Primary B-cell lymphoma of the uterine corpus – case report and review of the literature

Wstęp
Nieziarnicze chłoniaki (NHL) zlokalizowane w macicy spotykane są bardzo rzadko [1]. Mogą one być pierwotnymi nowotworami macicy lub układowymi rozrostami nowotworowymi z wtórnym zajęciem wewnętrznych narządów płciowych [1–5]. Ponieważ pierwotne chłoniaki macicy, podobnie jak występujący istotnie częściej rak endometrium, powodują nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych, w ich rozpoznawaniu stosuje się podobne metody [1–3, 6]. Wśród pierwotnych chłoniaków macicy znaczny odsetek stanowią nowotwory opisywane jako chłoniaki rozlane olbrzymiokomórkowe z komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL), które w większości przypadków lokalizują się w szyjce macicy [1, 4]. Opisany przypadek prezentuje bardzo rzadką sytuację kliniczną pierwotnego chłoniaka DLBCL trzonu macicy.
Cel pracy
Celem pracy była analiza przypadku chorej leczonej z powodu pierwotnego rozlanego chłoniaka olbrzymiokomórkowego z komórek B (DLBCL) trzonu macicy.
Opis przypadku
Chora, lat 67, została skierowana do Regionalnego Ośrodka Onkologicznego w Łodzi z powodu DLBCL trzonu macicy. Przed rozpoznaniem nowotworu nie była operowana, dwukrotnie rodziła drogami i siłami natury, nie roniła. Menopauza wystąpiła u niej w 50. roku życia. Chora nie zaobserwowała utraty masy ciała. Nie rozpoznawano u niej innych przewlekłych chorób oraz nie stwierdzono, w tym także u jej krewnych, pierwszego i drugiego stopnia nowotworów złośliwych. Przed miesiącem chora została poddana zabiegowi wyłyżeczkowania jamy macicy z powodu pojawiających się od 3 mies. krwawień z dróg rodnych 17 lat po menopauzie. W wyskrobinach rozpoznano histopatologicznie chłoniaka macicy z komórek B i zakwalifikowano chorą do leczenia operacyjnego. Podczas laparotomii stwierdzono nieznacznie powiększony, ruchomy trzon macicy i obustronnie niezmienione przydatki. Pozostałe narządy jamy brzusznej i miednicy dostępne badaniu były makroskopowo niezmienione. Usunięto macicę, obustronnie przydatki oraz węzły chłonne biodrowe wewnętrzne. Operacja i okres pooperacyjny przebiegały bez powikłań. W badaniu histopatologicznym w trzonie macicy rozpoznano diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), CD20 (+). Kiedy chora zgłosiła się do Poradni Ginekologii Onkologicznej, rana pooperacyjna powłok brzusznych była zagojona. W dwuręcznym badaniu ginekologicznym stwierdzono stan po usunięciu macicy z przydatkami, bez występowania oporów patologicznych w obrębie miednicy mniejszej. W badaniu ultrasonograficznym oraz w tomografii komputerowej jamy brzusznej i miednicy mniejszej nie zobrazowano cech przetrwałej choroby nowotworowej. W obrazie radiologicznym klatki piersiowej nie stwierdzono przerzutów nowotworu do płuc. Wyniki badań laboratoryjnych wskazywały na zwiększone stężenia b2-mikroglobuliny (7698 ng/ml), LDH (293 j.m./l), GGTP (42 j.m./ml), mocznika (53 mg/dl), IgA (6,18 g/l) i IgG (16,14 g/l) w surowicy. Stężenie cholesterolu całkowitego (117 mg/dl) było zmniejszone. Stężenia triglicerydów (178 mg/dl), ALT (22 j.m./l), AST (30 j.m./l), glukozy (104 mg/dl), bilirubiny całkowitej (0,5 mg/dl), białka całkowitego (7,8 g/dl), albumin (4,5 g%), CRP (0,8 mg//l) oraz IgM (1,72 g/l) w surowicy były zawarte w zakresie norm laboratoryjnych. W morfologii krwi stwierdzono: Hb 9,6 g/dl, RBC 3,14×10⁶/µl, Hct 29,7%, MCV 94,6 fl, MCHC 32,3 g/dl, WBC 2,92×10³/µl, PLT 192×10³/µl, natomiast w rozmazie: neutrofile 0,71×10³/µl (24,3%), limfocyty 1,77×10³/µl (60,6%), monocyty 0,37×10³/µl (12,7%), eozynofile 0,07×10³/µl (2,4%). Wykonano punkcję szpiku kostnego i uzyskano liczne grudki szpiku. W obrazie mikroskopowym, mimo intensywnego stłuszczenia, stwierdzono dobrze zachowane krwiotworzenie bez większych odchyleń jakościowych w dojrzewaniu komórek, ale z przesunięciem proporcji na korzyść erytropoezy. Nie stwierdzono nacieczenia chłoniakowego. Chorą zakwalifikowano do uzupełniającej immunochemioterapii wg schematu R-CHOP. Podano kolejnych 6 cykli immunochemioterapii, które chora zniosła dobrze. Po 12 mies. od ustalenia wstępnego rozpoznania w badaniu klinicznym, w kontrolnych badaniach obrazowych (tomografia komputerowa, ultrasonografia jamy brzusznej i miednicy, badanie radiologiczne klatki piersiowej) oraz w punkcji szpiku kostnego nie znaleziono cech wznowy nowotworu.
Dyskusja
Pierwotna pozawęzłowa lokalizacja chłoniaków często stanowi przyczynę trudności diagnostycznych i jest jednym z powodów opóźnienia leczenia [6, 7]. W opisanym przypadku wystąpienie krwawień z dróg rodnych 17 lat po menopauzie, sugerujące patologię endometrium, umożliwiło wczesne rozpoznanie nowotworu. W innych lokalizacjach wczesne objawy choroby mogą nie występować [7]. Jednocześnie wiadomo, że DLBCL postępują szybko i bez leczenia choroba prowadzi do zgonu w ciągu tygodni, a najdłużej kilku miesięcy [8]. W diagnostyce i monitorowaniu leczenia chłoniaków, także tych pierwotnie zlokalizowanych pozawęzłowo, oprócz badania klinicznego, zastosowanie mają ocena parametrów laboratoryjnych, badanie szpiku kostnego i badania obrazowe, które wzajemnie się uzupełniają i dopełniają [6–8]. W badaniach biochemicznych krwi należy zwrócić uwagę na aktywność LDH i stężenie b2-mikroglobuliny. Zawartość tych białek w surowicy jest często podwyższona u chorych na chłoniaki, a wówczas wiąże się z gorszym rokowaniem [8]. W opisanym przypadku zarówno stężenie b2-mikroglobuliny, jak i LDH w surowicy znacznie przewyższało normy laboratoryjne. Uważa się, że oba te parametry są bardzo przydatne w monitorowaniu leczenia chorych na DLBCL i mogą odgrywać rolę podobną do markerów nowotworowych [8]. W rozpoznawaniu i monitorowaniu chłoniaków bardzo istotne jest także badanie histopatologiczne i cytologiczne szpiku, pozwalające na wykrycie jego zajęcia przez nowotwór, a także ocenę ewentualnych zmian ilościowych i jakościowych układu krwiotwórczego [8, 9]. Badania obrazowe są nieodzownym elementem diagnostyki i monitorowania choroby na każdym etapie leczenia, a wskazania do wykonywania ultrasonografii, tomografii komputerowej, scyntygrafii i tomografii rezonansu magnetycznego ustala się w zależności od sytuacji klinicznej [9]. Leczeniem z wyboru we wszystkich stopniach zaawansowania klinicznego chłoniaków B-komórkowych jest systemowa chemioterapia [8–10], która ma na celu uzyskanie całkowitej remisji. Tylko ta odpowiedź daje szansę wyleczenia lub długotrwałego przeżycia [8, 9]. Pierwotnie pozawęzłowe umiejscowienie choroby często wymaga jednak specjalnego podejścia obejmującego zabieg chirurgiczny polegający na usunięciu zmienionego nowotworowo narządu lub jego części [7]. Najczęstsze lokalizacje narządowe dotyczą pierścienia gardłowego, żołądka i ośrodkowego układu nerwowego [8]. W prezentowanym w niniejszej pracy przypadku guz pierwotny znajdował się w macicy i brak było cech rozsiewu nowotworu, dlatego pierwszym etapem leczenia było usunięcie macicy wraz z przydatkami. Kolejny etap leczenia u opisywanej chorej stanowiła immunochemioterapia wg schematu R-CHOP. Obok standardowego schematu CHOP (cyklofosfamid, adriamycyna, winkrystyna, prednizon) wykorzystuje się tu przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab) o udowodnionej aktywności przeciwnowotworowej. Jest to przeciwciało chimerowe IgG, którego część zmienna jest swoista wobec antygenu CD20 [10]. Stosując rytuksymab wspólnie z CHOP u chorych na chłoniaki wykazujące ekspresję antygenu CD20, jak w przypadku opisywanej chorej, udowodniono znamiennie większą częstość całkowitych remisji oraz dłuższy czas wolny od progresji lub nawrotu choroby w porównaniu z grupą chorych leczonych schematem standardowym CHOP [8, 10]. Podstawowe czynniki rokownicze w przypadkach chłoniaków B-komórkowych to stopień zaawansowania choroby nowotworowej w momencie jej rozpoznania i typ histologiczny nowotworu [9]. Pacjenci z wczesną postacią choroby lepiej odpowiadają na chemioterapię niż osoby z rozsiewem nowotworu w jamie brzusznej [9]. Do innych czynników decydujących o rokowaniu u chorych zalicza się ich wiek, obecność ognisk pozawęzłowych nowotworu oraz stan ogólny [9]. W przypadkach nowotworów pierwotnie zlokalizowanych poza układem chłonnym źle rokuje zajęcie więcej niż jednego narządu. Najczęstszą przyczyną niepowodzeń u chorych na DLBCL jest szybka progresja choroby mogąca prowadzić do oporności na prowadzone leczenie oraz szybki postęp choroby w krytycznych lokalizacjach, tj. w ośrodkowym układzie nerwowym, jamie brzusznej i śródpiersiu [9]. W przypadku chorych, u których uzyskuje się remisję choroby, obowiązują regularne kontrole w ośrodku onkologicznym w celu uchwycenia ewentualnej wznowy nowotworu.
Wnioski
1. Objawem klinicznym DLBCL trzonu macicy może być krwawienie z dróg rodnych sugerujące występowanie patologii endometrium. 2. Po usunięciu zmienionej nowotworowo macicy, mimo niestwierdzenia innych lokalizacji DLBCL, postępowaniem z wyboru jest chemioterapia, a w przypadku chłoniaków CD20 (+) – immunochemioterapia.
Piśmiennictwo
1. Vang R, Medeiros LJ, Ha CS, Deavers M. Non-Hodgkin’s lymphomas involving the uterus: a clinicopathologic analysis of 26 cases. Mod Pathol 2000; 13: 19-28. 2. Ohwada M, Suzuki M, Onagawa T, et al. Primary malignant lymphoma of the uterine corpus diagnosed by endometrial cytology. A case report. Acta Cytol 2000; 44: 1045-9. 3. Renno SI, Moreland WS, Pettenati MJ, et al. Primary malignant lymphoma of uterine corpus: case report and review of the literature. Ann Hematol 2002; 81: 44-7. 4. Niwa K, Onogi K, Yun W, et al. Primary lymphoma of the uterine corpus: an unusual location for a common disease – case report. Eur J Gynaecol Oncol 2007; 28: 522-3. 5. Aozasa K, Saeki K, Ohsawa M, et al. Malignant lymphoma of the uterus. Report of seven cases with immunohistochemical study. Cancer 1993; 72: 1959-64. 6. Sobotkowski J, Błasińska-Morawiec M, Dowgier-Wirczak I. Vaginal bleeding as a first symptom of malignant lymphoma: case reports, diagnosis and successful treatment. Eur J Gynaecol Oncol 2004; 25: 245-6. 7. Gottwald L, Korczyński J, Góra E, et al. Postać brzuszna chłoniaka Burkitta o obrazie klinicznym raka jajnika. Opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. Gin Pol 2008; 79: 141-5. 8. Walewski J. Chłoniaki złośliwe. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red.). Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006; 1280-320. 9. Jabłońska E. Czynniki rokownicze u chorych dorosłych na chłoniaki nieziarnicze. Rozprawa doktorska. Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2000. 10. Egyed M, Kollár B, Prievara FT, et al. Successful treatment of a primary uterine B-cell lymphoma with rituximab-CHOP immunochemotherapy. Haematologica 2007; 92: 26-7.