Management of advanced invasive thymomas: a review of literature

WSTĘP
Grasiczaki należą do najczęstszych nowotworów złośliwych grasicy (obok chłoniaków) [1]. Wywodzą się one z nabłonkowej komponenty grasicy i mogą (ale nie muszą) zawierać nacieki z niezmienionych nowotworowo limfocytów [2]. Około 90 proc. przypadków stanowią guzy przedniego śródpiersia [3]. Obecnie zarzucono pojęcie grasiczaka złośliwego i wprowadzono określenie grasiczak inwazyjny. Oddaje to szczególną wagę, jaką przykłada się do oceny zmiany nie tylko w badaniu przez patologa, ale i klinicystę [1, 2]. Inwazyjne grasiczaki mają zdolność głównie do miejscowego naciekania i dawania wszczepów do okolicznych tkanek, co stanowi ograniczenie doszczętnego leczenia chirurgicznego. Jedynie w ok. 10 proc. przypadków stwierdza się przerzuty [1].

Grasiczaki należą do stosunkowo rzadkich nowotworów, stanowiąc między 0,2 proc. a 1,5 proc. wszystkich nowotworów złośliwych [4]. Większość pacjentów jest w wieku pomiędzy 40. a 60. rokiem życia [5]. Około połowa przypadków jest rozpoznawana przypadkowo w klasycznej radiografii klatki piersiowej [5]. Objawy w chwili rozpoznania występują w ok. 70 proc. przypadków i należą do nich głównie: kaszel, ból w klatce piersiowej, objawy zwężenia dróg oddechowych [5]. Ponadto występują paraneoplastyczne objawy autoimmunologiczne związane z grasiczakiem, takie jak myasthenia gravis, polymyositis, toczeń układowy, rzs, zapalenie tarczycy, zespół Sjögrena i inne [5–7]. W ok. 5 proc. przypadków występuje autoimmunologiczna anemia aplastyczna i hipogammaglobulinemia [3]. Objawy autoimmunologiczne związane z obecnością grasiczaka wynikają ze zmian w krążących podtypach limfocytów T [8, 9]. Dotyczy to głównie zmian w fenotypie limfocytów CD4+. W przypadkach z hipogammaglobulinemią obserwuje się niedobór limfocytów B i zaburzenia odporności [10–12].
W rozpoznaniu różnicowym grasiczaka należy uwzględnić nienabłonkowe guzy grasicy, jak guzy neuroendokrynne, guzy zarodkowe, chłoniaki, nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, ponadto guzy nienowotworowe (przerost grasicy), torbiele grasicy, przerzuty do śródpiersia i raka płuc [2, 13].

PODZIAŁ HISTOLOGICZNY I STOPNIE ZAAWANSOWANIA
Podział histologiczny
Poniższy podział oparty został na schemacie opublikowanym przez WHO w 1999 r. [2]. Klasyfikacja histologiczna ma pewne znaczenie prognostyczne, ale głównym czynnikiem rokowniczym jest stopień zaawansowania [14, 15]. Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku raków grasicy utkanie histologiczne może mieć większe znaczenie prognostyczne niż stopień zaawansowania [16].
* Grasiczak – guz pochodzenia nabłonkowego, którego komórki nie wykazują jawnej atypii i posiadają cechy właściwe dla prawidłowej grasicy [2].
– Typ A (inaczej grasiczak wrzecionowatokomórkowy lub rdzenny/rdzeniasty Thymoma fusocellulare, T. Medullare) stanowi 4–7 proc. grasiczaków [14, 15, 17]. Zbudowany jest z komórek o owalnym lub wrzecionowym kształcie, bez atypii jąder komórkowych, utkanie zawiera niewiele (lub wcale nie zawiera) limfocytów [2]. Większość tych grasiczaków jest otorebkowana, choć niekiedy naciekają one torebkę i przyległe narządy. Rokowanie bardzo dobre.
– Typ AB (inaczej grasiczak mieszany, Thymoma mixtum) występuje w 28–34 proc. przypadków [14, 15, 17]. Histologicznie składa się z ognisk grasiczaka rdzeniastego i ognisk bogatych w limfocyty [2]. Rokowanie dobre [14, 15].
– Typ B1 (inaczej grasiczak limfocytowy – 9–20 proc. przypadków) w budowie przypomina prawidłową grasicę – niekiedy trudny do odróżnienia od prawidłowej grasicy [2, 14, 15, 17]. Rokowanie dobre [14, 15].
– Typ B2 (grasiczak korowy, Thymoma corticale, Thymoma lymphoepitheliale) częstość 20–36 proc. przypadków, budowa mikroskopowa: pośród dużej populacji prawidłowych limfocytów występują rozrzucone grupy nowotworowo zmienionych komórek nabłonkowych z pęcherzykowatymi jądrami i wyraźnymi jąderkami [2, 14, 15, 17]. Ułożenie okołonaczyniowe komórek jest częste i niekiedy tworzy efekt palisadowy. Rokowanie gorsze niż w poprzednich typach – odległe przeżycia (ponad 20 lat) w ok. 60 proc. [14].
– Typ B3 (synonimy: grasiczak nabłonkowy, g. atypowy, wysoko zróżnicowany rak grasicy, Thymoma epitheliale) – stanowi 10–14 proc. przypadków [14, 15, 17]. W budowie składa się w przeważającej części z komórek nabłonkowych kształtu wielokątnego lub okrągłego, niewykazujących lub wykazujących niewielką atypię [2]. Prawidłowe limfocyty stanowią mniejszą komponentę. Rokowanie – długoletnie przeżycia (20 lat) – 40 proc. [14].
* Rak grasicy (inaczej grasiczak typu C) – charakteryzuje się jednoznaczną atypią i cechami histologicznymi właściwymi bardziej dla raków niż dla grasicy [2]. W utkaniu nie obserwuje się niedojrzałych limfocytów. Podejrzewa się, że rak grasicy wywodzi się z wcześniejszego grasiczaka [18].
Typy histologiczne: płaskonabłonkowy rak grasicy, rak grasicy przypominający nabłoniak limfatyczny, sarkomatyczny rak grasicy, jasnokomórkowy rak grasicy, rak grasicy śluzowo-naskórkowy, brodawczakowaty gruczolakorak grasicy, niezróżnicowany rak grasicy.

* Grasiczak złożony. W utkaniu histologicznym obecne elementy wyżej opisanych typów (w opisie zwykle podaje się obecne typy i ich udział procentowy) [2].

Ocena zaawansowania
Zaawansowanie grasiczaka ocenia się na podstawie obecności nacieku przez ciągłość, wszczepów do okolicznych narządów, zajętych węzłów chłonnych i przerzutów odległych. Zwykle używa się systemu zaproponowanego przez Masaoka w 1981 r. [1, 19] (tab. 1.).
STRATEGIA LECZENIA
Leczenie grasiczaków w sposób uproszczony przedstawia tab. 2.

Podstawowym leczeniem grasiczaków jest leczenie chirurgiczne, do którego należy dążyć na każdym etapie terapii [1]. Zasadą powinno być usunięcie zmiany, o ile to możliwe w całości, ewentualnie zabieg zmniejszający masę guza, jednakże nie ma jednoznacznych dowodów potwierdzających przewagę chirurgicznego leczenia cytoredukcyjnego nad biopsją [20, 21].
Każdy nieradykalny zabieg chirurgiczny jest wskazaniem do uzupełniającej radioterapii [1]. W razie nieoperacyjności z przyczyn ogólnych bądź miejscowych należy zawsze rozważyć radykalną radioterapię.

Chemioterapia w przypadku grasiczaka zaczyna odgrywać coraz większą rolę. Trudności w jednoznacznym umiejscowieniu tego rodzaju leczenia wynikają z rzadkości występowania nowotworu i trudności w przeprowadzeniu dużych badań prospektywnych.
W badaniach nad lekami stosowanymi w monoterapii największą skuteczność wykazały Cisplatyna (OR – 50 proc.) i Ifosfamid [22, 23].

Na podstawie metaanalizy Hejny w leczeniu ogólnoustrojowym stosuje się schematy oparte na Cisplatynie [24]. Nie przeprowadzono badań prospektywnych dotyczących porównania leków w monoterapii z leczeniem wielolekowym. W badaniach klinicznych II fazy, opartych na schematach wielolekowych, udało się uzyskać znaczące odsetki odpowiedzi, jednakże ze względu na nieduże grupy chorych włączonych, dalsze obserwacje kliniczne są konieczne do wypracowania jednoznacznych standardów. Podstawowymi schematami stosowanymi w leczeniu są: PAC, ADOC, VIP i PE. Schemat PAC (cisplatyna, doksorubicyna, cyclofosfamid) zastosowano u 30 pacjentów w IV stopniu zaawansowania lub z nawrotem po radioterapii, uzyskując 50 proc. obiektywnych odpowiedzi i przeżycie 5-letnie 32 proc. pacjentów [25]. W innym badaniu u 37 chorych (zaawansowanie III i IV st.) zastosowano schemat ADOC (doksorubicyna, cisplatyna, vinkrystyna i cyclofosfamid) uzyskując 91,8 proc. obiektywnych odpowiedzi, w tym 43 proc. odpowiedzi całkowitych. Czas trwania odpowiedzi i czas przeżycia wynosiły odpowiednio 12 i 15 mies. [26]. Chemioterapię składającą się z etopozydu, ifosfamidu i cisplatyny (VIP) zastosowano w innej próbie klinicznej, w której u 28 ocenialnych pacjentów uzyskano jedynie 9 częściowych odpowiedzi (32 proc.) z medianą czasu trwania 11,9 mies. Całkowitych odpowiedzi nie uzyskano. Mediana czasu przeżycia wyniosła 31,6 mies. [27]. Połączenie cisplatyny i etopozydu (PE) zastosowano w prospektywnym badaniu u 16 pacjentów z nawrotem lub przerzutami. Uzyskano 58,2 proc. obiektywnych odpowiedzi, a mediana trwania odpowiedzi wyrażona w latach wynosiła 3,4. Czas wolny od postępu choroby i czas przeżycia liczone w latach wynosiły odpowiednio 2,2 i 4,3 [28]. Chemioterapię stosowano również w skojarzeniu z innymi metodami leczenia: z zabiegiem operacyjnym i radioterapią. Przy zastosowaniu chemioterapii ADOC u pacjentów z pierwotnie nieoperacyjną zmianą uzyskano 43 proc. całkowitych remisji i 57 proc. częściowych. Wszystkich pacjentów operowano (75 proc. całkowitych resekcji i 25 proc. częściowych). Pacjentom, u których w materiale pooperacyjnym stwierdzono naciek nowotworowy zastosowano radioterapię. Uzyskano medianę przeżycia 5,5 roku i przeżycie 3-letnie 70 proc. [29]. Chemioterapię PAC w połączeniu z radioterapią (54 Gy u pacjentów bez progresji) zastosowano u 23 pacjentów uzyskując 69,6 proc. obiektywnych odpowiedzi i 5-letnie przeżycie u 52,5 proc. pacjentów [30].

WNIOSKI
Leczenie ogólnoustrojowe chorych na grasiczaka prowadzi do uzyskania znaczącego odsetka obiektywnych odpowiedzi. Leczenie takie można prowadzić jako uzupełniające po zabiegu operacyjnym, jako leczenie indukcyjne lub część leczenia skojarzonego radio- i chemioterapią oraz jako leczenie podstawowe. W analizach retrospektywnych, jak i badaniach prospektywnych chemioterapia wykazała swoją skuteczność, jak i przydatność w leczeniu indukcyjnym przedoperacyjnym lub przed radioterapią. Dzięki takiemu postępowaniu uzyskać można znaczący odsetek przeżyć odległych nawet w wysoko zaawansowanych przypadkach tego nowotworu. Schematem chemioterapii, który daje najlepsze wyniki jest schemat ADOC, jednak jednoznaczny werdykt wymagałby przeprowadzenia prospektywnego badania III fazy, które wymaga zaangażowania dużej grupy badawczej.
PIŚMIENNICTWO
1. Krzakowski M, Orłowski T. Nowotwory płuca i klatki piersiowej. W: Krzakowski M (red.) Onkologia kliniczna. Borgis, Warszawa 2001; 39-42.
2. Rosai J. Histological Typing of Tumours of the Thymus. New York NY: Springer-Verlag II wyd. 1999.
3. Cameron RB, Loehrer PJ, Thomas CR. Neoplasms of the mediastinum. In: Cancer: Principles and Practice
of Oncology. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (red.). 6 wyd. 2001; 1019-37.
4. Fornasiero A, Daniele O, Ghiotto C, et al. Chemotherapy of invasive thymoma. J Clin Oncol 1990; 8 (8): 1419-23.
5. Schmidt-Wolf IG, Rockstroh JK Schuller H, et al. Malignant thymoma: current status of classification and multimodality treatment. Ann Hematol 2003; 82 (2): 69-76.
6. Levy Y, Afek A Sherer Y, et al. Malignant thymoma associated with autoimmune diseases: a retrospective study and review of literature. Semin Arthritis Rheum 1998; 28 (2): 73-9.
7. Thomas CR, Wright CD, Loehrer PJ. Thymoma: state of the art. J Clin Oncol 1999; 17 (7): 2280-9.
8. Hoffacker V, Schultz A, Tiesinga JJ, et al. Thymomas alter the T-cell subset composition in the blood: a potential mechanism for thymoma associated autoimmune disease. Blood 2000; 96 (12): 3872-9.
9. Buckley C, Douek D, Newsom-Davis J, et al. Mature long lived CD 4 + and CD 8 + T cells are generated by thymoma in myasthenia gravis. Ann Neurol 2001; 50 (1): 64-72.
10. Tarr PE, Sneller MC, Mechanic LJ, et al. Infections in patients with immunodeficiency with thymoma (Good syndrome). Report of 5 cases and review of literature. Medicine (Baltimore) 2001; 80 (2): 123-33.
11. Montella L, Masci AM, Merkabaoui G, et al. B-cell lymphopenia and hypogammaglobulinemia in thymoma patients. Ann Hematol 2003; 344-7.
12. Cucchiara BL, Formans MS, Mc Garvey ML, et al. Fatal subacute cytomegalovirus encephalitis associated with hypogammaglobulinemia and thymoma. Mayo Clin Proc 2003; 78 (2): 223-7.
13. Strollo DC, Rosado-de-Christenson ML. Tumors of the thymus. J Thorac Imaging 1999; 14 (3): 152-71.
14. Okumura M, Ohta M, Teteyama H, et al. The World Health Organisation histologic classification system reflects the oncologic behavior of thymoma: a clinical study of 273 patients. Cancer 2002; 94 (3): 624-32.
15. Chen G, Marx A, Wen-Hu C, et al. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathological study of 200 thymoma cases from China. Cancer 2002; 95 (2): 420-9,
16. Ogawa K, Toita T, Uno T, et al. Treatment and prognosis of thymic carcinoma: a retrospective analysis of 40 cases. Cancer 2002; 94 (12): 3115-9.
17. Mioduszewska O. Patologia grasicy węzłów chłonnych i śledziony. W: Podstawy patomorfologii. Groniowski J, Kruś S (red.). PZWL, Warszawa 1991; 394.
18. Suster S, Moran CA. Thymic carcinoma: spectrum of differentiation and histologic types. Pathology 1998; 30 (2): 11-22.
19. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to thier clinical stages. Cancer 1981; 48 (11): 2485-92.
20. Ciernik IF, Meier U, Lutolf UM. Prognostic factors and outcome of incompletely resected invasive thymoma following radiation therapy. JClin Oncol 1994; 12 (7): 1484-90.
21. Mornex F, Resbeut M, Richaud P, et al. Radiotherapy and chemotherapy for invasive thymomas: a multicentric retrospective review of 90 cases. The FNCLCC trialists. Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32 (3): 651-9.
22. Park HS, Shin DM, Lee JS, Komaki R, Pollack A, Putnam JB, Cox JD, Hong WK. Thymoma. A retrospective study of 87 cases. Cancer 1994; 73 (10): 2491-8.
23. Highley MS, Underhill CR, Parnis FX. Treatment of invasive thymoma with single-agent ifosfamide. J Clin Oncol 1999; 17 (9): 2737-44.
24. Hejna M, Haberl I, Raderer M. Nonsurgical management of malignant thymoma. Cancer 1999; 85: 1871-84.
25. Loehrer PJ Sr, Kim K, Aisner SC, Livingston R, Einhorn LH, Johnson D, Blum R. Cisplatin plus doxorubicin plus cyclophosphamide in metastatic or recurrent thymoma: final results of an intergroup trial. The Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Southeastern Cancer Study Group. JClin Oncol 1994; 12 (6): 1164-8.
26. Fornasiero A, Danielle O, Ghiotto C, Piazza M, Fiore-Donati L, Calabro F, Rea F, Fiorentino MV. Chemotherapy for invasive thymoma. A 13-year experience. Cancer 1991; 68 (1): 30-3.
27. Loehrer PJ Sr, Jiroutek M, Aisner S, Aisner J, Green M, Thomas CR Jr, Livingston R, Johnson DH. Combined etoposide, ifosfamide, and cisplatin in the treatment of patients with advanced thymoma and thymic carcinoma: an intergroup trial. Cancer 2001; 91 (11): 2010-5.
28. Giaccone G, Ardizzoni A, Kirkpatrick A, Clerico M, Sahmoud T, van Zandwijk N. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for locally advanced or metastatic thymoma. A phase II study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1996; 14 (3): 814-20.
29. Rea F, Satori F, Loy M, Calabro F, Fornasiero A, Daniele O, Altavilla G. Chemotherapy and operation for invasive thymoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106 (3): 543-9.
30. Loehrer PJ Sr, Chen M, Kim K, Aisner SC, Einhorn LH, Livingston R, Johnson D. Cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide plus thoracic radiation therapy for limited-stage unresectable thymoma: an intergroup trial. J Clin Oncol 1997; 15 (9): 3093-9.

ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Rodryg Ramlau
Oddział Onkologii
Wielkopolskie Centrum Chorób Płuc i Gruźlicy
ul. Szamarzewskiego 62
60-569 Poznań