Regresja zmian skórnych w przebiegu stwardnienia guzowatego u chorej po przeszczepieniu nerki leczonej rapamycyną – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa

Wprowadzenie . Stwardnienie guzowate (ang. tuberous sclerosis complex – TSC, choroba Bourneville’a-Pringle’a) jest rzadką chorobą należącą do grupy fakomatoz, charakteryzującą się zajęciem skóry, układu nerwowego, narządu wzroku i narządów wewnętrznych. Choroba ta jest zaburzeniem genetycznym powodowanym przez mutacje genów TSC1 i TSC2. Produkty tych genów, hamartyna i tuberyna, tworzą kompleks hamujący białko mTOR pełniące kluczową rolę w kontroli cyklu komórkowego. Mutacje w genach TSC prowadzą do ciągłej aktywacji szlaku mTOR, powodując niekontrolowaną proliferację, różnicowanie oraz migrację komórek, czego konsekwencją jest powstawanie malformacji w wielu narządach. Istotne dla diagnozy stwardnienia guzowatego jest badanie dermatologiczne, ponieważ istnieje możliwość rozpoznania choroby Bourneville’a-Pringle’a jedynie na podstawie objawów skórnych, które należą do jej kryteriów diagnostycznych. Plamy hipopigmentacyjne, naczyniakowłókniaki, płaskie włókniaki na czole, włókniaki okołopaznokciowe, skóra szagrynowa, znamiona bezbarwne typu „confetti”, ubytki w szkliwie zębów, włókniaki dziąseł – to najczęstsze objawy stwardnienia guzowatego.

Cel pracy . Przedstawienie regresji zmian skórnych u chorej na stwardnienie guzowate po zastosowaniu rapamycyny jako elementu immunosupresji po transplantacji nerki.

Opis przypadku . Chora 49-letnia ze stwardnieniem guzowatym rozpoznanym w 1988 r. zgłosiła się na Oddział Dermatologii w styczniu 2010 r. Pacjentka miała następujące objawy skórne charakterystyczne dla TSC: naczyniakowłókniaki, skórę szagrynową, plamy hipopigmentacyjne, guzki Koenena i zmiany skórne typu „confetti”. U kobiety już w niemowlęctwie obserwowano napady padaczkowe. W 1993 roku w badaniu metodą tomografii komputerowej (CT) zdiagnozowano obustronne naczyniakotłuszczaki nerek, które doprowadziły do obustronnej niewydolności nerek, a w konsekwencji do obustronnej nefrektomii. W wieku 44 lat przeprowadzono transplantację nerki. Jako leczenie immunosupresyjne zastosowano inhibitor szlaku mTOR – rapamycynę. Po 4 latach terapii rapamycyną obserwowano stabilizację zmian narządowych i znaczną regresję zmian skórnych.

Wnioski . Odkrycie genów TSC1 i TSC2, szlaku mTOR oraz ich inhibitora – rapamycyny jest przełomem w leczeniu stwardnienia guzowatego. Z tego względu leczenie rapamycyną powinno być zawsze rozważane jako terapia z wyboru po przeczepieniu nerki u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym.

Introduction . Tuberous sclerosis complex (TSC, Bourneville-Pringle disease) is a rare disease belonging to the phakomatoses group, and is characterized by lesions affecting the skin, central nervous system, eyes and internal organs. TSC is a genetic disorder caused by mutations of the TSC1 or TSC2 gene. Products of these genes, hamartin and tuberin, create a complex that inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR), a key protein engaged in regulation of the cell cycle. Mutations of TSC genes lead to constitutive activation of mTOR resulting in uncontrolled proliferation, differentiation and migration of cells, the consequences of which are malformations in many organs. Crucial for diagnosis is dermatological investigation, because skin lesions can be one of the first symptoms of Bourneville-Pringle disease. Hypomelanotic macules, facial angiofibromas, forehead plaques, non traumatic periungual fibromas, shagreen patch, confetti-like skin lesions, pits in dental enamel, and gingival fibromas are the most frequent symptoms of tuberous sclerosis complex.

Objective . To present regression of skin lesions in a patient with tuberous sclerosis complex treated with rapamycin as a part of immunosuppressive therapy after renal transplantation.

Case report . A 49-year-old female patient with TSC recognized in 1988 was referred to the Dermatology Department in January 2010 with multiple skin lesions. She presented the following skin lesions which are characteristic for TSC: angiofibromas, shagreen patch, hypomelanotic macules, facial angiofibromas, non traumatic periungual fibromas and confetti-like skin lesions. She suffered from epileptic attacks from early infancy. In 1993 computed tomography revealed angiomyolipomas in both kidneys, which led to chronic renal failure and required bilateral nephrectomy. At the age of 44 years she underwent renal transplantation. Immunosuppressive treatment included the mTOR inhibitor – rapamycin. After 4 years of therapy with rapamycin the stabilisation of organ malformation and a significant regression of skin lesions was observed.

Conclusions . Discovery of the TSC1 and TSC2 genes, the mTOR pathway and its inhibitor rapamycin is a breakthrough in tuberous sclerosis treatment. Therefore an immunosuppressive regimen with rapamycin should always be considered as the therapy of choice after kidney transplantation among patients with TSC.