Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe to częste powikłanie choroby nowotworowej, będące – wg doniesień z piśmiennictwa – drugą przyczyną zgonów wśród chorych na nowotwory. Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe występują cztery razy częściej u osób z nowotworami oraz sześć razy częściej u chorych otrzymujących chemioterapię [1, 2]. Wyniki badań laboratoryjnych układu krzepnięcia odbiegające od wartości prawidłowych stwierdza się u 50–90% osób z chorobą nowotworową i 95% pacjentów z chorobą przerzutową [3]. Kliniczne objawy zakrzepicy żylnej są obserwowane u ok. 15% wszystkich pacjentów z nowotworami [2, 4–6]. Największe ryzyko (53,5%) wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych odnotowuje się w ciągu pierwszych 3 miesięcy od zdiagnozowania nowotworu. Ryzyko to maleje do 14,3% od 3 miesięcy do roku od zdiagnozowania nowotworu oraz do 3,6% w ciągu 1–3 lat. Ryzyko maleje do poziomu obserwowanego w ogólnej populacji dopiero po 15 latach od rozpoznania nowotworu.
Zależność pomiędzy chorobą nowotworową a chorobą zakrzepowo-zatorową (venous thromboembolism – VTE) pierwszy opisał Armand Trousseau (1801–1867). W 1865 r. opublikował on pracę sugerującą, że u osób, u których występuje zakrzepowe zapalenie żył, częściej diagnozuje się chorobę nowotworową [5, 7, 8].
W 1856 r. Rudolf Virchow opisał objawy wpływające na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Nazwano je „triadą Virchova”, na którą składają się:
• zaburzenia przepływu krwi,
• nieprawidłowości w budowie ściany naczynia krwionośnego,
• niewłaściwy skład krwi [1–3, 5, 6, 8].
Zaburzenia przepływu krwi mogą być związane z:
• unieruchomieniem pacjenta, który w wyniku choroby nowotworowej często jest osłabiony,
• uciskiem guza nowotworowego na naczynia krwio-nośne,
•zastoinową niewydolnością krążenia, która może być związana z niewydolnością serca, spowodowaną wcześ-
niejszą chemioterapią,
• zwiększoną lepkością krwi spowodowaną m.in. nadpłytkowością oraz paraproteinami (IgM, IgA, IgG) [2, 3, 5, 9–11].
Uszkodzenie ściany naczynia może być spowodowane przez:
•niedotlenienie,
•naciekanie ściany naczynia przez komórki nowotworowe,
•nieprawidłowe wartości hormonów (kortyzol, hormonalnie czynne guzy nadnercza) w krwiobiegu,
•zwiększenie wydzielania cytokin prozapalnych [czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF-), interleukiny 1 (IL-1)], co może doprowadzić do uszkodzenia śródbłonka [3, 5, 11].
Na niewłaściwy skład krwi wpływa:
•nieprawidłowa proporcja elementów komórkowych (niedokrwistość),
•odwodnienie,
•zwiększona aktywność układu krzepnięcia,
•zatory z komórek nowotworowych,
•zwiększone wykorzystanie tlenu przez komórki nowotworowe.
Najważniejszą funkcję w aktywacji krzepnięcia u osób z chorobą nowotworową pełnią prokoagulanty uwalniane z komórek nowotworowych. Najważniejszym z nich jest czynnik tkankowy (tissue factor – TF) [1, 3, 8], produkowany w warunkach fizjologicznych przez monocyty i śródbłonek, tworzący kompleks z czynnikiem VII i aktywujący czynniki IX i X. W chorobie nowotworowej monocyty mogą być także aktywowane przez kompleksy immunologiczne oraz cytokiny, m.in. TNF lub komórki nowotworowe. Innym czynnikiem prokoagulacyjnym wykrytym zarówno w ludzkich, jak i zwierzęcych komórkach nowotworowych jest prokoagulant nowotworowy (cancer procoagulant – CP). W zdrowym organizmie został on wykryty jedynie w komórkach kosmówki i owodni. Prokoagulant nowotworowy aktywuje czynnik X na drodze niezależnej od fosfolipidów, a także czynniki VII i VIII [3, 12–14].
Istotnym zjawiskiem zwiększającym zakrzepowość jest zmniejszenie syntezy naturalnych inhibitorów krzepnięcia. W chorobie nowotworowej odnotowuje się zmniejszenie stężenia antytrombiny III (AT III) i białka C. Białko C
jest inhibitorem czynników V i VIII, a AT III inhibitorem naturalnym trombiny [3, 12, 15, 16].
Wyróżniono kilka czynników predysponujących do zakrzepicy u pacjentów z nowotworami, zależnych od:
•nowotworu,
•leczenia przeciwnowotworowego,
•pacjenta.
Wśród czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych zależnych od nowotworu znajdują się:
•miejsce pierwotnego pochodzenia nowotworu: rak narządu rodnego, trzustki, płuca, przewodu pokarmowego,
•czynniki związane z typem histopatologicznym (częś-
ciej wśród nowotworów produkujących śluz),
•zaawansowanie procesu nowotworowego,
•płytki krwi powyżej 350 G/l,
•leukocyty powyżej 11 G/l [17–21].
Czynniki zaburzeń zakrzepowo-zatorowych zależne od leczenia przeciwnowotworowego to:
•zastosowanie chemioterapii – wiąże się z 2–6-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu z populacją ogólną
[22, 23]. Przyczyną 10% zgonów pacjentów, którzy otrzymali 3–4 cykle chemioterapii pierwszego rzutu, jest VTE [24]. Niektóre chemioterapeutyki – związki oparte na pochodnych platyny oraz talidomid lub lenalidomid [17, 25–27] – zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; sprzeczne doniesienia dotyczą bewacizumabu [28, 29],
•zabieg chirurgiczny – ok. 2-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Największe ryzyko stwierdza się w ciągu 21 dni od zabiegu, wśród pacjentów powyżej 60. roku życia, którzy byli znieczuleni powyżej 2 godzin, a następnie pozostawali w łóżku przez co najmniej 3 dni [3, 17],
•przetaczanie czynników wzrostu oraz preparatów krwiopochodnych [17, 30–33],
•kontakt centralny i port naczyniowy – ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych wynosi 0,3–28% [17, 24],
•radioterapia – nie udowodniono związku pomiędzy radioterapią a zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi [35].
Do czynników zaburzeń zakrzepowo-zatorowych związanych z pacjentem należą:
•wiek powyżej 60. roku życia,
•rasa czarna,
•płeć żeńska,
•wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) powyżej 30 kg/m2,
•zakrzepica w wywiadzie,
•żylaki kończyn dolnych,
•palenie tytoniu,
•choroby współistniejące, m.in. niewydolność oddechowa oraz niewydolność krążenia,
•ciąża.
Charakterystycznymi objawami zaburzeń zakrzepowo--zatorowych, zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na nowotwory, są:
•obrzęk w miejscu, gdzie wystąpiła zakrzepica, np. kończyny,
•ból spoczynkowy lub po ucisku,
•zwiększone napięcie i sztywność mięśni zaopatrywanych przez zakrzepłe naczynie,
•zwiększone ocieplenie,
•czerwonosine zabarwienie skóry,
•poszerzenie powierzchownych naczyń skóry,
•gorączka – możliwość wystąpienia,
•w przypadku zatorowości płucnej: suchy, męczący kaszel, duszność, zwłaszcza spoczynkowa, ból zlokalizowany w obrębie klatki piersiowej, tachykardia, tachypnoe, ogólny niepokój.
Zakrzepica może też przebiegać bezobjawowo.
Do diagnostyki zaburzeń zakrzepowo-zatorowych wykorzystuje się:
•badanie USG doppler,
•angiografię,
•angio-TK w przypadku podejrzenia zatorowości płucnej,
•D-dimery.
Rekomendacje profilaktyki zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
American Association of Clinical Oncology (ASCO) zaleca, aby u pacjentów hospitalizowanych rozważyć wdrożenie profilaktyki zakrzepowo-zatorowej, jeżeli nie występuje krwawienie lub przeciwwskazania do leczenia antykoagulantami. Zastosowana powinna być ona szczególnie u starszych osób z nowotworem mózgu, trzustki, przewodu pokarmowego, jajników, układu moczowego, płuc lub nowotworem hematologicznym, a także u osób z neutropenią, infekcją czy unieruchomionych [30].
W wytycznych NCCN (National Comprehensive Cancer Network) stwierdzono, iż profilaktyka powinna być zastosowana u każdego pacjenta z podejrzeniem lub rozpoznaniem choroby nowotworowej [30].
Z kolei ESMO (European Society for Medical Oncology) zaleca, aby profilaktykę wdrażać jedynie u pacjentów leżących [36–38].
Według ASCO, NCCN oraz ESMO u chorych na nowotwory poddawanych zabiegowi operacyjnemu powinno stosować się profilaktykę zakrzepowo-zatorową przy każdej procedurze zabiegowej. W profilaktyce tej należy wykorzystywać zarówno metody farmakologiczne, jak i mechaniczne. Stosuje się ją 4–6 tygodni po zabiegu operacyjnym [30, 36, 37, 39].
U pacjentów leczonych ambulatoryjnie, wg ASCO, NCCN i ESMO, nie należy wdrażać rutynowo profilaktyki zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Wyjątek stanowią chorzy otrzymujący talidomid lub lenalidomid w połączeniu z chemioterapią lub deksametazonem, u których ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych wzrasta do 25% [30].
Powyższe grupy nie zalecają ponadto rutynowej profilaktyki zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z centralnym cewnikiem [37, 38].
Wszystkie rekomendacje mówią, że w profilaktyce powinno stosować się niskocząsteczkową heparynę niefrakcjonowaną, antagoniści witaminy K (INR 2–3) mogą być brani pod uwagę, jeżeli pochodne heparyny nie są dostępne. W przypadku, gdy antagoniści witaminy K mają być podawani przewlekle, początkowo leczenie powinno być skojarzone z pochodnymi heparyny aż do normalizacji INR powyżej 2, co trwa najmniej 24 godz.
Leczenie przeciwzakrzepowe powinno być prowadzone do 6 miesięcy od zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Dopuszczalne jest stosowanie profilaktyki przez
3 miesiące w sytuacji, kiedy incydent zakrzepowy nie miał bezpośredniego związku z chorobą nowotworową (np. uraz). Profilaktykę zakrzepowo-zatorową należy przedłużyć do końca życia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, z przerzutami odległymi oraz w trakcie otrzymywania chemioterapii [37, 38]. Zastosowanie filtrów do żyły głównej dolnej powinno być rozważone u pacjentów z przeciwwskazaniem do terapii antykoagulacyjnej oraz u pacjentów, u których wystąpiły ponowne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe mimo stosowania leczenia przeciwzakrzepowego.
Piśmiennictwo
1. Wojtukiewicz MZ, Rucińska M. Aktywacja krzepnięcia krwi u chorych na nowotwory: implikacje kliniczne. Nowotwory 1999; 49: 381-91.
2. Falanga A, Levine MN, Consonni R, et al. The effect of very-low-dose warfarin on markers of hypercoagulation in metastatic breast cancer: results from a randomized trial. Thromb Haemost 1998; 79: 23-7.
3. Stanisławiak J, Markowska J. Powikłania zakrzepowo-zatorowe w przebiegu choroby nowotworowej. Współcz Onkol 2008; 12: 56-60.
4. Prandoni P, Lensing AW, Büller HR, et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis. Lancet 1992; 339: 441-5.
5. Lip GY, Chin BS, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state. Lancet Oncol 2002; 3: 27-34.
6. Fotopoulou C, duBois A, Karavas AN, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with ovarian cancer undergoing platinum/paclitaxel – containing first-line chemotherapy: an explorary analysis by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 2683-9.
7. Stanisławiak J, Markowska J, Mądry R. D-dimery w chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika. Gin Onkol 2009; 7: 114-22.
8. Wojtukiewicz MZ, Rybałtowski M. Powikłania zakrzepowo-zatorowe w chorobie nowotworowej. Leczenie Wspomagające 2003; 4: 3-10.
9. Markocka-Mączka K. Czynnik von Willebranda (vWF) w osoczu chorych na raka trzustki. Współcz Onkol 2002; 6: 322-6.
10. Wojtukiewicz MZ. Powikłania zakrzepowo-zatorowe w przebiegu nowotworów ginekologicznych. W: Ginekologia onkologiczna. Markowska J (red.). Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006; 255-65.
11. Szawłowski AW. Kliniczny problem powikłań zakrzepowo-zatorowych w onkologii. Nowotwory 2005; 55: 457-62.
12. Derlatka P. Wpływ zaburzeń w układzie hemostazy na czynność nerek u chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy leczonych metodą radiochemioterapii. Rozprawa doktorska. Warszawa 2007.
13. Wojtukiewicz MZ. Kliniczne aspekty aktywacji krzepnięcia krwi w chorobie nowotworowej. Acta Haematol Pol 1997; 28: 79-93.
14. Wojtukiewicz MZ. Zakrzepy a nowotwory. W: Zakrzepy i zatory. Łopaciuk W
(red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002; 105-24.
15. Green KB, Silverstein RL. Hypercoagulability in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 499-530.
16. Johnson MJ. Bleeding, clothing and cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1997; 9: 294-301.
17. Khorana AA, Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patients with cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4839-47.
18. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004; 2: 1760-5.
19. Chew HK, Davies AM, Wun T, et al. The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer. J Thromb Haemost 2008; 6: 601-8.
20. Chew HK, Wun T, Harvey D, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166: 458-64.
21. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of frequency and characteristics. Thromb Haemost 2002; 87: 575-9.
22. Blom JW, Vanderschoot JP, Oostindiër MJ, et al. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a record linkage study. J Thromb Haemost 2006; 4: 529-35.
23. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15.
24. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembolism is a leading
cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy.
J Thromb Haemost 2007; 5: 632-4.
25. Kröger K, Weiland D, Ose C, et al. Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients. Ann Oncol 2006; 17: 297-303.
26. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. First-line therapy with thalidomide and dexamethazone in preparation for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Haematologica 2004; 89: 826-31.
27. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-6.
28. Zangari M. Thrombotic events in patients receiving antiangiogenesis agents. J Clin Oncol 2009; 27: 4865-73.
29. Zangari M, Fink LM, Elice F, et al. Thrombotic events in patients with cancer receiving antiangiogenesis agents. J Clin Oncol 2009; 27: 4865-73.
30. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al.; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5490-505.
31. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoie-tins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 708-14.
32. Khorana AA, Francis CW, Blumberg N, et al. Blood transfusions, thrombosis and mortalitytalized patients with cancer. Arch Intern Med 2008; 168: 2377-81.
33. Khorana AA, Francis CW, Blumberg N, et al. Blood transfusions, thrombosis and mortality in hospitalized patients with cancer. Arch Intern Med 2008; 168: 2377-81.
34. O’Connell CL, Boswell WD, Duddalwar V, et al. Unsuspected pulmonary emboli in cancer patients; clinical correlates and relevance. J Clin Oncol 2006; 24: 4928-32.
35. Zapobieganie i leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – International Consensus Statement. Int Angiol 2006; 25: 101-61.
36. Francis CW. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized
patients with cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4874-80.
37. Cronin CG, Lohan DG, Keane M, et al. Prevalence and significance of
asymptomatic venous thromboembolic disease found on oncologic staging CT. AJR Am J Roentgenol 2007; 189: 162-70.
38. Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – aktualizacja 2009. Med Prakt Onkologia 2009; 4: 89-95.
39. Levine MN. New antithrombotic drugs: potential for use in oncology.
J Clin Oncol 2009; 27: 4912-8.
