Central nervous system metastases in advanced breast cancer patients treated with trastuzumab

Wstęp
Gen ludzkiego receptora naskórkowego czynnika wzrostu jest protoonkogenem, zlokalizowanym w chromosomie 17q11-q21 [1]. W warunkach fizjologicznych gen ten koduje przezbłonową glikoproteinę o masie cząsteczkowej 185 kDa (p185), nazwaną receptorem HER2 lub białkiem HER2 [1, 2]. Receptor HER2 odgrywa ważną rolę w transdukcji (przekazywaniu) sygnału podczas wzrostu komórek [3]. Amplifikacja genu HER2 i/lub nadekspresja receptora HER2 występuje w 20–30 proc. inwazyjnych raków piersi i w 60 proc. przedinwazyjnych raków przewodowych (ductal carcinoma in situ, DCIS). Obecność tych zaburzeń genetycznych w inwazyjnym raku piersi wiąże się z agresywnym przebiegiem choroby, przejawiającym się większym prawdopodobieństwem nawrotu i krótszym czasem przeżycia [4–7]. Trastuzumab (herceptyna) jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łącząc się wybiórczo z receptorem ludzkiego nabłonkowego czynnika wzrostu (HER2), hamuje rozplem komórek guza. Oprócz tego substancja ta jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC – ang. antibody dependent cellular cytotoxicity), skierowanej wybiórczo przeciw komórkom guza z nadekspresją HER2, a także hamuje angiogenezę poprzez wpływ na ekspresję czynników proangiogennych, m.in. VEGF [8, 9]. Zastosowanie trastuzumabu pozwoliło u chorych na rozsianego raka piersi z nadekspresją i/lub amplifikacją receptora HER2 zwiększyć udział częściowych i całkowitych remisji oraz wydłużyć czas do progresji i czas całkowitego przeżycia [10, 11]. Połączenie trastuzumabu z paklitakselem w rozsianym raku piersi zwiększyło udział odpowiedzi na leczenie z 17 do 41 proc., a medianę czasu odpowiedzi z 4,5 do 10,5 mies., w porównaniu z wyłączną chemioterapią [11]. W tym samym badaniu połączenie trastuzumabu ze schematem AC (doksorubicyna z cyklofosfamidem) pozwoliło zwiększyć udział odpowiedzi na leczenie z 42 do 56 proc., a medianę czasu trwania odpowiedzi z 6,7 do 9,1 mies. W obu grupach otrzymujących trastuzumab stwierdzono wydłużenie całkowitego czasu przeżycia o 25 proc. (z 20,3 do 25,1 mies.; p<0,05) w porównaniu z wyłączną chemioterapią. Podobną korzyść wykazano również w przypadku skojarzenia trastuzumabu z docetakselem [12]. Podczas kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w 2005 r. przedstawiono pierwsze wyniki trzech dużych badań z losowym doborem chorych, w których trastuzumab stosowano w uzupełnieniu pooperacyjnej chemioterapii (Romon E, Perez E, Piccart M; dane nieopublikowane). Wszystkie trzy badania wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby w grupach otrzymujących trastuzumab.


Bariera krew-mózg
Pojęciem bariery krew-mózg określa się wybiórczość transportu pomiędzy łożyskiem naczyniowym a tkankami ośrodkowego układu nerwowego. Za anatomiczny wykładnik mechanizmów barierowych uważa się obecnie komórki śródbłonka naczyń włosowatych. To ich swoista budowa, istnienie ścisłych złączy pomiędzy komórkami (ang. tight junction), brak fenestracji, niska pinocytoza, a także tzw. bariera enzymatyczna komórek śródbłonka, są odpowiedzialne za precyzyjną kontrolę transportu związków wnikających i opuszczających OUN. Związkami barierowymi są zarówno substancje wielkocząsteczkowe, jak i małocząsteczkowe, przy czym graniczna masa cząsteczkowa wynosi 200 da [13]. Transport przez złącze naczyniowo-mózgowe odbywa się drogą dializy, filtracji i pinocytozy. Bariera enzymatyczna istniejąca w śródbłonku naczyń włosowatych ogranicza lub uniemożliwia przenikanie niektórych związków do OUN. Dzieje się tak, np. w przypadku amin katecholowych, które ulegają rozłożeniu poprzez enzymy: DOPA-dekarboksylazę i monoaminooksydazę. Natomiast obecna w komórkach śródbłonka P-glikoproteina, produkt genu MDR-1 (ang. multi drug resistance-1), odpowiedzialna jest za usuwanie z komórek egzogennych toksyn lub endogennych metabolitów o działaniu toksycznym.


Przerzuty do OUN u chorych na raka piersi
Przerzuty do OUN występują u 14–20 proc. chorych na raka piersi [14]. W badaniach autopsyjnych udział ten wynosi 18–30 proc. [15, 16], co wskazuje, że znaczna część zmian przerzutowych w OUN przebiega bezobjawowo. W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo kontrolnych badań OUN u chorych bez objawów klinicznych, sugerujących przerzuty do mózgu, ponieważ celowość ich wczesnego rozpoznawania i niezwłocznego leczenia jest kontrowersyjna. Całkowite przeżycie chorych z bezobjawowym i objawowym przebiegiem przerzutów do OUN jest podobne, a przyczyną niepowodzenia leczenia jest progresja pozamózgowych ognisk choroby [17]. Zastosowanie chemioterapii ogólnoustrojowej w leczeniu raka piersi zmieniło dotychczasowy przebieg choroby. Wydłużyło całkowity czas przeżycia chorych i paradoksalnie – zwiększyło możliwość ujawnienia się przerzutów do OUN. Równocześnie nowoczesne metody diagnostyczne pozwoliły zwiększyć wykrywalność tych zmian. Pojawiły się pierwsze doniesienia o zwiększonym ryzyku występowania przerzutów do OUN u chorych leczonych taksoidami i antracyklinami, tj. lekami uważanymi za najbardziej aktywne w raku piersi [18, 19]. Ponadto wiadomo, że leki te, podobnie jak alkaloidy Vinca, są w największym stopniu podatne na rozwój oporności krzyżowej w wyniku nadekspresji MDR-1 (ang. multi drug resistance-1). Produkt genu MDR-1, P-glikoproteina, która jest pompą usuwającą z komórek egzogenne toksyny lub endogenne metabolity o działaniu toksycznym, jest obecna w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych OUN i jest najprawdopodobniej odpowiedzialna za nieprzenikanie taksoidów do OUN [20].

Przerzuty do OUN występują częściej u chorych w młodszym wieku, z agresywnym przebiegiem nowotworu oraz w okresie jego uogólnienia. Nie są one związane z zaawansowaniem guza pierwotnego (cecha T), jego lokalizacją i liczbą zajętych węzłów chłonnych, natomiast występują częściej w guzach niezawierających receptorów steroidowych [21, 22]. Wydaje się, że guzy tworzące przerzuty do OUN charakteryzują się bardziej agresywnym fenotypem. Nie jest jednak wykluczone, że obecne w OUN neureguliny – substancje należące do rodziny ligandów dla receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (np. neuregulina-1), które w mechanizmie parakrynnym mogą pobudzać migrację w OUN komórek glejaków, wpływają również na migrację do OUN komórek nowotworowych posiadających określone receptory [23, 24]. W 80 proc. przypadków zmiany przerzutowe w OUN stwierdza się po rozpoznaniu choroby uogólnionej. Średni czas od rozpoznania raka piersi do pojawienia się przerzutów w OUN wynosi 34 mies., natomiast od rozpoznania choroby rozsianej – 16 mies. [25]. Objawy kliniczne, pod postacią napadu drgawkowego, w przebiegu udaru niedokrwiennego lub rzadziej krwotocznego, ubytki neurologiczne, bóle głowy, zaburzenia pojmowania i poznawania stwierdza się u 2/3 chorych z przerzutami do OUN. Przerzuty do OUN w 80 proc. lokalizują się w półkulach, w 15 proc. w móżdżku, w 5 proc. w pniu mózgu i w 2–5 proc. w oponach mózgowych [26–28]. W badaniu tomokomputerowym (TK) w 56 proc. są to zmiany pojedyncze, a w 44 proc. mnogie. Po weryfikacji w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI), które jest bardziej czułe i pozwala na dokładniejszą ocenę tylnego dołu czaszki i stanu opon mózgowo-rdzeniowych, przerzuty pojedyncze stanowią 1/3 do 1/4 ogółu przypadków [29–32].

Leczenie przerzutów do mózgu uzależnione jest od ich lokalizacji, liczby, stanu neurologicznego, wieku chorego, stanu wydolności ogólnej (KPS), w tym wydolności pozostałych narządów oraz zaawansowania choroby podstawowej i związanej z tym przewidywanej lub uzyskanej odpowiedzi na leczenie ogólnoustrojowe. Średni czas przeżycia chorych nieleczonych wynosi miesiąc, zastosowanie hormonów steroidowych wydłuża ten okres do 2 mies., a radioterapia OUN wydłuża przeżycie do 3–6 mies. [33–36]. Chore z pojedynczą zmianą w OUN oraz niewielką chorobą rozsianą osiągają po leczeniu operacyjnym i radioterapii na obszar OUN czas przeżycia w granicach od 10 do 16 mies. [36–39]. W porównaniu do danych z lat 1979–1990, kiedy całkowity czas przeżycia chorych z przerzutami do OUN wynosił średnio 5 mies., osiągnięto niewielką poprawę wyników leczenia [40]. Korzystnymi czynnikami rokowniczymi w przerzutach do OUN są brak innych ognisk rozsiewu, wiek poniżej 60 lat, dobry stan ogólny (KPSł70), długi czas do rozsiewu choroby, resekcja chirurgiczna przerzutu i obecność receptorów steroidowych [37, 39, 41].


Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego w trakcie leczenia trastuzumabem
Zaburzenia receptorów rodziny naskórkowego czynnika wzrostu, występujące w komórkach nowotworów złośliwych związane są z pobudzeniem proliferacji komórek nowotworowych, zaburzeniem procesów apoptozy, pobudzeniem angiogenezy i tworzeniem przerzutów, a tym samym z agresywniejszym przebiegiem choroby [5, 42–50]. Wiadomo, że przerzuty do OUN częściej występują u kobiet przed menopauzą, w przypadku guzów bez receptorów steroidowych, z bardziej agresywnym przebiegiem choroby oraz w okresie jej uogólnienia, a więc w grupie chorych o charakterystyce mogącej odpowiadać nadekspresji HER2. W badaniu Kallioniemi i wsp. [42], obejmującym 319 chorych na raka piersi, nadekspresja HER2 okazała się niezależnym czynnikiem zwiększonego ryzyka rozwoju przerzutów, w tym również do OUN. Natomiast w pracy Lai i wsp. [51], w którym porównano retrospektywnie częstość występowania przerzutów do OUN pomiędzy grupą chorych z nadekspresją i bez nadekspresji HER2 w okresie uogólnienia choroby, różnica pomiędzy porównywanymi grupami nie osiągnęła znamienności.

Ze względu na krótki okres, jaki upłynął od wprowadzenia trastuzumabu do praktyki klinicznej doniesienia na temat występowania przerzutów do OUN w trakcie leczenia tym preparatem są nieliczne. W kilku badaniach, u chorych leczonych trastuzumabem w okresie uogólnienia choroby, zaobserwowano częstsze występowanie przerzutów do OUN w porównaniu z historycznymi danymi dotyczącymi przerzutów do OUN wśród ogółu chorych na raka piersi [14, 52–58]. W grupie chorych leczonych trastuzumabem średni czas wystąpienia zmian przerzutowych do OUN w poszczególnych badaniach zawarty był w granicach od 4 do 24 mies. od rozpoczęcia leczenia, niezależnie od wysokiego odsetka odpowiedzi w obrębie innych ognisk rozsiewu [52–55, 58, 59]. Na tej podstawie wysunięto hipotezę, że zaburzenia receptora HER2 mogą predysponować do rozwoju przerzutów do OUN. Obserwacjom tym przeczą jednak dwa duże badania, w których nie wykazano zwiększonego ryzyka występowania przerzutów do OUN u chorych na raka piersi otrzymujących trastuzumab [59, 60]. W jednym z tych badań [59] w grupie z nadekspresją HER2 kwalifikowanych do leczenia trastuzumabem stwierdzono natomiast wyższy udział przerzutów do OUN przed rozpoczęciem leczenia w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio 16 proc. i 3 proc.), co może potwierdzać hipotezę szczególnie agresywnych cech fenotypowych raków piersi z nadekspresją HER2.

W większości doniesień wykazano, że przerzuty do OUN wykazują oporność na leczenie trastuzumabem i rozwijają się niezależnie od leczenia tym preparatem [13, 52–61]. Zjawisko to występuje także u chorych z regresją pozamózgowych ognisk nowotworu. Wyjaśnienia mieszanej odpowiedzi na leczenie trastuzumabem, tj. rozwoju przerzutów do OUN przy równoczesnej remisji lub stabilizacji innych ognisk rozsiewu, szukano m.in. w zmianie stanu receptora HER2 komórek tworzących przerzuty. Zjawisko utraty bądŸ nabycia nadekspresji receptora HER2 w trakcie rozwoju choroby stwierdzono w kilku nowotworach, w tym również w opornym na leczenie trastuzumabem raku piersi [62–66]. Z drugiej strony, w analizie porównującej wycinki z guza pierwotnego i ogniska przerzutowego do OUN, podobnie jak w analizie porównawczej guza pierwotnego i ognisk przerzutowych w innych lokalizacjach, wykazano dużą zgodność w ocenie stanu receptora HER2. W badaniu Fuchs i wsp. [57] 13 HER2-dodatnich przerzutów do OUN pochodziło z HER2-dodatnich guzów pierwotnych, a spośród 16 HER2-ujemnych przerzutów do OUN, 15 pochodziło z HER2-ujemnych guzów pierwotnych. W pojedynczym przypadku różnicy pomiędzy guzem pierwotnym a przerzutem do OUN, w guzie pierwotnym stwierdzono pośrednią nadekspresję HER2 (++) z potwierdzoną w badaniu FISH amplifikacją genu, przy słabej ekspresji (IHC+) i amplifikacji genu w przerzucie do OUN. Zgodność pomiędzy ICH a FISH w ocenie stanu HER2 zarówno w guzie pierwotnym, jak i w przerzutach, mieści się w granicach 75–96 proc. [67–74]. W większości przypadków różnica dotyczy pośredniej nadekspresji receptora, ocenianej na (++) w badaniu IHC. Badanie FISH, pomimo związanych z nim kosztów i mniejszej dostępności, wydaje się być metodą z wyboru określenia stanu genu HER2 w celu kwalifikacji do leczenia trastuzumabem chorych, u których z powodu braku materiału z guza pierwotnego, oznaczenie wykonuje się na podstawie biopsji ogniska przerzutowego [57, 67–75]. W badaniu Lear-Kaul i wsp. [75], spośród 2 przypadków braku zgodności pomiędzy wynikiem IHC i FISH (odpowiednio dodatni i ujemny), w obu stwierdzono pośrednią nadekspresję ICH (++), przy czym w jednym tylko część komórek w obrębie przerzutu do OUN wykazywała amplifikację genu (33/124 komórek), a w drugim stwierdzono aneuploidię chromosomu 17.

Rozwój przerzutów do OUN w trakcie leczenia trastuzumabem może być związany z nieprzenikaniem tego leku przez barierę krew-mózg, co najprawdopodobniej spowodowane jest jego dużą masą cząsteczkową (145 kDa). W jednym z doniesień oznaczono stężenie trastuzumabu we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym w trakcie leczenia tym preparatem chorej na raka piersi z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych [61]. Kilka godzin po podaniu trastuzumabu, jego stężenie we krwi wahało się w granicach pomiędzy 10 000 i 100 000 ng/ml, podczas gdy w tym samym czasie w płynie mózgowo-rdzeniowym było ono 300-krotnie niższe. Przypadek ten wskazuje, że pomimo uszkodzenia bariery krew-mózg przez naciek nowotworowy, przechodzenie trastuzumabu do OUN jest bardzo utrudnione. Co ciekawe, mimo ograniczonego przenikania trastuzumabu przez barierę krew-mózg, wydłużenie czasu przeżycia pod wpływem tego leku wydaje się obejmować także chorych, u których doszło do przerzutów do OUN w trakcie terapii. W badaniu Lower i wsp. [59] średni czas przeżycia chorych, u których przerzuty do OUN rozwinęły się w trakcie leczenia trastuzumabem wynosił 1 400 dni, w porównaniu do 2 000 dni u chorych bez przerzutów. W grupie kontrolnej, w której chore otrzymywały chemioterapię bez trastuzumabu, średni czas przeżycia wśród chorych z przerzutami i bez przerzutów do OUN wynosił odpowiednio 639 i 928 dni. Poza tym w badaniu tym w grupie kontrolnej stwierdzono znacznie wyższy udział przerzutów w układzie kostnym (91 proc., w porównaniu z 15 proc. w grupie leczonej trastuzumabem). Tak więc, przy zbliżonej częstości przerzutów do OUN, chore otrzymujące trastuzumab miały dłuższy czas całkowitego przeżycia oraz niższy udział przerzutów do kości w porównaniu z chorymi, które nie były leczone tym preparatem [59]. Natomiast badanie Lai i wsp. [60], podobnie jak badanie Fuchs [57], nie wykazało różnic w całkowitym czasie przeżycia chorych z przerzutami do OUN leczonych lub nieleczonych trastuzumabem. Potwierdza to wcześniejsze obserwacje, że jednym z głównych czynników wpływających na czas przeżycia jest kontrola pozamózgowych ognisk choroby. Z kolei wydłużenie czasu przeżycia poprzez zmianę naturalnego przebiegu choroby wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju przerzutów do OUN, które są poza możliwościami leczenia trastuzumabem. Sytuacja taka sugeruje potencjalną użyteczność elektywnego napromieniania OUN u chorych na zaawansowanego raka piersi z nadekspresją lub amplifikacją receptora HER2 i bez przerzutów do mózgu, u których osiągnięto całkowitą odpowiedŸ kliniczną lub u chorych po zakończeniu leczenia uzupełniającego. Byłoby to postępowanie analogiczne do PCI (ang. prophylactic cranial irradiation), stosowanego w ograniczonej postaci raka drobnokomórkowego płuca. Celowość stosowania takiej metody u chorych na raka piersi wymagałaby jednak potwierdzenia w badaniach klinicznych z losowym doborem chorych. Obecnie wiadomo natomiast, że wykonywanie badań przesiewowych w kierunku przerzutów do OUN i napromienianie profilaktyczne mózgu u chorych z niekontrolowaną chorobą uogólnioną jest niecelowe [17].


Wnioski
Wprowadzenie do terapii trastuzumabu pozwoliło na poprawę skuteczności leczenia rozsianego raka piersi u chorych z silną ekspresją lub amplifikacją receptora HER2. Lek ten znajdzie prawdopodobnie wkrótce zastosowanie w uzupełniającym leczeniu tej grupy chorych na raka piersi. W obliczu wzrastającej skuteczności ogólnoustrojowego leczenia, przerzuty do OUN będą więc stanowić narastający problem kliniczny i wyzwanie wymagające nowego podejścia terapeutycznego. Wysokiemu odsetkowi odpowiedzi pod wpływem leczenia trastuzumabem może towarzyszyć rozsiew lub ujawnienie się przerzutów do OUN, najpewniej w wyniku upośledzonego przenikania tego preparatu przez barierę krew-mózg. Równocześnie czas przeżycia tych chorych wydaje się być dłuższy niż w przypadku leczenia bez udziału trastuzumabu. Obserwacja ta mogłaby uzasadniać kontynuację leczenia trastuzumabem, mimo wystąpienia przerzutów do mózgu, jednak zagadnienie to wymaga rozstrzygnięcia w badaniu z losowym doborem chorych. Otwartym problemem pozostaje, czy u chorych z nadekspresją lub amplifikacją receptora HER2 powinno się przeprowadzać dodatkowe badania kontrolne w celu wykrycia wczesnych, bezobjawowych przerzutów do OUN. Być może postępowanie takie pozwoliłoby uzyskać wydłużenie czasu przeżycia lub uniknięcie zaburzeń neurologicznych, związanych z rozwojem przerzutów w OUN, a w pojedynczych przypadkach nawet wyleczenie. Niezależnie od tego, istnieje potrzeba poszukiwania kolejnych leków o większej skuteczności w odniesieniu do ognisk OUN, który dla wielu metod ogólnoustrojowego leczenia nadal pozostaje sanctuary site.


Piśmiennictwo
1. Popescu NC, King CR, Kraus MH. Localization of the human erbB 2 gene on normal and rearranged chromosomes 17 to bands q1221.32. Genomics 1989; 4: 362-6. 2. Bargmann CI, Hung MC, Weinberg RA. The neu oncogene encodes an epidermal growth factor receptor-related protein. Nature 1986; 319: 226-30. 3. van der Geer P, Hunter T, Lindberg RA. Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways. Annu Rev Cell Biol 1994; 10: 251-337. 4. Hynes NE, Stern DF. The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in cancer. Biochim Biophys Acta 1994; 1198: 165-84. 5. Revillion F, Bonneterre J, Peyrat JP. ERBB2 oncogene in human breast cancer and its clinical significance. Eur J Cancer 1998; 34: 791-808. 6. Barnes DM, Bartkova J, Camplejohn RS, Gullick WJ, Smith PJ, Millis RR. Overexpression of the c-erbB-2 oncoprotein: why does this occur more frequently in ductal carcinoma in situ than in invasive mammary carcinoma and is this of prognostic significance? Eur J Cancer 1992; 28: 644-8. 7. Hoque A, Sneige N, Sahin AA, Menter DG, Bacus JW, Hortobagyi GN, Lippman SM. Her-2/neu gene amplification in ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 587-90. 8. Pegram MD, Baly D, Wirth C, et al. Antibody dependent cell-mediated cytotoxity in breast cancer patients in phase III clinical trials of a humanized anti-HER 2 antibody. Proc Am Assoc Cancer Res 1997; 38: 602 (abstract). 9. Hotaling TE, Reitz B, Wolfgang-Kimball D, et al. The humanized anti-HER 2 antibody rhuMAb HER2 mediates antibody dependent cell-mediated cytotoxity via FcyR III. Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res 1996; 37: 471 (abstract). 10. Slamon DJ, Clark GH, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-182. 11. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus monoclonal antibody against HER 2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92. 12. Extra J-M, Cognetti F, Chan S, et al. Randomized phase II (M77001) of trastuzumab (Herceptin) plus docetaxel versus docetaxel alone, as a first – line therapy in patients with HER2 positive metastatic breast cancer. Eur J Cancer Suppl 2003; 1: S202 (abstract). 13. Pestalozzi BC. In replay: Baculi RH, Suki S, Nisbett J i wsp. Meningeal carcinomatosis from breast carcinoma responsive to trastuzumab. J Clin Oncol 2001; 19: 3298. 14. Flowers A, Levin VA. Management of brain metastases from breast carcinoma. Oncology (Williston Park) 1993; 7: 21-6. 15. Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW, Lane WW. Central nervous system metastasis from breast carcinoma. Autopsy study. Cancer 1983; 52: 2349-54. 16. Amer MH. Chemotherapy and pattern of metastases in breast cancer patients. J Surg Oncol 1982; 19: 101-5. 17. Miller KD, Weathers T, Haney LG, Timmerman R, Dickler M, Shen J, Sledge GW Jr. Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Ann Oncol 2003; 14: 1072-7. 18. Freilich RJ, Seidman AD, DeAngelis LM, et al. Central nervous system progression of metastatic breast cancer in patients treated with paclitaxel. Cancer 1995; 76: 232-6. 19. Crivellari D, Pagani O, Veronesi A, et al. High incidence of central nervous system involvement in patients with metastatic or locally advanced breast cancer treated with epirubicin and docetaxel. Ann Oncol 2001; 12: 353-6. 20. Rice A, Michaelis ML, Georg G, Liu Y, Turunen B, Audus KL. Overcoming the blood-brain barrier to taxane delivery for neurodegenerative diseases and brain tumors. J Mol Neurosci 2003; 20: 339-43. 21. Stewart JF, King RJ, Sexton SA, Millis RR, Rubens RD, Hayward JL. Oestrogen receptors, sites of metastatic disease and survival in recurrent breast cancer. Eur J Cancer 1981; 17: 449-53. 22. Sparrow GE, Rubens RD. Brain metastases from breast cancer: clinical course, prognosis and influence of treatment. Clin Oncol 1981; 7: 291-301. 23. Carraway KL III, Rossi EA, Komatsu M, et al. An Intramembrane modulator of the ErbB2 receptor tyrosine kinase that potentiates neuregulin signaling. J Biol Chem 1999; 274: 5263-6. 24. Richt PA, Carroll SL, Sontheimer H. Neuregulin-1 enhances motility and migration of human astrocytic glioma cells. J Biol Chem 2003; 278: 20971-78. 25. DiStefano A, Yong Yap Y, Hortobagyi GN, et al. The natural history of breast cancer patients with brain metastases. Cancer 1979; 44: 1913-8. 26. Schiff D, Batchelor T, Wen PY. Neurologic emergencies in cancer patients. Neurol Clin 1998; 16: 449-54. 27. Delattre JY, Krol G, Thaler HT, Posner JB. Distribution of brain metastases. Arch Neurol 1988; 45: 741-4. 28. Sondak V, Deckers PJ, Feller JH, Mozden PJ. Leptomeningeal spread of breast cancer: report of case and review of the literature. Cancer 1981; 48: 395-9.
29. Sze G, Milano E, Johnson C, Heier L. Detection of brain metastases: comparison of contrast-enhanced MR with unenhanced MR and enhanced CT. AJNR Am J Neuroradiol 1999; 11: 785-91. 30. Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Metastatic brain cancer. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, et al. (red.). Cancer: principles and practices of oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven 2001; 2655-70. 31. Delattre JY, Krol G, Thaler HT, Posner JB. Distribution of brain metastases. Arch Neurol 1988; 45: 741-4. 32. Davis PC, Hudgins PA, Peterman SB, Hoffman JC Jr. Diagnosis of cerebral metastases: double-dose delayed CT vs contrast-enhanced MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 1991; 12: 293-300. 33. Markesbery WR, Brooks WH, Gupta GD, Young AB. Treatment for patients with cerebral metastases. Arch Neurol 1978; 35: 754-6. 34. Cairncross JG, Kim JH, Posner JB. Radiation therapy for brain metastases. Ann Neurol 1980; 7: 529-41. 35. Borgelt B, Gelber R, Kramer S, Brady LW, Chang CH, Davis LW, Perez CA, Hendrickson FR. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6: 1-9. 36. Berk L. An overview of radiotherapy trials for the treatment of brain metastases. Oncology 1995; 9: 1205-12. 37. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990; 322: 494-500. 38. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993; 33: 583-90. 39. Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994: 29: 711-7. 40. Fokstuen T, Wilking N, Rutqvist LE, Wolke J, Liedberg A, Signomklao T, Fernberg JO. Radiation therapy in the management of brain metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2000; 62: 211-6. 41. Gelber RD, Larson M, Borgelt BB, Kramer S. Equivalence of radiation schedules for the palliative treatment of brain metastases in patients with favorable prognosis. Cancer 1981; 48: 1749-53. 42. Kallioniemi OP, Holli K, Visakorpi T, Koivula T, Helin HH, Isola JJ. Association of c-erbB-2 protein over-expression with high rate of cell proliferation, increased risk of visceral metastasis and poor long-term survival in breast cancer. Int J Cancer 1991; 49: 650-5. 43. Slamon DI, Clark GM, Wong SG i wsp. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER 2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82. 44. Rosen PP, Lesser ML, Arroyo CD, Cranor M, Borgen P, Norton L. Immunohistochemical detection of HER2/neu in patients with axillary lymph node negative breast carcinoma. A study of epidemiologic risk factors, histologic features, and prognosis. Cancer 1995; 75: 1320-6. 45. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989; 244: 707-12. 46. Ross JS I Fletcher JA. The HER2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Stem Cells 1998; 16: 413-28. 47. Seshadri R, Firgaira FA, Horsfall DJ, McCaul K, Setlur V, Kitchen P. Clinical significance of HER-2/neu oncogene amplification in primary breast cancer. The South Australian Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1993; 11: 1936-42. 48. Andrulis IL, Bull SB, Blackstein ME, et al. neu/erbB-2 amplification identifies a poor-prognosis group of women with node-negative breast cancer. Toronto Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: 1340-9. 49. Press MF, Bernstein L, Thomas PA, et al. HER-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. J Clin Oncol 1997; 15: 2894-904. 50. Gusterson BA, Gelber RD, Goldfish KN i wsp. Prognostic significance of c-erbB2 expression in breast cancer. J Clin Oncol 1991; 10: 1049-56.
51. Lai RK, Dang C, Thaler H, et al. The incidence of brain metastases in HER 2/neu + stage IV breast cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 66b (abstract). 52. Weitzen R, Zach L, Kaufman B, et al. High incidence of brain metastases in patients on trastuzumab for advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 31b (abstract). 53. Wardley AM, Danson S, Clayton AJ, et al. High incidence of brain metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer AT a large cancer center. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 61a (abstract). 54. Heinrich B, Brudler O, Siekiera W, et al. Development of brain metastasis in metastatic breast cancer responding to treatment with trastuzumab. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 37 (abstract). 55. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab – based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003; 97: 2972-7. 56. Clayton AJ, Danson S, Jolly S, et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004; 91: 639-43. 57. Fuchs IB, Loebbecke M, Buhler H, Stoltenburg-Didinger G, Heine B, Lichtenegger W, Schaller G. HER2 in brain metastases: issues of concordance, survival, and treatment. J Clin Oncol 2002; 20: 4130-3. 58. Burstein HJ, Lieberman G, Slamon DJ, et al. Isolated central nervous system metastases in patients with HER2 overexpressing advanced breast cancer treated with first-line trastuzumab based therapy. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: 50-51 (abstract 228). 59. Lower EE, Drosick DR, Blau R, Brennan L, Danneman W, Hawley DK. Increased rate of brain metastasis with trastuzumab therapy not associated with impaired survival. Clin Breast Cancer 2003; 4: 114-9. 60. Lai R, Dang CT, Malkin MG, Abrey LE. The risk of central nervous system metastases after trastuzumab therapy in patients with breast carcinoma. Cancer 2004; 101: 810-16. 61. Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol 2000; 18: 2349-51. 62. Edgerton SM, Merkel DE, More DH, et al. HER2/neu/ErbB-2 status by immunohistochemistry and FISH: clonality and progression with recurrence and metastases. Breast Cancer Res Treat 2001; 64: 55 (abstract). 63. Ishida H, Sadahiro S, Suzuki T, Ishikawa K, Tajima T, Makuuchi H. c-erbB-2 protein expression and clinicopathologic features in colorectal cancer. Oncol Rep 2000; 7: 1229-33. 64. Jimenez RE, Hussain M, Blanco FJ, et al. Her-2/neu overexpression in muscle – invasive urothelial carcinoma of the bladder: prognostic significance and comparative analysis in primary and metastatic tumors. Clin Cancer Res 2001; 7: 2440-7. 65. Akatsuka T, Wada T, Kokai Y, Sawada N, Yamawaki S, Ishii S. Loss of ErbB2 expression in pulmonary metastatic lesions in osteosarcoma. Oncology 2001; 60: 361-6. 66. Boettcher B, Kahlert S, Bauerfeind I, et al. Losts of HER 2 overexpression during herceptin therapy in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001; 64: 109 (abstract). 67. Tubbs RR, Pettay JD, Roche PC, Stoler MH, Jenkins RB, Grogan TM. Discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility for trastuzumab therapy: apparent immunohistochemical false-positives do not get the message. J Clin Oncol 2001; 19: 2714-21. 68. Nichols DW, Wolff DJ, Self S, Metcalf JS, Jacobs D, Kneuper-Hall R, Cate JC 4th. A testing algorithm for determination of HER2 status in patients with breast cancer. Ann Clin Lab Sci 2002; 32: 3-11. 69. Pauletti G, Dandekar S, Rong H, Ramos L, Peng H, Seshadri R, Slamon DJ. Assessment of methods for tissue-based detection of the HER-2/neu alteration in human breast cancer: a direct comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry. J Clin Oncol 2000, 18: 3651-64. 70. Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, Sendelhofert A, Iff A, Luthardt B, Untch M, Lohrs U. Her-2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: comparison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. J Clin Oncol 2001; 19: 354-63. 71. Colbleigh M, Vogel C, Tripathy D, et al. Fluorescence in situ hybridization (FISH) may accuratly select patients likely to benefit from herceptin monotherapy. Eur J Cancer 2001; 37 (supl. 6): S192.
72. Harris LN, Liotcheva V, Broadwater G, et al. Comparison of methods of measuring HER-2 in metastatic breast cancer patients treated with high-dose chemotherapy. J Clin Oncol 2001; 19: 1698-706. 73. Wang S, Saboorian MH, Frenkel EP, et al. Assessment of HER-2/neu status in breast cancer. Automated Cellular Imaging System (ACIS)-assisted quantitation of immunohistochemical assay achieves high accuracy in comparison with fluorescence in situ hybridization assay as the standard. Am J Clin Pathol 2001; 116: 495-503. 74. Cianciulli AM, Botti C, Coletta AM, Buglioni S, Marzano R, Benevolo M, Cione A, Mottolese M. Contribution of fluorescence in situ hybridization to immunohistochemistry for the evaluation of HER-2 in breast cancer. Cancer Genet Cytogenet 2002; 133: 66-71. 75. Lear-Kaul KC, Yoon HR, Kleinschmidt-DeMasters BK, McGavran L, Singh M. Her-2/neu status in breast cancer metastases to the central nervous system. Arch Pathol Lab Med 2003; 127: 1451-7.
Adres do korespondencji
dr med. Renata Duchnowska Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny ul. Szaserów 128 00-909 Warszawa tel. +48 22 681 71 10 faks +48 22 682 84 37 e-mail: rdtt@wp.pl