Endometrial carcinoma in women aged 65 and older. Clinical and pathological analysis

Wstęp
Każdego roku notuje się 142 tys. zachorowań na raka endometrium oraz 42 tys. zgonów z tego powodu na świecie [1]. Europa należy do regionów o najwyższym wskaźniku zachorowań. W Polsce rak endometrium zajmuje 5. miejsce wśród zachorowań na nowotwory złośliwe kobiet [2] i jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym narządu rodnego kobiet po 70. roku życia [3]. W Niemczech najwyższy wskaźnik zachorowań notuje się w przedziale wieku 76–80 lat [4]. Wraz z wydłużeniem życia, przy jednoczesnym dążeniu do poprawy jego jakości, diagnostyka i leczenie raka błony śluzowej trzonu macicy nabierają szczególnego znaczenia.
Cel pracy
Celem pracy jest retrospektywna analiza nowotworów złośliwych błony śluzowej trzonu macicy w ocenie patomorfologicznej materiału pooperacyjnego uzyskanego od kobiet, które ukończyły 65. rok życia, w porównaniu z grupą kobiet młodszych, operowanych z tego samego powodu.
Materiał i metody
Badaniami o charakterze retrospektywnym objęto 49 pacjentek z rakiem błony śluzowej trzonu macicy. W grupie pierwszej znalazło się 21 chorych w wieku od 66 do 82 lat (średnia wieku 72 lata, SD=5,6), operowanych od 1 stycznia 2004 r. do 31 grudnia 2005 r. w Klinice Ginekologii Onkologicznej Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. 5 chorych poddano przedoperacyjnej radioterapii, zgodnie z kwalifikacją Oddziału Radioterapii Ginekologicznej Regionalnego Centrum Onkologii w Łodzi. Analizie poddano również przypadek chorej po operacji nieradykalnej, radio- oraz chemioterapii wykonanej z powodu raka jasnokomórkowego jajników, u której w wyskrobinach z jamy macicy pobranych po zakończeniu chemioterapii stwierdzono obecność raka jasnokomórkowego. Do celów analizy porównawczej (grupa druga) wyłoniono 28 chorych z rakiem endometrium, operowanych przed 66. rokiem życia. Najmłodsza operowana miała 29 lat, średnia wieku wynosiła 56 lat (SD=8,57). W grupie tej znajdowały się 3 chore po przedoperacyjnej radioterapii. W analizie statystycznej zastosowano test c2 a w przypadku niespełnienia założeń test dokładny Fishera.
Omówienie wyników i dyskusja
Wśród chorych w okresie pomenopauzalnym rak endometrioidalny stwierdzony został w 43% przypadków, natomiast raki typu mieszanego oraz tzw. raki typu 2. łącznie z rakiem litym oraz jasnokomórkowym stanowiły niemal 43% nowotworów złośliwych trzonu macicy W badanej grupie kobiet młodszych zdecydowanie dominują nowotwory typu endometrioidalnego, stanowiąc ponad 80% przypadków (tab. I). Różnice w częstości występowania poszczególnych typów nowotworów są statystycznie istotne (p<0,01). Podobnie Münstedt i wsp. w analizie zbiorczej literatury obejmującej 139 pozycji piśmiennictwa zawartych w bazie Medline, dotyczącej raka endometrium, określili częstość raka endometrioidalnego na 60–80% we wszystkich grupach wiekowych [4]. Porównanie stopnia złośliwości histologicznej raka w obu grupach wykazała znaczną, statystycznie znamienną przewagę odsetka chorych ze stopniem G1 (46,4%) u pacjentek młodszych, w porównaniu do chorych po 65. roku życia, u których stwierdzono tylko1 przypadek G1 (4,8%), p<0,01 (tab. II). Istotnych statystycznie różnic między grupami nie wykazano dla częstości występowania stopnia G2 oraz G3 (p=0,7). Cytowani wcześniej autorzy podają, na podstawie analizy piśmiennictwa, następującą częstość poszczególnych stopni złośliwości histologicznej: G1: do 5%, G2: 5–50%, G3: powyżej 50%. W grupie chorych powyżej 65. roku życia, naciekanie myometrium przekraczające połowę jego grubości stwierdzono w 11 przypadkach (52,4%), w tym u 3 chorych nowotwór naciekał całą grubość mięśniówki. W grupie kontrolnej naciekanie ponad połowy grubości endometrium stwierdzono u 4 chorych (14,3%). Różnice są statystycznie istotne. Nie stwierdzono przypadku naciekania całej grubości mięśnia macicy u żadnej chorej w tej grupie wiekowej, (tab. III). Podobne, istotne statystycznie różnice stwierdzono w ocenie naciekania szyjki macicy: 62 vs 25%, p<0,01, przymacicz: 14,3 vs 0%, p<0,04 oraz przydatków (9,5 vs 0%, różnica statystycznie nieistotna) (tab. IV). Tamussino i wsp. stwierdzili naciekanie szyjki macicy w 67% przypadków, naciekanie przymacicz w 9% oraz przerzuty do węzłów chłonnych miednicy w 25% przypadków raka endometrium [5]. Przerzuty do węzłów chłonnych miednicy mniejszej stwierdzono w materiale własnym łącznie u 19,5% spośród 41 badanych. W 8 przypadkach porównywanych grup chorych nie wykonano limfadenektomii biodrowo-zasłonowej. Dotyczyło to chorych operowanych z powodu stanów przedrakowych endometrium w badaniu przedoperacyjnym, reoperacji raka jajników po radiochemioterapii, przypadku operacji, do której wskazanie stanowił wynik biopsji chirurgicznej pakietu zmienionych nowotworowo węzłów pachwinowych, operacji chorej z łagodnym guzem jajnika po przebytym leczeniu skojarzonym z powodu raka piersi oraz 3 przypadków operacji chorych obarczonych znacznego stopnia otyłością. Średnia liczba wypreparowanych węzłów chłonnych u kobiet młodszych i starszych wynosiła odpowiednio: 10,7 (SD=5,02) oraz 9,4 (SD=4,9). Otyłość jest wymieniana zarówno jako podstawowy czynnik ograniczający możliwość wykonania limfadenektomii miedniczej, jak i przyczyna niemal 25% niepowodzeń procedur laparoskopowych w chirurgii raka endometrium [6]. Niektórzy autorzy jednak traktują otyłość jako przyczynę niepowodzeń jedynie w zakresie limfadenektomii okołoaortalnej [7]. W doniesieniu Pavelki i wsp. [7], częstość występowania przerzutów węzłowych była o przeszło 8% niższa w porównaniu z badaniami własnymi. Obecność przerzutów w węzłach miednicy, zdaniem niektórych autorów, nie ma związku z głębokością naciekania myometrium, stopniem złośliwości histologicznej, naciekaniem szyjki oraz wielkością guza pierwotnego. Jedynie zajęcie przez nowotwór układu naczyń limfatycznych (lymphvascular space involvment) koreluje statystycznie znamiennie z przerzutami węzłowymi w raku endometrium [8, 9]. Zajęcie procesem nowotworowym szyjki macicy oraz przymacicz stwierdzano w materiale pooperacyjnym istotnie częściej w grupie kobiet starszych niż u kobiet przed 65. rokiem życia (p<0,01). Różnic takich nie wykazano dla układu chłonnego oraz przydatków (tab. IV). Z kolei analiza częstości występowania innych nieprawidłowości w obrębie macicy i przydatków u kobiet operowanych z powodu raka endometrium wykazała brak istotnych różnic występowania rozsianej gruczolistości wewnętrznej (p=0,06), zewnętrznej (p=0,8) i mięśniaków macicy (p=0,5) (tab. V). Koshiyama i wsp. w materiale 179 przypadków raka endometrium stwierdzili występowanie adenomyosis i mięśniaków odpowiednio w 16 i 28% przypadków [10]. W materiale własnym odsetki te wynosiły odpowiednio: 32,2 oraz 42,8% dla grupy kobiet młodszych oraz 9,5 i 33,3% dla grupy po 65. roku życia. W przedstawionym materiale, ogniska endometriozy wewnętrznej, podobnie jak mięśniaki macicy, towarzyszyły częściej omawianym nowotworom w grupie chorych młodszych, jednak różnice te nie są statystycznie znamienne. Cytowani autorzy zanotowali współwystępowanie ognisk endometriozy i raka endometrium u 7% chorych. W badaniach własnych odsetek ten wynosił odpowiednio 7,2% u kobiet młodszych oraz 9,5% po 65. roku życia. Reinhold i wsp. w materiale operowanych z różnych wskazań 100 chorych stwierdzili obecność ognisk endometriozy wewnętrznej w 29% przypadków. Badana grupa obejmowała zarówno przypadki raka endometrium, raka szyjki macicy, jak i nowotworowe i nienowotworowe guzy jajnika. Autorzy wykryli znamienną statystycznie korelację między występowaniem raka błony śluzowej macicy a endometriozą wewnętrzną [11]. W badaniach własnych współwystępowanie obu chorób stwierdzono u 11 spośród 49 pacjentek (22,5%) z obu grup wiekowych. Kompleksowe opracowanie dotyczące cech wspólnych rozwoju endometriozy i procesu nowotworowego przedstawili Varma i wsp. Autorzy wykazali, że zarówno w obrazie histopatologicznym, badaniach morfometrycznych, jak i diagnostyce molekularnej występuje wiele podobieństw między rakiem błony śluzowej trzonu macicy a endometriozą. Dodatkowo zostały przedstawione wyniki badań epidemiologicznych, potwierdzających podwyższone ryzyko zachorowania na raka jajnika i endometrium w przypadkach endometriozy [12]. Polipy endometrialne stwierdzono łącznie u 18 z 49 analizowanych przez nas chorych (36,7%). Wśród nich naciek raka błony śluzowej obejmował endometrium bez zajmowania regionu polipów w 5 przypadkach. Polipy występowały u 35,7% chorych młodszych oraz u 38% chorych po 65. roku życia. Obecność raka rozwijającego się wyłącznie w polipie stwierdzono łącznie w 10% przypadków. Przypadki raka obejmującego polip endometrialny oraz endometrium poza polipem stanowiły 16,3% badanych. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w obecności lub braku ognisk raka w polipach endometrialnych, jak i częstości rozpoznawania polipów w badanych grupach wiekowych (tab. VI). Podobne wyniki uzyskali Martin-Ondarza i wsp. analizując 27 chorych z rakiem endometrium rozwijającym się w polipie (co stanowiło 13,2% badanych) [13]. Polipy endometrialne dotyczą 31% kobiet ze średnią wieku 63 lata, diagnozowanych za pomocą wyłyżeczkowania jamy macicy. Polipy są częstą przyczyną nieprawidłowych krwawień z jamy macicy w przedziale wieku 30–60 lat i szacuje się, że występują u 1/4 wszystkich kobiet w omawianym przedziale wiekowym [14]. Wszyscy autorzy są zgodni, że przypadki raka ograniczonego do polipa endometrialnego charakteryzują się lepszym, w porównaniu z innymi przypadkami raka rokowaniem.
Wnioski
1. Dominującą postacią raka endometrium u kobiet, które nie ukończyły 65. roku życia jest adenocarcinoma endometrioidale w stopniu złośliwości histologicznej G1. Inne postacie raka są charakterystyczne dla kobiet starszych. 2. Naciekanie powyżej 50% grubości myometrium dotyczy przeszło połowy kobiet z rakiem trzonu macicy, które ukończyły 65. rok życia. Nie wykazano istotnych różnic w stopniu złośliwości histologicznej G2 oraz G3 tego nowotworu w poszczególnych grupach wiekowych. 3. Naciekanie szyjki macicy w raku endometrium występuje istotnie częściej u kobiet po 65. roku życia. 4. Nieprawidłowości w obrębie narządu rodnego (mięśniaki, ogniska endometriozy, polipy endometrialne) występują z podobną częstością u kobiet przed 65. rokiem życia, jak i u kobiet starszych.

Piśmiennictwo
1. Amant F, Moerman P, Neven P, et al. Endometrial cancer. Lancet 2005; 366: 491-505. 2. Jesionek-Kupnicka D, Bieńkiewicz A. Rak trzonu macicy W: Onkologia. Podręcznik dla studentów i lekarzy. Medical Press, Gdańsk 2004; 160-1. 3. Gottwald L, Akoel K, Wójcik-Krowiranda K i wsp. Nowotwory złośliwe narządów płciowych u kobiet w okresie senium. Gin Pol 2003; 74; 9: 714-7. 4. Münstedt K, Grant P, Woenckhaus J, et al. Cancer of the endometrium: current aspects of diagnostics and treatment. World J Surg Oncol 2004; 2: 24. 5. Hanson M, van Nagell J, Powell D, et al. The prognostic significance of lymph-vascular space invasion in stage I endometrial cancer. Cancer 1985; 55: 1753-57. 6. Tamussino K, Reich O, Gucer F, et al. Parametrial spread in patients with endometrial carcinoma undergoing radical hysterectomy. Int J Gynecol Cancer 2000; 10: 313-17. 7. Scribner D, Walker J, Johnson G, et al. Laparoscopic pelvic and paraaortic lymph node dissection in the obese. Gynecol Oncol 2002; 84: 426-30. 8. Pavelka J, Ben-Schahar I, Fowler J, et al. Morbid obesity and endometrial cancer: surgical, clinical, and pathologic outcomes in surgically managed patients. Gynecol Oncol 2004; 95: 588-92. 9. Hanson M, van Nagell J, Powell D, et al. The prognostic significance of lymph-vascular space invasion in stage I endometrial cancer. Cancer 1985; 55: 1753-7. 10. Watanabe M, Aoki Y, Kase H, et al. Low risk endometrial cancer: A study of pelvic lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer 2003; 13: 38-41. 11. Koshiyama M, Okamoto T, Ueta M. The relationship between endometrial carcinoma and coexistent adenomyosis uteri, endometriosis externa and myoma uteri. Cancer Detect Prev 2004; 28: 94-98. 12. Reinhold C, Tafazoli F, Wang L. Imaging features of adenomyosis. Hum Reprod Update 1998; 4: 337-49. 13. Varma R, Rollason T, Gupta J, Maher E. Endometriosis and the neoplastic process Reproduction 2004; 127: 293-304. 14. Martin-Ondarza C, Gil-Moreno A, Torres-Cuesta L, et al. Endometrial cancer in polyps: a clinical study of 27 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2005; 26: 55-8. 15. Orvieto R, Bar Hava I, Dicker D, et al. Endometrial polyps during menopause: characterization and significance. Acta Obset Gynecol Scand 1999; 78; 883-6.