenia wpływające na ograniczenie sprawności motorycznej (choroby reumatyczne, choroby ortopedyczne i neurologiczne) oraz prowadzące do nasilonych zaburzeń metabolicznych (cukrzyca leczona insulinoterapią, nadciśnienie tętnicze o etiologii innej niż pierwotna, hipercholesterolemia rodzinna). Podstawowe dane demograficzne badanej grupy przedstawiono w tabeli 1. Podczas kwalifikacji do badania przeprowadzono wywiad oraz badanie stanu psychicznego i somatycznego chorych. Oceny psychometrycznej dokonano przy użyciu następujących narzędzi badawczych: Skali zespołów pozytywnego i negatywnego schizofrenii (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS), Krótkiej skali objawów negatywnych (Brief Negative Symptom Scale – BNSS), Skali samooceny objawów negatywnych (Self-evaluation of Negative Symptoms – SNS). Dane kliniczne badanej grupy przedstawiono w tabeli 2.
Wszyscy badani stosowali leki przeciwpsychotyczne, w tym 46 chorych otrzymywało atypowe leki przeciwpsychotyczne, a 8 chorych leki typowe, 15 badanych było leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, 13 pacjentów wymagało leczenia dwoma lub więcej lekami przeciwpsychotycznymi, 15 chorych było leczonych jednocześnie lekami przeciwpsychotycznymi i przeciwdepresyjnymi, 10 badanych jednocześnie lekami przeciwpsychotycznymi i przeciwpadaczkowymi, 3 pacjentów otrzymywało sole litu.
Pacjentów poddano również obiektywnej ocenie aktywności fizycznej poprzez badanie aktygrafem przez 7 następujących po sobie dni. Wynik badania obejmował następujące parametry: kalorie spalone na godzinę, kalorie spalone na dobę, procent aktywności siedzącej (sedentary), procent aktywności lekkiej, procent aktywności umiarkowanej, procent aktywności intensywnej (vigorous) i procent aktywności bardzo intensywnej (very vigorous) (tab. 3). Wykonano także badania laboratoryjne, w tym profil lipidowy i poziom glikemii na czczo, oraz ocenę parametrów, takich jak obwód talii, obwód bioder, wzrost, waga, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) oraz ciśnienie tętnicze.
Do analizy statystycznej danych użyto programu Statistica. Zastosowano następujące testy statystyczne: korelacja rang Spearmana, test U Manna-Whitneya, test ANOVA Kruskala-Wallisa, test H Kruskala-Wallisa, median test, test chi-kwadrat oraz analiza porównań wielokrotnych.
Przed badaniem uzyskano zgodę właściwej komisji bioetycznej o numerze 711/20, a następnie świadome zgody wszystkich pacjentów na udział w nim.

Wyniki

Aktywność fizyczna a zespół metaboliczny

Oceniano zależności między wydatkiem energetycznym na godzinę (kcal/h) oraz w ciągu 24 godzin a liczbą występujących objawów MeS. Nie stwierdzono istotnych różnic wydatku energetycznego w grupie chorych bez objawów MeS oraz w grupach z jednym do pięciu obecnymi objawami MeS (test Kruskala-Wallisa, odpowiednio: H (5, n = 46) = 9,86, p = 0,08; (H (5, n = 46) = 9,68, p = 0,09). Nie odnotowano także istotnych różnic w zakresie odsetka czasu spędzonego w sposób siedzący, podczas lekkiej i umiarkowanej aktywności pomiędzy poszczególnymi grupami, w których chorzy spełniali od 0 do 5 kryteriów MeS (test Kruskala-Wallisa, odpowiednio: H (5, n = 46) = 8,30, p = 0,14; H (5, n = 46) = 6,16, p = 0,29; H (5, n = 46) = 6,89, p = 0,23). Te same parametry w innym modelu porównywano w dwóch grupach: spełniających (≥ 3) kryteria MeS oraz niespełniających kryteriów MeS (< 3). Również w tym przypadku nie stwierdzono żadnych istotnych różnic między grupami (test U Manna-Whitneya p < 0,05).

Objawy negatywne a zespół metaboliczny

Porównano nasilenie objawów psychopatologicznych wg skali PANSS w dwóch grupach chorych: spełniających (≥ 3) kryteria MeS oraz niespełniających kryteriów MeS (< 3). Pacjenci spełniający kryteria MeS wykazywali większe nasilenie lęku (test U Manna-Whitneya Z = –2,64, p = 0,01) oraz zahamowania ruchowego (Z = 1,75, p = 0,04).
Analiza statystyczna wyników skali BNSS wykazała u chorych spełniających kryteria MeS większe nasilenie anhedonii (test U Manna-Whitneya Z = –2,22, p = 0,03) oraz awolicji (Z = –2,09, p = 0,04) w porównaniu z chorymi bez zaburzeń metabolicznych. Nie wykazano natomiast różnic między grupami w zakresie całkowitego nasilenia objawów wg tej skali.
Różnice między osobami spełniającymi kryteria a chorymi bez cech MeS dotyczyły także całkowitego wyniku w skali SNS (test U Manna-Whitneya Z = –2,17, p = 0,03), którego wartość była większa w grupie osób z MeS, oraz awolicji (Z = –2,29, p = 0,02), którego wynik również był wyższy u pacjentów z MeS.
Odnotowano związki pomiędzy poszczególnymi objawami w skali PANSS a niektórymi kryteriami MeS. Większe nasilenie objawów pozytywnych wykazywała grupa z zaburzonym metabolizmem trójglicerydów (test Manna-Whitneya p = 0,05). Stwierdzono również bardziej nasilone zaburzenia uwagi (G11) w grupie ze zwiększonym obwodem talii (test Manna-Whitneya p = 0,02). Porównywano całkowitą punktację w skali BNSS i jej podskalach u osób z prawidłowym i zmniejszonym stężeniem cholesterolu HDL (high density lipoprotein, lipoproteiny o dużej gęstości). Mniejsze stężenie cholesterolu HDL korelowało z wyższą całkowitą punktacją w skali BNSS (test Manna-Whitneya Z = –2,16, p = 0,03), a także z wynikami w podskalach anhedonii (test Manna-Whitneya Z = –2,66, p = 0,01) oraz awolicji (test Manna-Whitneya Z = –1,97, p = 0,05).

Objawy negatywne a aktywność fizyczna

Wykazano kilka zależności pomiędzy pojedynczymi kryteriami skali PANSS a aktywnością fizyczną. Stwierdzono dodatnią korelację między punktacją w kryteriach bierności/apatii, wycofania społecznego oraz braku spontaniczności i płynności w rozmowie (N6) a procentem czasu spędzonego w sposób siedzący (analiza korelacji rang Spearmana p < 0,05). Jednocześnie odnotowano ujemne zależności między czterema kryteriami: N3 (słaby kontakt), N4 (bierność/apatia, wycofanie społeczne), N6 (brak spontaniczności i płynności w rozmowie) oraz G16 (czynne unikanie społeczne) a procentem umiarkowanej aktywności fizycznej. Wyższy wynik w obszarze objawów aspołecznych w skali BNSS również wiązał się z mniejszym procentem umiarkowanej aktywności fizycznej (analiza korelacji rang Spearmana p < 0,05).
Ponadto wykazano dodatnią zależność między nasileniem napięcia (objawem G4) w skali PANSS a liczbą kalorii spalonych na godzinę (p < 0,05) oraz ujemną zależność między podskalą bladość afektywna w skali BNSS a liczbą kalorii spalonych na godzinę (analiza korelacji rang Spearmana p < 0,05) oraz liczbą kalorii spalonych na dobę (p < 0,05).

Omówienie

Celem badań była ocena zależności między występowaniem zaburzeń metabolicznych a nasileniem objawów negatywnych oraz obiektywnymi parametrami aktywności u chorych na schizofrenię w remisji.

Objawy negatywne a obecność zespołu metabolicznego

Choć do badania włączono pacjentów w remisji (PANSS ≤ 80), zaobserwowano, że chorzy spełniający kryteria MeS wykazywali większe nasilenie zahamowania ruchowego (G7) oraz lęku (G2) w skali PANSS. Szczególnie pierwszy z powyższych objawów, pomimo klasyfikacji jako objaw ogólny psychopatologii, wykazuje związek z objawami ubytkowymi. Objawy MeS były powiązane także z nasileniem objawów negatywnych, takich jak anhedonia i awolicja oceniane za pomocą skali BNSS oraz awolicja w skali SNS. U chorych, u których w obrazie klinicznym występują zaburzenia potrzeby działania oraz dążenia do realizacji celów życiowych, co z kolei może wynikać z niemożności przeżywania pozytywnych emocji, istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia MeS (Strauss i wsp. 2014). W przypadku nasilonej awolicji chory zaniedbuje swoje potrzeby intelektualne, fizyczne, społeczne i finansowe. Skutkiem tego jest niehigieniczny tryb życia, nieodpowiednia dieta oraz brak aktywności fizycznej. Awolicja jest uznawana za kluczowy objaw negatywny (Strauss i wsp. 2021).
Autorzy wykazali, że oceniana bezpośrednio aktygrafem mniejsza aktywność wiąże się z większym nasileniem takich objawów negatywnych, jak bierność/apatia, wycofanie społeczne brak spontaniczności i płynności w rozmowie oraz czynne unikanie społeczne wg skali PANSS.
Sicras-Mainar i wsp. (2015) wskazują, że obecność objawów negatywnych predysponuje do rozwoju MeS u osób ze schizofrenią. Na tej podstawie autorzy sugerują, że spowodowany obecnością objawów negatywnych siedzący tryb życia sprzyja wystąpieniu MeS.
Badania obejmujące 428 chorych na schizofrenię wykazały, że obecność objawów negatywnych zarówno na początku badania, jak i po 2 latach obserwacji wiązała się z mniejszą wydolnością sercowo-oddechową, gorszą jakością diety oraz mniejszym stężeniem cholesterolu HDL, a także z większymi wartościami obwodu w pasie, BMI oraz hemoglobiny glikowanej (HbA1c) (Storch Jakobsen i wsp. 2018).
Wszystkie istotne zależności między wynikami w skalach lub ich poszczególnymi kryteriami a zaburzeniami lipidowymi przemawiały za stwierdzeniem, że im bardziej nasilone były objawy negatywne, tym częściej podwyższony był poziom trójglicerydów i tym częściej stężenie cholesterolu HDL było zbyt małe, tj. częściej występowały niekorzystne zmiany metaboliczne dotyczące lipidów.
W jednym z badań wykazano odwrotną zależność między poziomem trójglicerydów a nasileniem objawów negatywnych oraz wynikiem całkowitym w skali PANSS oraz dodatnią zależność między stężeniem cholesterolu HDL a objawami negatywnymi (Chen i wsp. 2014). W innym modelu (z uwzględnieniem płci) potwierdzono tylko dodatnią zależność między większym nasileniem objawów negatywnych a większym stężeniem cholesterolu HDL (Chen i wsp. 2014).
Inne badania pokazują, że nasilenie objawów negatywnych nie wiąże się z większym ryzykiem występowania objawów MeS. Wang i wsp. (2020) zaobserwowali, że fenotypowo otyli chorzy na schizofrenię mieli mniej nasilone objawy negatywne oceniane w skali PANSS. Potwierdzono w ten sposób wyniki badań opublikowanych wcześniej, wg których u chorych na przewlekłą schizofrenię mniejsze nasilenie objawów negatywnych wiązało się z wyższymi wartościami BMI. Zależności te autorzy tłumaczą odwrotną zależnością między wartościami BMI a nasileniem anhedonii i aspołeczności, ale nie awolicji (Mezquida i wsp. 2018).
Gjerde i wsp. (2021) również wykazali, że u kobiet z pierwszym epizodem schizofrenii większe stężenie cholesterolu HDL wiązało się z mniejszym nasileniem objawów negatywnych ocenianych w skali PANSS, jednak zależność ta wystąpiła tylko u kobiet. Wójciak i wsp. (2020) opisali zależność pomiędzy większym stężeniem cholesterolu HDL a nasileniem objawów negatywnych ocenianych w skalach PANSS i BNSS, która występowała tylko u kobiet. Niektóre badania nie potwierdziły związku między poziomem trójglicerydów oraz cholesterolu całkowitego a wynikiem w skali PANSS (Hermes i wsp. 2011). Szczegółowa analiza danych wykazała również większe nasilenie awolicji i anhedonii, a także całkowitego wyniku w skali BNSS u chorych z większym stężeniem cholesterolu HDL.
Autorzy innego doniesienia (Alonso i wsp. 2022) stwierdzili natomiast zależność między nasileniem objawów schizofrenii a poszczególnymi objawami MeS. Całkowity wynik w skali PANSS przyczyniał się do wyższego poziomu glukozy na czczo i większego obwodu talii, biorąc pod uwagę parametry po rocznej obserwacji. Z kolei w innym modelu zauważono wpływ całkowitego wyniku w skali PANSS na mniejsze stężenie cholesterolu HDL, wyższy poziom glukozy, wyższe ciśnienie skurczowe i większy obwód talii.

Aktywność fizyczna a zespół metaboliczny

W opisywanym badaniu autorzy nie potwierdzili hipotezy, by występowanie MeS u osób ze schizofrenią miało związek z mniejszą aktywnością fizyczną, ocenianą w ostatnich dniach przed wypisem ze szpitala. W literaturze można znaleźć kilka prac prezentujących przeciwne wnioski. Sun i Jang (2020) udowodnili, że większa aktywność fizyczna oceniana za pomocą narzędzi ewaluacji trybu życia Kanga wiąże się z niższym ryzykiem rozwoju MeS. W innej pracy wykazano związek występowania objawów MeS z gorszą wydolnością fizyczną u osób ze schizofrenią (Vancampfort i wsp. 2011). Autorzy niniejszej pracy nie wykazali zależności między codzienną aktywnością a występowaniem objawów metabolicznych, jednak należy podkreślić, że w badaniu oceniano jedynie aktywność w trakcie hospitalizacji.

Aktywność fizyczna a objawy negatywne

W badaniu nie potwierdzono zależności między całkowitymi wynikami w skalach PANSS, BNSS i SNS a parametrami aktywności fizycznej. Potwierdzono natomiast związek nasilenia bierności/apatii, wycofania społecznego (N4) oraz braku spontaniczności i płynności w rozmowie (N6) w skali PANSS z dominującą aktywnością siedzącą. Jednocześnie wykazano odwrotną zależność między tymi wynikami a mniejszymi wartościami aktywności umiarkowanej (żaden z badanych nie wykazał aktywności intensywnej lub bardzo intensywnej).
Autorzy wcześniejszych badań z użyciem aktygrafu wykazali, że wyższa punktacja w skali xPANSS wiązała się z mniejszą aktywnością fizyczną, szczególnie dotyczyło to nasilenia objawów negatywnych (Wichniak i wsp. 2011). Vancampfort i wsp. (2015) wykazali, że objawy negatywne wiążą się ze zmniejszoną autonomiczną motywacją (autonomous motivation) do podejmowania aktywności fizycznej. Zbieżne wyniki uzyskali Rashid i wsp. (2019).
Jedną z przyczyn różnic w wynikach badań jest przypuszczalnie znacząco odmienna metodologia, którą posłużyli się autorzy poszczególnych prac. Różnice te dotyczyły charakterystyki badanej grupy (chorzy z pierwszym epizodem, chorzy przewlekle), doboru metod badawczych (skala PANSS, BNSS, SANS) oraz sposobów pomiaru aktywności (aktygrafia, metody kwestionariuszowe).
Obecnie dominuje pogląd, że neurobiologiczne podłoże objawów negatywnych stanowi hipofunkcja neuronów dopaminergicznych w korze mózgowej oraz strukturach mezolimbicznych (Correll i Schooler 2020). Nie można wykluczyć, że również w patogenezie MeS uczestniczą zaburzenia przekaźnictwa dopaminergicznego. Mniejsza liczba receptorów D1, D3 i D4 w szlaku mezokortykalnym związanym z korą przedczołową może się łączyć z niedostateczną aktywnością układu dopaminergicznego, prowadząc do wystąpienia objawów negatywnych. Dodatkowo zmniejszone przekaźnictwo glutaminianergiczne i serotoninergiczne może stanowić element tego procesu (Galderisi i wsp. 2015). Nie bez znaczenia jest także nieprawidłowe działanie układu nagrody u chorych na schizofrenię. Anhedonia, będąca wynikiem upośledzonego przekaźnictwa dopaminergicznego, może z jednej strony zaburzać satysfakcję płynącą z aktywności fizycznej, a z drugiej – wpływać na przyjemność związaną ze spożywaniem posiłków.
Podłoże biologiczne MeS jest złożone. Interesujący w tym kontekście jest fakt, że zaburzenia przekaźnictwa dopaminy w układzie nerwowym wpływają na regulację wydzielania i ekspresji insuliny, co przyczynia się do powstawania MeS. U zdrowych ochotników obserwuje się zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, glikowanej hemoglobiny oraz insulinooporność w wyniku zmniejszonego przekaźnictwa dopaminergicznego (Nash 2017). Z kolei chorzy z pierwszym epizodem schizofrenii wykazują cechy nietolerancji glukozy (Yang i wsp. 2020). Doniesienia oparte na modelach zwierzęcych dostarczają dowodów na to, że hamowanie przekaźnictwa dopaminergicznego wiąże się ze zwiększoną tendencją do poszukiwania i spożywania pokarmu, co powoduje wzrost masy ciała, a w konsekwencji otyłość. Zwiększenie stężenia insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym skutkuje wzrostem ilości transportera dopaminy w błonie presynaptycznej, przez co wychwyt zwrotny dopaminy rośnie, a jej stężenie w szczelinie synaptycznej maleje (Nash 2017). W genezie MeS u chorych na schizofrenię istotne jest zarówno działanie leków przeciwpsychotycznych, powodujące wzrost BMI i nieprawidłowości w profilu lipidowym, jak i objawy negatywne przyczyniające się do unikania aktywności fizycznej i prowadzące do siedzącego trybu życia (Sicras-Mainar i wsp. 2015). Co więcej, odnotowano, że nasilenie objawów negatywnych i pozytywnych wiąże się z insulinoopornością (Chen i wsp. 2013). W jednym z badań Lin i wsp. (2021) dowiedli, że wzrost BMI wiązał się z nasileniem objawów pozytywnych schizofrenii, natomiast nie stwierdzono takiego związku w odniesieniu do objawów negatywnych. Należy podkreślić, że badanie dotyczyło chorych z pierwszym epizodem schizofrenii nieleczonych dotąd lekami przeciwpsychotycznymi. Według autorów objawy pozytywne w początkowym stadium choroby, będące wyrazem hiperaktywności dopaminergicznej (związanej zwłaszcza z receptorami D2), nie tylko wiążą się z większym przyrostem masy ciała, lecz także są predyktorem lepszych wyników leczenia w przyszłości (Lin i wsp. 2021).
Ważnym czynnikiem modulującym funkcję neuronów dopaminergicznych w obszarze mezolimbicznym jest również leptyna – hormon sytości odgrywający rolę w powstawaniu otyłości i insulinooporności (Nurjono i wsp. 2014; Faggioni i wsp. 2001; Otero i wsp. 2005; Panariello i wsp. 2012). Dodatkowo leptyna zmienia aktywność tych neuronów w polu brzusznym nakrywki śródmózgowia, który to obszar jest istotny dla rozwoju objawów schizofrenii (Nurjono i wsp. 2014; DiLeone 2009). Dostępne są doniesienia o wpływie leków przeciwpsychotycznych na wzrost poziomu leptyny, a wyniki niektórych badań przemawiają za korelacją między wyższym poziomem leptyny a mniej nasilonymi objawami psychotycznymi. Biorąc jednak pod uwagę hipotezę, że w związku ze swoim działaniem w układzie dopaminergicznym leptyna może się przyczyniać do powstawania objawów psychotycznych, znaczenie kliniczne tych mechanizmów w schizofrenii nie jest jasne (Nurjono i wsp. 2014).

Wnioski

Podsumowując – uzyskane wyniki wskazują, że u chorych na schizofrenię po uzyskaniu remisji nasilenie objawów negatywnych wiąże się z niekorzystnymi następstwami metabolicznymi. Korelacja pomiędzy nasileniem objawów negatywnych a mierzoną obiektywnie aktywnością stanowi zewnętrzną walidację konstruktu objawów negatywnych. Teoretycznie oddziaływanie objawów negatywnych na ryzyko rozwoju MeS mogłoby się wiązać z małą aktywnością ruchową, jednak w badanej grupie nie zaobserwowano zależności między parametrami aktygraficznymi a objawami metabolicznymi.

Oświadczenie

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo