Prof. Zbigniew Zdrojewski: W świetle dotychczasowych badań wydaje się, iż właśnie nadekspresja limfocytów Th2 oraz limfocytów Treg i zależnych od nich cytokin odgrywa główną rolę w patogenezie choroby IgG4-zależnej.

Choroby IG4 zależne, to stosunkowo nowa grupa chorób reumatologicznych. Na czym polega problem w tych chorobach?
Choroba IgG4 zależna (IgG4-RD, ang. IgG4-related disease) jest immunopochodnym, włóknistozapalnym stanem, który może dotyczyć różnych organów i prowadzić do ich obrzmienia, uszkodzenia tkanek i niewydolności narządów. Mówimy więc o jednej chorobie, która ma różne oblicza. W większości przypadków (ok. 2/3 chorych) stwierdza się podwyższone stężenie IgG4 w surowicy powyżej 135 mg/dl. Po raz pierwszy, w 2001 roku, opisano zależność pomiędzy autoimmunologicznym zapaleniem trzustki, nacieczeniem tego narządu przez IgG4-dodatnie komórki plazmatyczne oraz zwiększonym stężeniem IgG4 w surowicy. Coraz liczniejsze dane literaturowe wskazują, iż choroba zależna od IgG4 nie jest nowym schorzeniem. Wiele jednostek chorobowych uważanych do tej pory za choroby narządowo swoiste, obecnie postrzeganych jest jako IgG4-RD. Charakteryzuje się ona przewlekłym, nawrotowym przebiegiem, z typowymi zapalno-włókniejącymi naciekami limfoplazmocytów, bogatymi w komórki IgG4 dodatnie oraz eozynofile, w różnych tkankach i narządach, prowadzącymi do upośledzenia funkcji zajętych narządów.
W 2012 roku ujednolicono nomenklaturę choroby IgG4-zależnej, co znacznie ułatwiło prowadzenie badań naukowych.


Jak często występuje ta choroba i kogo bardziej dotyka kobiet, czy mężczyzn?
Częstość występowania choroby IgG4-zależnej jest nieznana. Ocenia się iż, IgG4-RD występuje u około 0.28–1.08/100 000 mieszkańców, a liczba nowo zdiagnozowanych chorych wynosi od 336 do 1300 rocznie. Należy jednak uznać, że liczba ta jest niedoszacowana. Najwięcej nowych zachorowań odnotowuje się w Azji. Dalsze zaraportowane przypadki pochodzą z Ameryki Płn. i Europy.
Choroba dotyczy pacjentów w wieku średnim i starszym, średni wiek wynosi 65 lat. Może jednak ujawnić się w młodszym wieku, a nawet u dzieci. Powyżej 90% rozpoznań przypada na przedział wiekowy 50 - 80 lat. Choroba częściej występuje u mężczyzn (M:K = 4:1). Brak jest dużych badań epidemiologicznych, a wiedza dotycząca tej stosunkowo nowej jednostki chorobowej nie jest jeszcze wystarczająco bogata.


Jakie są przyczyny powstawania tej choroby?
Patogeneza IgG4-RD nie jest do końca poznana. W rozwoju choroby uczestniczy szereg czynników: immunoglobulina IgG4, czynniki alergiczne, czynniki autoimmunologiczne, czynniki genetyczne. Obecnie wydaje się, iż podwyższone stężenie podklasy IgG4 jest raczej markerem, a nie czynnikiem sprawczym choroby. Ponadto zwiększone stężenie IgG4 w surowicy nie jest cechą specyficzną dla IgG4-RD. Stwierdza się je także w przewlekłym stanie zapalnym, zakażeniach, nowotworach, chorobach autoimmunizacyjnych, zapaleniach naczyń, a także w nadwrażliwości na leki.
W patogenezie choroby IgG4 zależnej bierze się również pod uwagę czynniki alergiczne i autoimmunologiczne. Wykazano, iż w odpowiedzi na działanie cytokin Th2-zależnych, takich jak interleukiny 4, 5, 10 i 13 oraz transformujący czynnik wzrostu β (ang. Trans forming growth factor β, TGF-β), pojawia się eozynofilia, wzrasta stężenie IgG4 i IgE oraz postępuje włóknienie. Ponadto zaobserwowano, że pacjenci z IgG4-RD częściej chorują na alergiczny nieżyt nosa i astmę oskrzelową. W krwi obwodowej pojawia się więcej limfocytów regulatorowych (Treg) i wzrasta poziom cytokin produkowanych przez komórki: interleukiny 10 (IL-10), transformującego czynnika wzrostu (TGF) – beta w zajętych chorobą tkankach. W świetle dotychczasowych badań wydaje się, iż właśnie nadekspresja limfocytów Th2 oraz limfocytów Treg i zależnych od nich cytokin odgrywa główną rolę w patogenezie choroby IgG4-zależnej.
U chorych z IgG4-zależnym autoimmunologicznym zapaleniem trzustki (AIP) często stwierdza się przeciwciała przeciwjądrowe, czynnik reumatyczny, przeciwciała przeciwko laktoferynie oraz anhydrazie węglanowej (anty-CA-II).
Mikrobiom jelitowy jest obecnie w centrum zainteresowania badaczy próbujących wyjaśnić patogenezę chorób autoimmunologicznych. Niektóre badania sugerują możliwą rolę mimikry molekularnej z udziałem Helicobacter pylori w rozwoju IgG4-RD.Yanagisawa i wsp. wykazali na modelu zwierzęcym IgG4-zależnego autoimmunologicznego zapalenia trzustki (IgG4-AIP), obecność przeciwciał skierowanych przeciwko białku zewnętrznemu Escherichia coli, co sugeruje udział tej bakterii w rozwoju AIP.

Jakie narządy atakuje ta choroba?
Dotychczas opisano w chorobie IgG4-zależnej zajęcie ponad 40 różnych narządów. Obraz kliniczny tej choroby jest bardzo zróżnicowany i zależny od zajętego narządu. Objawy kliniczne są bardzo niespecyficzne, a rozpoznanie jest wielokrotnie przypadkowe, bowiem przebieg może być zupełnie bezobjawowy. Najczęściej początek choroby jest podostry, bez obecności objawów ogólnoustrojowych. Proces chorobowy jest zazwyczaj wielonarządowy (ok. 58% chorych) rozpoczyna się jednak od zajęcia jednego narządu i prowadzi do stopniowego włóknienia kolejno zajmowanych narządów, a w rezultacie do upośledzenia ich funkcji. Najczęściej zajętymi narządami są trzustka (autoimmunologiczne zapalenie trzustki typ1, AIP), przewód wątrobowo-żółciowy (stwardniające zapalenie dróg żółciowych), gruczoły ślinowe (przewlekłe stwardniające zapalenie ślinianek, choroba Mikulicza, guz Küttnera), tkanki miękkie oczodołu (guz rzekomy oczodołu) oraz węzły chłonne. Rzadziej choroba lokalizuje się w śródpiersiu, przestrzeni zaotrzewnowej (zwłóknienie przestrzeni zaotrzewnowej – choroba Ormonda), tkankach miękkich, ośrodkowym układzie nerwowym, tarczycy (wole Riedla), drogach oddechowych (śródmiąższowa choroba płuc), nerkach (przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek, nefropatia błoniasta), gruczole krokowym, sutkowym, prostacie, skórze.

Rola genów w chorobie IG4 zależnej?
Badane jest także tło genetyczne IgG4-RD. Badacze japońscy wykazali związek AIP z antygenem klasy II głównego układu zgodności tkankowej HLA-DRB1*0405-DQB1*0401 oraz polimorfizmem genów dla czynnika jądrowego-κB i Fc-receptor-like 3 na komórkach B. Tsuboi i wsp. badali natomiast różnice w ekspresji różnych genów w gruczołach ślinowych chorych z IgG4-RD, zespołem Sjögrena w porównaniu z osobami zdrowymi. U chorych z IgG4-RD, w odróżnieniu od dwóch pozostałych grup badanych, wykazano nadekspresję genów związanych z proliferacją komórek, organizacją macierzy pozakomórkowej oraz rozwojem włóknienia narządów, co może wskazywać na udział tych procesów w patogenezie IgG4-RD.
Bierze się także pod uwagę rolę odporności wrodzonej w pategenezie IgG4-RD. Wykazano nieprawidłowości w funkcjonowaniu makrofagów i komórek zasadochłonnych oraz nadekspresję różnych cytokin, m.in. BAFF i APRIL.
Klonalna ekspansja limfocytów cytotoksycznych CD4+ zarówno we krwi jak również w włókniejących tkankach chorych z IgG4-RD sugeruje, że odgrywają one centralną rolę w jej rozwoju.

W jaki sposób diagnozuje się te chorobę i jakie są kryteria rozpoznania?
Kryteria rozpoznania choroby IgG4-zależnej w ciągu ostatnich lat ulegały kolejnym uściśleniom uwzględniającym zajęcia poszczególnych narządów.
W 2012 roku opracowano kryteria diagnostyczne dla IgG4- RD (Umehara), które obejmują:
charakterystyczne objawy zajęcia narządowego w postaci jego rozlanego lub guzkowego powiększenia lub nieprawidłowa funkcja narządu/-ów; podwyższone stężenie IgG4 w surowicy (≥ 135 mg/dl); zmiany w badaniu histopatologicznym: naciek z limfocytów i komórek plazmatycznych oraz włóknienie, naciek z komórek IgG4+: > 10 komórek IgG4+ w polu widzenia w mikroskopie o wysokiej rozdzielczości i stosunek komórek IgG4+/IgG> 40%.
W zależności od spełnienia liczby kryteriów rozpoznanie uważamy za pewne, prawdopodobne lub możliwe.
Proponowane kryteria nie zawsze pozwalają na pewne rozpoznanie choroby IgG4-zależnej.
Mają one stosunkowo niewielką czułość w przypadku rozpoznania IgG4-zależnego zapalenia trzustki, włóknienia przestrzeni zaotrzewnowej czy zajęcia ośrodkowego układu nerwowego, co w głównej mierze wynika z trudności w uzyskaniu materiału do badania histopatologicznego.
Dlatego też, ustalono kryteria rozpoznania konkretnych chorób IgG4-zależnych: choroby Mikulicza, autoimmunologicznego zapalenia trzustki, stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, choroby nerek, mózgowej manifestacja IgG4-RD, choroby układu oddechowego, ocznej manifestacja IgG4-RD, choroby skóry.
Międzynarodowe zalecenia dotyczące rozpoznania i leczenia IgG4-RD z 2015 roku określają sposób postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.
Precyzyjne ustalenie rozpoznania IgG4-RD musi uwzględniać: pełną historię choroby, badanie przedmiotowe, wyselekcjonowane badania laboratoryjne (w tym histopatologiczne), właściwe badania radiologiczne.
Rozpoznanie choroby IgG4-zależnej należy wziąć pod uwagę w następujących sytuacjach klinicznych: obrzęku narządu, objawów stanu zapalnego, pojawienia się miękkiej masy guzowatej, upośledzeniu funkcji narządu, obecności alergii w wywiadzie. Na wstępie konieczne jest wykluczenie procesów nowotworowych, infekcji bakteryjnych i wirusowych oraz innych procesów zapalnych.
Ustalenie pewnego rozpoznania IgG4-RD wymaga wykonania badania histopatologicznego zajętego narządu lub tkanki, którego wynik będzie interpretowany w kontekście klinicznym. Jest to konieczne przede wszystkim w celu wykluczenia procesu nowotworowego, któremu towarzyszyć może włóknienie. Jednocześnie należy pamiętać, że niektóre zmiany mikroskopowe wykluczają chorobę IgG4-zależną. Należą do nich: twory ziarniniakowe, dominujący naciek z neutrofili, ogniska martwicy.
Ani obraz kliniczny ani wynik badania mikroskopowego nie mogą samodzielnie stanowić podstawy do pewnego rozpoznania IgG4-RD. Również badania serologiczne i radiologiczne nie mają wystarczającej czułości ani specyficzności do ustalenia ostatecznego rozpoznania, bowiem około 30% pacjentów z chorobą IgG4-zależną ma prawidłowy poziom IgG4 w surowicy.

Na czym polega terapia i jak długo trwa?
Wszyscy pacjenci z objawową, aktywną chorobą wymagają leczenia. Część chorych z asymptomatyczną chorobą również wymaga leczenia, gdyż subkliniczna choroba prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia dróg żółciowych, nerki, aorty i innych struktur. Zasada „watchful waiting” może być właściwa w limfadenopatii lub umiarkowanym powiększeniu ślinianki podżuchwowej.
Pierwszą linią terapii w indukcji remisji u wszystkich pacjentów z aktywną, nieleczoną chorobą IgG4 zależną są glikokortykosteroidy (GKS). Początkowa dawka prednizonu 30-40 mg/d powinna być utrzymana przez 2-4 tygodnie, a następnie stopniowo zmniejszana. Leczenie powinno trwać 3-6 miesięcy, chociaż niektórzy autorzy sugerują nawet 3 letnią terapię.
Większość pacjentów z chorobą IgG4-zależną wykazuje szybką poprawę kliniczną po zastosowaniu GKS. Ustąpienie objawów, zmniejszenie masy nacieku w obrębie tkanek, poprawa funkcji zajętych narządów, zmniejszenie stężenia IgG4 w surowicy następuje zazwyczaj po kilku tygodniach leczenia. W niektórych przypadkach, najczęściej przy zaawansowanych zmianach włóknistych, stwierdza się słaby, a nawet zupełny brak odpowiedzi na leczenie. Zmiany skórne w większości przypadków bardzo dobrze reagują na leczenie doustnymi GKS, natomiast mogą być niewrażliwe na GKS podawane miejscowo.
Według zaleceń międzynarodowego konsensusu pewne sytuacje kliniczne wymagają pilnego leczenia aby zabezpieczyć uszkodzenie lub nieodwracalną dysfunkcję narządu. Należą do nich: zapalenie aorty, włóknienie zaotrzewnowe, proksymalne zwężenie dróg żółciowych, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, pachymeningitis, powiększenie trzustki, zapalenie osierdzia. W tych sytuacjach konieczne może się okazać podawanie metylprednisolonu w dożylnych bolusach 0,5 – 1,0 g/dobę przez 3 -5 dni.
Po skutecznym leczeniu GKS często obserwuje się nawroty choroby lub niemożliwe jest obniżenie dawki prednizonu po kilku miesiącach terapii poniżej 5 mg dobę. Wówczas badacze amerykańscy zalecają stosowanie „of label” rituksymabu (1,0 co 15 dni do dawki 2,0). Do innych leków immunosupresyjnych stosowanych w terapii kombinowanej z GKS należą: metotreksat (15-25 mg/tydzień), azatiopryna (2 mg/kg/dobę), mykofenolan mofetilu (do 2,5 g/dobę), takrolimus oraz cyklofosfamid, leflunomid, lenamidomid, abatacept. Skojarzona terapia prowadzi do klinicznej poprawy i normalizacji krążących plazmablastów.

Jakie są rokowania w tej chorobie?
Rokowanie w chorobie IgG4 zależnej jest niepewne. Brak jest długofalowych obserwacji. Spontaniczne remisje występują rzadko i dotyczą lokalizacji pozanerkowych. Nawroty choroby są częste, 20 – 30 % w średnim okresie 28 m-cy. W przypadku autoimmunologicznego zapalenia trzustki typu I, odsetek ten sięga 40%. Pewną nadzieją jest stosowanie terapii skojarzonej w leczeniu podtrzymującym oraz szersze stosowanie RTX.

Choroby współistniejące w chorobie IG4 zależnej i ewentualne powikłania?
Szereg sytuacji klinicznych sugeruje wysokie ryzyko obecności choroby IgG4-zależnej. Należą do nich: zapalenie trzustki niejasnego pochodzenia, sklerotyzujące zapalenie dróg żółciowych, obustronne powiększenie ślinianek i/lub gruczołów łzowych, włóknienie zaotrzewnowe, pseudoguz oczodołu lub opadnięcie powieki.
Prawdopodobieństwo obecności IgG4-RD wzrasta jeśli podwyższone jest stężenie IgG4 w surowicy powyżej 135 mg/dl (istotnie wzrasta jeśli stężenie to jest powyżej 270 mg/dl), występują objawy alergii i obecny jest proces włóknienia narządu.


Do czego prowadzi nie leczenie choroby?
Najczęstsze powikłania u nieleczonych lub nieefektywnie leczonych chorych (ok 20%) to: marskość wątroby, nadciśnienie wrotne, włóknienie pozaotrzewnowe, krańcowa niewydolność nerek, tętniak aorty, cukrzyca. Ponadto istnieje związek miedzy IgG4-RD a częstszym występowaniem nowotworów oraz tętniaków naczyń mózgu.

Czy można zapobiec tej chorobie?
Ze względu na złożoną i niezupełnie poznaną patogenezę choroby IgG4 zależnej nie znamy sposobu jej zapobiegania.

Rozmawiała Alicja Kostecka