Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: results of the procedure in The Lower Silesian Center of Cellular Transplantation with National Bone Marrow Donors Registry

Wstęp
Przeszczepianie macierzystych komórek krwiotwórczych (haematopoietic sterm cell transplantation – HSCT) należy obecnie do arsenału rutynowych procedur medycznych, pomimo krótkiego okresu doświadczeń w tym zakresie. Jeszcze niewiele ponad 30 lat temu procedura ta traktowana była jako postępowanie doświadczalne, zarezerwowane dla chorych w krytycznych fazach choroby. Materiałem transplantacyjnym był szpik kostny. Początkowo dawcami szpiku z wyboru było identyczne w układzie HLA rodzeństwo przy akceptowaniu odmienności genetycznych, które niosły ze sobą inne chromosomy. Identyczność w układzie HLA determinowała bowiem sukces terapii. Sukces medyczny procedury, która – jak się okazało – daje szanse przeżycia chorym z wrodzonymi niedoborami układu krwiotwórczego i nowotworami tego układu, uwidocznił bolesny brak dawców dla tych chorych, którzy nie mieli dobranego rodzeństwa. Rozpoczęła się era poszukiwania możliwości przeszczepienia szpiku od dawców niespokrewnionych. Kluczem do sukcesu było poznanie organizacji głównego locus zgodności tkankowej u człowieka i opracowanie metod genetycznego opisu specyficzności HLA na poziomie jednego nukleotydu. Procedura ta, skutecznie wdrożona w naszym ośrodku, pozwala na precyzyjne dobranie dawcy niespokrewnionego. Okazało się, że skuteczność transplantacyjna przy przeszczepieniu od dawcy niespokrewnionego związana jest z optymalnością doboru i jeżeli taki dobór jest dotrzymany, szansa wieloletniego przeżycia chorego po HSCT od dawcy niespokrewnionego niewiele odbiega od efektu przeszczepienia od dobranego w HLA rodzeństwa. To zrównanie szansy jest, niestety, okupione bardziej drastyczną okołoprzeszczepową immunosupresją. Ryzyko tego postępowania szczęśliwie jest równoważone lepszym nadzorem nad infekcjami oportunistycznymi przede wszystkim związanymi z reaktywacją wirusów, zwłaszcza z rodziny Herpes i infekcjami grzybiczymi. Nadzór ten możliwy jest dzięki rutynowemu zastosowaniu, jak to ma miejsce w naszym ośrodku, metod genetycznych, które pozwalają na określenie liczby kopii danego wirusa, co stanowi przesłankę do stonowania immunosupresji i wdrożenia leczenia. Kolejnym pozytywnym elementem rozwoju transplantologii macierzystych komórek krwiotwórczych było wdrożenie alternatywnego do szpiku źródła komórek krwiotwórczych, jakimi okazała się krew obwodowa, o ile zmobilizowano do niej szpikowe komórki macierzyste (przez podawanie dawcy czynnika wzrostowego G-CSF), oraz krew pępowinowa. Trzecim elementem, stanowiącym fundament obecnego postępu, jest zrezygnowanie w odpowiednich sytuacjach z uwarunkowania przeszczepienia (postępowanie niszczące szpik kostny, a więc zarówno własne komórki macierzyste chorego, jak i komórki nowotworowe, o ile jest to przypadek nowotworu tego układu) chemio-/radioterapią mieloablacyjną na rzecz uwarunkowania o zmniejszonej toksyczności. Okazało się bowiem, że nie zawsze konieczne jest zniszczenie własnego szpiku chorego chemio-/radioterapią, a wystarcza mocniejsza immunosupresja i bezbronny z powodu braku odporności własny szpik kostny niszczony jest przez wszczepione limfocyty allogeniczne. Jest to reakcja przeszczep przeciwko allogenicznemu szpikowi, czytaj – także przeciwko chorym komórkom tego szpiku (wady wrodzone) i przeciwko białaczce. Mniejsza toksyczność uwarunkowania, to również mniejsze straty związane z toksycznością procedury i mniejsze ryzyko reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi. To ostatnie powikłanie stanowi o niepowodzeniu postępowania, o ile manifestuje się w zaawansowanym stopniu, a także upośledza jakość życia po przeszczepieniu. Już w najbliższym czasie postęp medycyny transplantacyjnej będzie określony lepszą kontrolą i wykorzystaniem reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi. Bieżące doniesienie nie jest niczym innym, jak przedstawieniem krzywych przeżycia chorych po HSCT leczonych w najdłużej działającym w Polsce ośrodku, którego już prawie 20-letnie doświadczenie pozwala na zobiektywizowanie efektu leczenia. Krzywe przeżycia obejmują allogeniczne przeszczepienia zarówno od dobranego rodzeństwa, jak i alternatywnych dawców, głównie niespokrewnionych.
Krzywe przeżycia i ich analiza
Ogółem leczeniu poddano 353 chorych (ryc. 1.). Nowotwory krwi były udziałem 79% chorych. Dotyczyły one 280 pacjentów. Wśród rozpoznań dominowały białaczki, w tym limfoblastyczne (24%) i szpikowe (23%) oraz choroby należące do zespołów mieloproliferacyjnych (37%). Ta ostatnia grupa chorych to przede wszystkim pacjenci z przewleką białaczką szpikową, dominujący szczególnie przed erą imatinibu, ale są w niej również chorzy cierpiący z powodu osteomielofibrozy i nadpłytkowości samoistnej. Pięcioletnie przeżycie w grupie chorych z nowotworami krwi wynosi ok. 50% i jest niewiele niższe od przeżycia wszystkich chorych poddanych leczeniu allogenicznym przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych (ryc. 1. i 2.). Różnica w wieloletnim przeżyciu chorych z nowotworami krwi w odniesieniu do chorych nieonkologicznych wynika przede wszystkim z ryzyka wznowy choroby u pacjentów nowotworowych, która praktycznie nie występuje w niedokrwistościach aplastycznych i wrodzonych niedoborach odporności. Ryzyko wznowy jest związane ze stadium choroby przed przeszczepieniem. Pacjenci, będący w drugiej lub kolejnej remisji mają mniejsze szanse wieloletniego przeżycia w porównaniu z pacjentami, u których przeszczep wykonano w pierwszej remisji (ryc. 4.). Jest to widoczne również u chorych z przewlekłą białaczką szpikową. Pacjenci z wieloletnim doświadczeniem chorobowym, jak również z mnogimi aberracjami chromosomalnymi należą do grupy większego ryzyka przebiegu potransplantacyjnego. Krzywe przeżycia chorych z przewlekłą białaczką szpikową wskazują wyraźnie, że uwarunkowanie o zredukowanej toksyczności jest szczególnie korzystne u pacjentów z tym rozpoznaniem (danych nie pokazano). Ryc. 5. dokumentuje postęp w przeszczepieniach od niespokrewnionych dawców, prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia w tej grupie w rzeczywistości nie tak bardzo odbiega od obserwowanego przy przeszczepieniach od dobranego rodzeństwa. Zmniejszona toksyczność uwarunkowania, perfekcyjny dobór dawców, wykonanie zabiegu w optymalnym stadium onkologicznym – to obiektywne czynniki warunkujące najlepsze wykorzystanie dobrodziejstwa zabiegu. Ważny jest również subiektywny czynnik medyczny, związany z kompetencją i doświadczeniem zespołu oraz organizacją pracy. Widoczne jest to również w naszym ośrodku – krzywa przeżycia chorych, u których przeszczepy wykonano w ciągu ostatnich 9 latach, jest korzystniejsza niż ta w pierwszych 7 latach naszej działalności, i to przy wykonywaniu przeszczepień od niespokrewnionych dawców, co jest związane z bardziej złożoną logistyką leczenia tych chorych (ryc. 6.). Analiza toru krzywych przeżycia wskazuje, że największe straty obserwujmy w ciągu 2 pierwszych latach po leczeniu, co jest związane z toksycznością procedury i manifestującymi się wznowami, zwłaszcza u chorych z większej grupy ryzyka. Pozytywnym elementem przedstawionych tu obserwacji jest to, że osiągamy plateau przebiegu krzywej, której przebieg praktycznie nie różni się w czasie od 4 do 18 lat po zabiegu. Przedstawione dane dokumentują skuteczność HSCT w leczeniu chorób nowotworowych krwi, a związany z poprawą technologii i doświadczeniem postęp w efektywności dobrze świadczy rozwoju tej dziedziny medycyny.
Adres do korespondencji
prof. dr hab. med. Andrzej Lange Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku ul. Grabiszyńska 105 53-439 Wrocław tel. +48 71 783 13 75 faks +48 71 362 15 12 e-mail: lange@dctk.wroc.pl