Review article
Neuropsychological deficits in patients with cardiogenic cerebral hypoxia

Wstęp

Zarówno w trakcie nagłego zatrzymania

krążenia, jak i podczas zabiegów kardiochirurgicznych i implantacji wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (implantable cardioverter-defibrillator – ICD) dochodzi do przejściowego niedokrwienia mózgu, co może skutkować wystąpieniem zaburzeń neurologicznych oraz deficytów neuropsychologicznych. Poszukuje się czynników ryzyka rozwoju tych zaburzeń.

Patofizjologia uszkodzenia mózgu w zatrzymaniu krążenia

Podstawową przyczyną uszkodzenia mózgu jest jego niedokrwienie. Po ok. 2 minutach zatrzymania krążenia stężenie tlenu w tkankach mózgu spada do zera (Schneider 2009). W tym czasie dochodzi do kumulacji szkodliwych metabolitów, takich jak adenozyna i kwas mlekowy, które powodują uszkodzenie homeostazy we­wnątrzkomórkowej i kumulację jonów wapnia. Właśnie przeładowanie komórki jonami wapnia stanowi kluczowy moment w ich uszkodzeniu (Kristián 1998). W czasie trwania niedokrwienia dochodzi do uszkodzenia komórek w coraz to nowych rejonach mózgu. Przywrócenie krążenia, poprzez resuscytację krążeniowo-oddechową (cardiopulmonary resuscitation – CPR) lub spontaniczny powrót krążenia, hamuje degenerację neuronów, lecz niekoniecznie przywraca ich funkcje. Podczas reperfuzji dochodzi do wytworzenia się dużej ilości wolnych rodników, które powodują postępujące niszczenie komórek. Dopiero aktywacja genów wczesnej odpowiedzi komórkowej (immediate early genes) uruchamia w jednych komórkach mechanizmy naprawcze, a w innych – mechanizmy apoptotyczne (Böttiger i wsp. 1998). Te ostatnie są najbardziej widoczne w rejonach mózgu wrażliwych na niedotlenienie, czyli część CA-1 hipokampa, jądra siatkowate wzgórza oraz obszarów kory mózgowej (badania na szczurach; Dave i wsp. 2004; Böttiger i wsp. 1998). W badaniach nad zatrzymaniem krążenia u ludzi stwierdzano dodatnią korelację uogólnionej atrofii mózgu (wyrażanej jako indeks komorowy w badaniu tomografii komputerowej) z następczymi deficytami poznawczymi, niż zaniku określonych regionów mózgu (Nunes i wsp. 2003).

Oprócz skutków na poziomie komórkowym dochodzi również do zaburzenia mechanizmów regulacji krążenia krwi wewnątrz mózgu. Po przywróceniu krążenia dochodzi do dysfunkcji naczyń wewnątrzmózgowych, której nasilenie zależy od czasu trwania niedokrwienia. Może to być spowodowane brakiem przepływu (no-reflow phenomenon) poprzez obrzęk komórek śródbłonka i gleju oraz rozsianą koagulację (Fischer 1995). Ograniczony brak przepływu oraz kumulacja metabolitów, które są wazodylatatorami (np. tlenek azotu), skutkują przekrwieniem mózgu we wczesnej fazie reperfuzji. Kilka godzin po przywróceniu krążenia dochodzi do nadmiernego skurczu naczyń, zapewne spowodowanego dysfunkcją śródbłonka (Harukuni i wsp. 2006). Poza tym zatrzymanie krążenia powoduje aktywację systemowej odpowiedzi zapalnej, co wpływa negatywnie na wszystkie organy wewnętrzne, a zatem również na mózg.

Zaburzenia neurologiczne po zatrzymaniu krążenia

Do nagłego zatrzymania krążenia dochodzi u ok. 500 000 osób rocznie na terenie Unii Europejskiej, tyle samo w Ameryce Północnej (Grasner i Fisher 2005). U mniej niż połowy tych pacjentów udaje się przywrócić spontaniczne krążenie krwi. Niestety, wielu z nich umiera w okresie poresuscytacyjnym. Po udanej resuscytacji jedynie 2–15% pacjentów zostaje wypisanych ze szpitala (Pell 2003). Przyczyna zgonu pacjenta przyjętego do szpitala zależy od miejsca wystąpienia nagłego zatrzymania krążenia (Laver i wsp. 2004). Wśród osób, u któ­rych do zatrzymania krążenia doszło poza szpitalem, przyjętych na oddział intensywnej terapii, dwie trzecie umarło z powodu uszkodzenia neurologicznego. Wśród osób po wewnątrzszpitalnym zatrzymaniu większość umarła z towarzyszącymi objawami dysfunkcji wielonarządowej, a jedynie jedna czwarta z powodów neurologicznych. Autorzy tłumaczą to średnim starszym wiekiem pacjentów, średnim dłuższym pobytem w szpitalu oraz istotnie częściej występującymi chorobami towarzyszącymi (np. sepsą) wśród pacjentów po wewnątrzszpitalnym zatrzymaniu krążenia (Laver i wsp. 2004). Bez względu na miejsce wystąpienia zatrzymania krążenia połowa osób, które były wypisane ze szpitala, miała średnie lub duże deficyty neurologiczne [zgodnie ze skalą CPC (Cerebral Performance Category) 2 lub 3; skala CPC: 1 – dobre funkcjonowanie, zdolny do pracy i życia w dotychczasowych warunkach, 2 – średni deficyt, dostateczne funkcjonowanie neurologiczne umożliwiające pracę na część etatu, samodzielne funkcjonowanie, 3 – ciężkie uszkodzenie neurologiczne, zależny od osób trzecich].

Osoby, które zostały wypisane ze szpitala i u których nie obserwowano żadnych odchyleń w badaniu neurologicznym, zgłaszały różnego typu trudności w funkcjonowaniu rodzinnym i społecznym, mogące wynikać z nierozpoznanych deficytów neuropsychologicznych (Nunes i wsp. 2003). Problemy tego rodzaju stwierdzano u 42–50% osób, które przeżyły nagłe zatrzymanie krążenia (Moulaert i wsp. 2009). Badacze poszukują czynników wpływających na występowanie zaburzeń funkcji poznawczych. Sauve i wsp. (1996) stwierdzili, że czas trwania śpiączki po resuscytacji (czas do wybudzenia, time-to-awakening) koreluje pozytywnie z występowaniem deficytów poznawczych. W kolejnym badaniu (van Alem i wsp. 2004) wykazano, że wykonanie CPR ma pozytywny wpływ na funkcjonowanie poznawcze, pomimo różnego czasu jej rozpoczęcia (nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w występowaniu zaburzeń poznawczych pomiędzy osobami, u których natychmiast rozpoczęto CPR, a osobami, u których resuscytację podjęto z opóźnieniem). Autorzy tłumaczyli to indywidualną wrażliwością tkanki nerwowej na niedotlenienie oraz różną jakością wykonywanej CPR.

Deficyty funkcji poznawczych często występują u osób po nagłym zatrzymaniu krążenia. Wszystkie funkcje mogą być zaburzone, jednak najczęściej opisywanym odchyleniem są zaburzenia pamięci: pamięci krótkotrwałej oraz natychmiastowego i odroczonego odtwarzania. Drugie co do częstości są deficyty uwagi oraz zaburzenia funkcji wykonawczych (Moulaert i wsp. 2009). Do badania funkcjonowania poznawczego w opublikowanych pracach stosowane są precyzyjne testy psychologiczne, najczęściej testy pamięci werbalnej (w różnych wersjach językowych), Test Łączenia Punktów (Trail Making Test – TMT) z Baterii Testów Halsteada-Reitana, podtesty ze Skali Inteligencji Wechslera: Test Powtarzania Cyfr wprost i wspak oraz Test Symboli. Jednak najczęściej stosowanym w praktyce klinicznej testem jest Krótka Skala Oceny Stanu Psychicznego (Mini-Mental State Examination – MMSE). Poprawa w zakresie funkcji poznawczych najczęściej była stwierdzana w pierwszych miesiącach po zatrzymaniu krążenia (Sauve i wsp. 1996).

Niedotlenienie mózgu w trakcie zabiegów kardiochirurgicznych

W związku z rozwojem technik chirurgicznych zabiegi kardiochirurgiczne wykonywane są u coraz starszych i bardziej obciążonych pacjentów. Niestety, czynnikiem najbardziej ograniczającym poprawę jakości życia tych osób są zaburzenia neurologiczne i neuropsychologiczne. Deficyty występujące po zabiegach kardiochirurgicznych, w szczególności po pomostowaniu aortalno-wieńcowym (coronary artery bypass grafting – CABG), można podzielić na 2 kategorie: typ I – ogniskowe uszkodzenie mózgu, śpiączka, stupor; typ II – pogorszenie funkcjonowania intelektualnego, zaburzenia pamięci, napady padaczkowe (Roach i wsp. 1996). Częstość występowania pierwszego typu zaburzeń wahała się od 3% do 6%, a drugiego typu – od 20% do 80% w zależności od badania (Vingerhoets i wsp. 1997; Van Dijk i wsp. 2002). Charakterystyczne zaburzenia poznawcze u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych (postoperative cognitive dysfunction – POCD) to zaburzenia koncentracji, pamięci krótkotrwałej i szybkości psychoruchowej (badane za pomocą Testu Symboli, Wkładanki i TMT; Zamvar i wsp. 2002). Badacze rozróżnili deficyty poznawcze charakterystyczne dla krótkiego okresu po operacji, czyli do 6 miesięcy – w tym czasie największe i najczęściej opisywane problemy dotyczyły pamięci. Po kilku latach zaburzenia funkcjonowania poznawczego objawiały się w bardziej subtelnych zachowaniach, np. podążania za wskazówkami, granie w szachy czy wykonywanie obliczeń (Selnes i wsp. 1999). Ostatnie badania wykazywały, że zaburzenia poznawcze u chorych po przebytym CABG po 6 latach obserwacji nie różnią się od występujących w grupie osób z chorobą wieńcową niepoddanych takiemu zabiegowi (Selnes i wsp. 2012).

Badacze poszukiwali czynników, które korelują z występowaniem POCD. W badaniu Jensen i wsp. (2008) stwierdzono, że operacja z użyciem krążenia pozaustrojowego wiąże się z rzadszymi powikłaniami neurologicznymi i neuropsychologicznymi niż operacja bez jego zastosowania. Poza techniką operacji występowanie zatorów i mikrozatorów korelowało z występowaniem uszkodzeń odpowiednio typu I i II (patrz wyżej; Pugsley i wsp. 1994). W ostatnich latach stwier­dzono, że stopień uszkodzenia mózgu nie koreluje z liczbą odnotowanych mikrozatorów, ale zależy od ich konsystencji i stanu naczyń mózgu operowanych pacjentów (Selnes i wsp. 2008; Rodriguez i wsp. 2010). W innych badaniach zaobserwowano, że niskie ciśnienie tętnicze (Hartman i wsp. 1996), nasilenie systemowej odpowiedzi zapalnej (Murkin i wsp. 2001), przekrwienie żylne spowodowane manipulacją przy sercu oraz zwiększenie przepuszczalności bariery krew–mózg (Gillinov i wsp. 1991) wiązało się z cięższym i częstszym uszkodzeniem neurologicznym. Poza warunkami śródoperacyjnymi bardzo ważne okazały się przedoperacyjne czynniki ryzyka uszkodzenia neurologicznego. W przeglądzie piśmiennictwa Newman i wsp. (2006) wymienili starszy wiek, niestabilną dusznicę, cukrzycę, przebyte niedokrwienia mózgu (udar oraz przemijające niedokrwienie mózgu), przebyte operacje kardiochirurgiczne, choroby naczyniowe oraz pulmonologiczne w wywiadzie, jako czynniki przedoperacyjne zwiększające ryzyko wystąpienia powikłań neurologicznych i neuropsychologicznych. Ważnymi czynnikami ryzyka rozwoju POCD są: znaczne zaawansowanie choroby niedokrwiennej serca, niska frakcja wyrzutowa lewej komory serca, duża rozległość urazu chirurgicznego, uzależnienie od alkoholu i/lub opioidów oraz wydłużony pobyt na oddziale intensywnej terapii (Hassan i wsp. 2012; Hudetz i wsp. 2009; Boodhwani i wsp. 2006; Ho i wsp. 2004). Coraz więcej prac na temat pooperacyjnych zaburzeń poznawczych (nie tylko po operacjach kardiologicznych, Hudetz i wsp. 2011) wykazuje dodatnią korelację upośledzenia funkcji poznawczych z rozpoznaniem zespołu metabolicznego (otyłość brzuszna, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, hipertriglicerydemia). Dlatego ważną strategią zmniejszającą ryzyko wystąpienia późnych pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych może być kontrola modyfikowalnych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, np. dieta, aktywność fizyczna, kontrola ciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu (Selnes i wsp. 2012).

Zaburzenia neuropsychologiczne w trakcie implantacji wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów

Wszczepialne kardiowertery-defibrylatory (implantable cardioverter-defibrillator – ICD) są używane w profilaktyce pierwotnej (u osób z ry­zykiem wystąpienia arytmii) oraz wtórnej (u osób po przebytym zatrzymaniu krążenia) nagłej śmierci sercowej w przebiegu migotania komór lub częstoskurczu komorowego. Urządzenie to wszczepiane jest podskórnie z wprowadzonymi elektrodami do jam serca, które rozpoznają rytm pracy serca i w razie potrzeby dostarczają wyładowanie elektryczne. W przypadku rozpoznania migotania komór lub częstoskurczu komorowego następuje defibrylacja, która ma na celu przywrócenie prawidłowego rytmu serca. Podczas zabiegu wszczepiania ICD wywoływane jest migotanie komór w celu sprawdzenia poprawności i bezpieczeństwa działania urządzenia oraz ustalenia najniższej skutecznej energii (progu) defibrylacji. To jatrogenne migotanie komór lub częstoskurcz komorowy trwa ok. 10–15 s, po takim czasie ICD defibryluje mięsień serca. Takie krótkotrwałe zatrzymania krążenia mogą uszkadzać tkankę nerwową, objawiając się raczej zaburzeniami neuropsychologicznymi niż ewidentnymi objawami neurologicznymi (Karaog˘uz 2007).

Nawet krótkie zatrzymanie krążenia w przebiegu migotania komór lub częstoskurczu komorowego prowadzi do przejściowej globalnej hipoperfuzji i zmniejszonego zużycia tlenu przez mózg (Skhirtladze i wsp. 2009; Singer i wsp. 1994). De Vries i wsp. (1998) zbadali

37 pacjentów po przebytym zatrzymaniu krążenia, zakwalifikowanych do wszczepienia ICD. Autorzy stwierdzili przejściowy duży wzrost wychwytu tlenu przez mózg po przywróceniu prawidłowej pracy serca. Z kolei podczas dłużej trwającego migotania komór po początkowym wzroście następował przejściowy spadek wy­chwytu tlenu przez mózg, co narażało mózg na kolejne niedotlenienie (de Vries i wsp. 1998). Pomimo normalizacji elektrokardiogramu i średniego ciśnienia krwi możliwości wychwytu tlenu przez mózg pozostały upośledzone, szczególnie w grupie pacjentów, u których prowokowane były 2 i więcej zatrzymania krążenia. Szczególnie narażeni na niedotlenienie byli pacjenci ze znacznym upośledzeniem czynności skurczowej lewej komory (Skhirtladze i wsp. 2009). W badaniu tym wzięło udział 77 pacjentów, których podzielono na 3 grupy w zależności od objętości wyrzutowej lewej komory serca (normalna > 50%, średnio obniżona 30–50%, znacznie zmniejszona < 30%). Autorzy ocenili, że osoby ze znacznie zmniejszoną wydolnością lewej komory serca miały nawet w spoczynku obniżoną saturację tlenu oznaczaną w naczyniach wewnątrzmózgowych. W związku z tym byli bardziej wrażliwi na przejściową hipoksję i większą korzyść odnosili z dodatkowej podaży tlenu w trakcie zabiegu.

Do oceny zmian w funkcjonowaniu mózgu podczas hipoperfuzji stosowany był zapis EEG, wykonywany w trakcie zabiegu wszczepiania ICD (de Vries i wsp. 1998; Adams i wsp. 1995). W badaniach autorzy opisywali zmiany aktywności elektrycznej mózgu związane z niedokrwieniem (np. zwolnienie czynności podstawowej z następczym zwiększeniem wolnofalowej czynności aż do linii izoelektrycznej, zwiększenie napięcia jako jedyną zmianę lub z towarzyszeniem zwolnienia czynności lub z falami

t o wysokiej amplitudzie). Odchylenia w zapisie EEG pojawiają się dopiero po średnio

7,5 s (SD 1,8) w jednym z badań (Adams i wsp. 1995), a w dru­gim z badań nawet po średnio 11 s (SD 2) od początku zatrzymania krążenia (de Vries i wsp. 1998). Zmiany aktywności elektrycznej mózgu pojawiały się istotnie częściej w grupie pacjentów, u których całkowity czas trwania zatrzymania krążenia wynosił więcej niż 10 s (Adams i wsp. 1995). Zapis EEG wykonywany po zabiegu nie wykazywał żadnych zmian, nawet u osób, u których kilkakrotnie wywoływano migotanie komór. Z danych tych wynika, że zmiany aktywności elektrycznej mózgu pojawiały się z latencją od początku zatrzymania krążenia i odzwierciedlały dopiero dość duże zaburzenia aktywności elektrycznej mózgu, które występują po dłużej trwającym niedokrwieniu. Zmiany zapisu EEG nie od­zwierciedlały do końca zmian w wychwycie tlenu przez mózg. Potwierdzenie tego wniosku można znaleźć w badaniu cytowanym wcześniej (de Vries i wsp. 1998), w którym EEG nie zmieniało się podczas ponownego spadku zużycia tlenu przez mózg po powrocie krążenia krwi, które występowało po dłuższych zatrzymaniach krążenia. Pomimo widocznych klasycznych zmian niedokrwiennych w zapisie EEG nie stwierdzono neurologicznych i neuropsychologicznych zmian po wszczepieniu urządzenia (Adams i wsp. 1995).

Poprzednie sposoby oceny niedotlenienia mózgu mogły odzwierciedlać jedynie zmiany funkcjonalne. Sposobem oznaczania ewentualnego uszkodzenia tkanki nerwowej był pomiar stężenia markerów niedokrwiennego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN): enolazy specyficznej dla neuronów (neuron-specific enolase – NSE) oraz białka S100 we krwi (Kaca-Oryńska i wsp. 2010). W badaniu Dworschaka i wsp. (2003) wzięło udział 45 pacjentów zakwalifikowanych do wszczepienia ICD oraz 11 zaplanowanych do wszczepienia stymulatora serca (u których nie wywołuje się migotania komór) jako grupa kontrolna. Stężenie białek było badane przed zabiegiem, natychmiast po, 2, 6 oraz 24 godziny po jego wykonaniu. Wykazano zwiększenie stężenia obu markerów po zabiegu jedynie w grupie ICD. Wzrost ten korelował z liczbą i łącznym czasem trwania zatrzymania krążenia podczas ozna­czania progu defibrylacji. Nawet krótkie powtarzane globalne niedokrwienie mózgu powo­dowało zwiększenie stężeń tych markerów, wskazując na uszkodzenie neuronów, pomimo braku ewidentnych objawów neurologicznych (Dworschak i wsp. 2003). Podobne zwiększenie stężenia NSE stwierdzili Weigl i wsp. (2006) u 19 pacjentów, u których obserwowano pogorszenie koncentracji (badanej Testem Powtarzania Cyfr wprost i wspak przed operacją i 2 dni po niej). Natomiast Karaog˘uz i wsp. (2008)

nie zaobserwowali istotnego statystycznie zwiększenia stężenia NSE we krwi oraz nie stwierdzili u badanych osób deficytów neuropsychologicznych. Autorzy wyjaśniają to mniejszą liczbą wyładowań przypadającą na jednego pacjenta w porównaniu z poprzednimi badaniami oraz krótszym łącznym czasem trwania zatrzymania krążenia. W badaniu, w którym nie uwidoczniono zaburzeń neuropsychologicznych, na jednego pacjenta przypadało 1,8 wyładowania, a łączny czas trwania zatrzymania krążenia wynosił 16 s. W porównaniu z badaniami, w których stwierdzano deficyty poznawcze, wartości te to 3 wyładowania na pacjenta oraz od 25 s (Weigl i wsp. 2006) do 33 s (Dworschak i wsp. 2003) łącznego zatrzymania krążenia, czyli były wyraźnie większe.

Pomimo licznych badań nadal nie jest pewne, czy zaburzenia neuropsychologiczne wiążą się z wywoływaniem zatrzymania krążenia w czasie zabiegu wszczepienia ICD. Deficyty pamięci krótkotrwałej i uwagi składały się na charakterystyczne zaburzenia poznawcze stwierdzane kilkadziesiąt godzin po zabiegu (Weigl i wsp. 2006; Murkin i wsp. 1997). Do oceny najczęściej stosowano testy pamięci werbalnej (w różnej wersji językowej), Test Powtarzania Cyfr wprost i wspak oraz Test Symboli (podtesty ze Skali Inteligencji Wechslera), TMT, Wkładanka (Grooved Pegboard). Weigl i wsp. (2004) zbadali 19 osób przed wszczepieniem i po wszczepieniu ICD testem oceniającym koncentrację (Test Powtarzania Cyfr wprost i wspak), stwierdzając deficyty w tym zakresie po zabiegu, które równocześnie korelowały ze stężeniem białka NSE. W badaniu Murkina i wsp. (1997) zbadano 14 pacjentów, używając kilku testów oceniających pamięć werbalną (podtest z Wechsler Memory Scale), szybkość psychoruchową (Test Symboli), koncentrację (Test Powtarzania Cyfr wprost i wspak), zręczność (Wkładanka). Stwierdzono deficyty poznawcze, które istotnie częściej występowały w grupie osób z krótszym czasem od zakończenia migotania komór do ponownego jego wywołania (reperfusion interval), co mogło wynikać z zakłócenia metabolicznych mechanizmów regeneracji OUN.

Podobnych zależności nie wykazali inni autorzy (Karaog˘uz i wsp. 2008; Adams i wsp. 1995). W obu badaniach użyto szerokiej baterii testów: Powtarzanie Cyfr wprost i wspak, Klocki, Arytmetyka, Układanki ze skali Inteligencji Wechslera oraz Test Stroopa w badaniu Karaog˘uza i wsp. (2008) oraz test pamięci werbalnej (Buschke Selective Reminding Test), Wkładanka, TMT i Tap-test z baterii Halsteada-

-Reitana oraz MMSE w badaniu z 1995 r. (Adams i wsp.). Rozbieżności te wynikały najprawdopodobniej z różnej liczby wyładowań ICD przypadającej na jednego pacjenta oraz małej liczebności grup badanych. W tych badaniach liczba wyładowań wynosiła średnio 3 i 5,5 na pacjenta, a średni czas trwania zatrzymania krążenia wynosił 10 s i 13,6 s (odpowiednio Karaog˘uz i wsp. 2008; Adams i wsp. 1995). W poprzednich badaniach, w których stwierdzono zaburzenia neuropsychologiczne, liczba wyładowań przypadająca na jednego pacjenta wahała się od 3 do 12, a średni czas trwania migotania komór od 17 s do 25 s (Weigl i wsp. 2006; Murkin i wsp. 1997).

U ok. 50% osób ze wszczepionym ICD występują krótkie zatrzymania krążenia sku­tecznie przerywane przez kardiowerter w co­dzien­nym życiu. Większość badań przeprowadzonych do tej pory skupiało się na ocenie deficytów neuropsychologicznych występujących kilkadziesiąt godzin po zabiegu, w czasie którego prowokowano zatrzymanie krążenia. Jedyne badanie oceniające funkcjonowanie poznawcze pacjentów z ICD po roku od zabiegu wykazało istnienie deficytów w zakresie pamięci krótkotrwałej, uwagi i funkcji wykonawczych (Hallas i wsp. 2010). W badaniu tym wzięło udział 36 osób, u których przeprowadzono Test Pamięci Słuchowej Reya (Rey Auditory Verbal Learning Test – RVLT), TMT, Wkładankę (Grooved Pegboard), Test Pamięci Logicznej (Logical Memory the Wechsler Memory Scale) i Test Wzrokowej Reprodukcji (Visual Reproduction the Wechsler Memory Scale). Autorzy stwierdzili występowanie zaburzeń poznawczych w zakresie natychmiastowego i odroczonego wydobywania z pamięci, zarówno dotyczącej modalności słuchowej, jak i wzrokowej oraz funkcji wykonawczych i uwagi, które okazały się największe po 12 miesiącach od zabiegu. Deficyty te nie korelowały z częstością wyładowań pooperacyjnych, z obciążeniami kardiologicznymi pacjentów, nastrojem i pooperacyjną jakością życia. Zaburzenia w funkcjonowaniu poznawczym pacjentów po wszczepieniu ICD, szczególnie dotyczące pamięci i funkcji wykonawczych (planowania i organizacji), mogą prowadzić do gorszej współpracy pacjenta z lekarzem oraz mogą być odpowiedzialne za nieprzestrzeganie zaleceń zmiany stylu życia. Dotychczas jest to jedyne badanie, w którym brano pod uwagę wpływ wyładowań nie tylko w czasie zabiegu wszczepiania ICD, lecz także wyładowań ICD w warunkach domowych na funkcje poznawcze. Warto jest prowadzić dalsze badania potwierdzające brak wpływu liczby wyładowań w codziennym życiu na funkcjonowanie poznawcze.

Ograniczenia metodologiczne badań

Badanie wpływu kardiogennego zatrzymania krążenia na funkcje poznawcze ograniczają trudności metodologiczne. Największym problemem w badaniach dotyczących niedotlenienia mózgu podczas zatrzymania krążenia i zabiegów kardiochirurgicznych jest zebranie odpowiedniej grupy osób badanych. W większości prób włączono jedynie kilkanaście osób, w nielicznych wzięło udział powyżej 50 badanych (Moulaert i wsp. 2009). Ograniczona liczba osób utrudnia uogólnienie uzyskanych wyników na populację ogólną. Kolejną trudnością jest stworzenie grupy kontrolnej, dzięki której występujące zaburzenia można powiązać z przebytym zabiegiem. Rozwiązaniem może być badanie tego samego pacjenta przed zabiegiem i po nim, co wiąże się z kolejnym problemem metodologicznym, a mianowicie z efektem uczenia się (nawet przy alternatywnych wersjach testu badany poznał formę i cel testu). Przy zabiegach wszczepiania ICD wielu badaczy włączało pacjentów ze wszczepianym stymulatorem serca (urządzenie nie wymaga wywoływania zaburzeń rytmu prowadzących do zatrzymania krążenia) jako grupę kontrolną – grupy te różnią się jednak charakterystyką demograficzną i kliniczną. Kolejnym problemem są czynniki, które mogą modyfikować wyniki testów psychologicznych, takie jak płeć, wiek, liczba lat nauki, depresja, pod względem których grupy nie mogą się istotnie różnić. Wyniki testów powinny być skorygowane pod względem czynników demograficznych i ewentualnie występującej depresji. Zgodnie z wcześniej przytaczanymi badaniami powinien być uwzględniany również wywiad chorobowy, w tym obciążenia kardiologiczne i neurologiczne.

Autorzy (Stump i wsp. 2000; Murkin i wsp. 1997) zwracali uwagę na metody statystyczne stosowane do oceny podobnych badań. W związku z ograniczeniami tego typu badań (mała grupa pacjentów) powinno się raczej porównywać wyniki testów poszczególnych badanych przed operacją i po niej, niż porównywać średnie grup. Przy użyciu drugiego sposobu (częściej wykorzystywanego w pracach z większą grupą badanych) można nie wykazać istotnych zmian. Spowodowane jest to uśrednianiem wyników osób, u których w związku z operacją rozwinęły się deficyty, z wynikami osób, które dzięki efektowi uczenia się uzyskały po zabiegu lepsze rezultaty. Porównując średnie wyniki przed operacją i po niej, nie uzyskalibyśmy różnicy istotnej statystycznie, a jedyną zauważalną zmianą byłoby zwiększenie rozrzutu wyników. W związku z tym w badaniach z małą liczbą pacjentów lepszą metodą oceny statystycznej jest porównywanie wyników

konkretnego pacjenta przed zabiegiem i po zabiegu (Rubens i wsp. 2007). W literaturze dotyczącej POCD wyróżniane są 3 najczęściej używane metody: reguła odchylenia standardowego (obniżenie wykonania określonej liczby testów o jedno odchylenie standardowe, obliczone na podstawie wykonania testu przez grupę), reguła 20% (20-procentowe obniżenie wykonania 20% testów) oraz wskaźnik rzetelności zmiany (reliable change index – RCI; Cann i wsp. 2010). Wskaźnik rzetelności zmiany wyraża różnicę 2 pomiarów (po operacji i przed operacją) jako funkcję standardowego błędu tej różnicy. Działanie to pozwala wyeliminować efekt uczenia się w ocenie wykonania testu. Niektórzy badacze uważają, że najbardziej rzetelna metoda to RCI (Lewis i wsp. 2006). Obecnie nie jest do końca pewne, która metoda jest najlepsza. Dwie pierwsze metody są łatwe w użyciu i nie jest potrzebna grupa kontrolna. Natomiast RCI uwzględnia efekt uczenia się, ale wymaga włączenia grupy kontrolnej, której dobór w kontekście ograniczeń tego typu badań stanowi znaczący problem.

Następna trudność to brak standardowego protokołu badania funkcji poznawczych. Niektórzy badacze korzystali jedynie z przesiewowego testu – MMSE – do oceny funkcjonowania poznawczego po nagłym zatrzymaniu krążenia (Bertini i wsp. 1990). W takich badaniach stwierdzano małą częstość występowania deficytów poznawczych. Natomiast w badaniach, w których korzystano z szerokiej baterii testów neuropsychologicznych, stosowano różne definicje zaburzeń, co utrudnia porównywanie otrzymanych wyników. Aby zniwelować większość problemów dotyczących badań nad POCD, Murkin i wsp. (1995) sformułowali wskazówki, zgodnie z którymi powinno się postępować przy projektowaniu badania klinicznego oceniającego zaburzenia neuropsychologiczne po zabiegach kardiochirurgicznych. Wskaźniki te mogą być również pomocne – po zmodyfikowaniu – w projektowaniu badań chorych z wszczepionym ICD i u chorych po zatrzymaniu krążenia. Oprócz ogólnych wskazówek co do grupy badanych i, jeśli to możliwe, tworzenia grupy kontrolnej, autorzy zaznaczają, że bardzo ważny jest wybór testu neuropsychologicznego. Należy wziąć pod uwagę, jaką funkcję poznawczą bada test, jaką ma czułość i swoistość, czy dostępna jest alternatywna wersja testu, jak długo i z jakim wysiłkiem osoba badana rozwiązuje test oraz jaki jest wpływ efektu uczenia się na wyniki testu. Ze względu na możliwość wieloogniskowego uszkodzenia mózgu w czasie operacji kardiochirurgicznych nigdy nie należy badać tylko jednej funkcji poznawczej. Proponowana przez autorów bateria testów zawiera RVLT, TMT – część A i B – oraz Wkładankę. W pracy tej nie zaproponowano jednak modelu oceny neuropsychologicznej, który wiązałby się z określonymi podstawami teoretycznymi. W przeglądzie badań Rudolph i wsp. (2010) wykazali, że tylko w mniej niż połowie badań dotyczących POCD, które pojawiły się po opublikowaniu artykułu Murkina i wsp. (1995), użyto baterii testów zaleconych w tym artykule.

Podsumowanie

U pacjentów po kardiogennym niedotlenieniu mózgu, zarówno po nagłym zatrzymaniu krążenia, jak i w trakcie zabiegów kardiochirurgicznych oraz implantacji ICD, występują zaburzenia neuropsychologiczne. Ostatnie zagadnienie wymaga większej uwagi, ponieważ wyniki dotychczasowych badań są sprzeczne. Niektórzy autorzy twierdzą, że po zabiegu wszczepienia ICD nie występują zaburzenia neuropsychologiczne, w innych badaniach odnotowywano zaś, że różnorodne deficyty w funkcjonowaniu poznawczym się zdarzają. Dodatkowo migotanie komór, które służy ustaleniu progu defibrylacji, wywoływane jest jatrogennie. Dalsze badania na ten temat powinny być prowadzone z uwzględnieniem ograniczeń metodologicznych.

Piśmiennictwo

 1. Adams DC, Heyer EJ, Emerson RG, et al. Implantable cardioverter-defibrillator. Evaluation of clinical neurologic outcome and electroencephalographic changes during implantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 565-573.

 2. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med 2002; 346: 557-563.

 3. Bertini G, Giglioli C, Giovannini F, et al. Neuropsychological outcome of survivors of out-of-hospital cardiac arrest. J Emerg Med 1990; 8: 407-412.

 4. Boodhwani M, Rubens FD, Wozny D, et al. Predictors of early neurocognitive deficits in low-risk patients undergoing on-pump coronary artery bypass surgery. Circulation 2006; 114 (1 Suppl): I461-466.

 5. Böttiger BW, Schmitz B, Wiessner C, et al. Neuronal stress response and neuronal cell damage after cardiocirculatory arrest in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 1077-1087.

 6. Cann C, Wilkes AR, Hall JE, Kumar RA. Are we using our brains? Diagnosis of post operative cognitive dysfunction. Anaesthesia 2010; 65: 1166-1169.

 7. Dave KR, Raval AP, Prado R, et al. Mild cardiopulmonary arrest promotes synaptic dysfunction in rat hippocampus. Brain Res 2004; 1024: 89-96.

 8. de Vries JW, Bakker PF, Visser GH, et al. Changes in cerebral oxygen uptake and cerebral electrical activity during defibrillation threshold testing. Anesth Analg 1998; 87:

16-20.

 9. Dworschak M, Franz M, Czerny M, et al. Release of neuron-specific enolase and S100 after implantation of cardioverters/defibrillators. Crit Care Med 2003; 31: 2085-2089.

10. Fischer M, Hossmann KA. No-reflow after cardiac arrest. Intensive Care Med 1995; 21: 132-141.

11. Gillinov AM, Davis EA, Curtis WE, et al. Cardiopulmonary bypass and blood brain barrier. An experimental study.

J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 104: 1110-1115.

12. Grasner JT, Fisher M. The DCAI National Resuscitation Registry: a standardized data acquisition system-data collection set primary care. Anaesth Intesivmed 2005; 46: 42-45.

13. Hallas CN, Burke JL, White DG, Connelly DT. A prospective 1-year study of changes in neuropsychological functioning after implantable cardioverter-defibrillator surgery. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3: 170-177.

14. Hartman GS, Yao FS, Bruefach M 3rd, et al. Severity of aortic atheromatous disease diagnosed by transesophageal echocardiography predicts stroke and other outcomes associated with coronary artery surgery: a prospective study. Anesth Analg 1996; 83: 701-708.

15. Harukuni I, Bhardwaj A. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia. Neurol Clin 2006; 24: 1-21.

16. Hassan A, Anderson C, Kypson A, et al. Clinical outcomes in patients with prolonged intensive care unit length of stay after cardiac surgical procedures. Ann Thorac Surg 2012; 93: 565-569.

17. Ho PM, Arciniegas DB, Grigsby J, et al. Predictors of cognitive decline following coronary artery bypass graft surgery. Ann Thorac Surg 2004; 77: 597-603.

18. Hudetz JA, Patterson KM, Amole O, et al. Postoperative cognitive dysfunction after noncardiac surgery: effects of metabolic syndrome. J Anesth 2011; 25: 337-344.

19. Hudetz JA, Patterson KM, Byrne AJ, et al. A history of alcohol dependence increases the incidence and severity of postoperative cognitive dysfunction in cardiac surgical patients. Int J Environ Res Public Health 2009; 6: 2725-2739.

20. Jensen BO/, Rasmussen LS, Steinbrüchel DA. Cognitive outcomes in elderly high-risk patients 1 year after off-pump versus on-pump coronary artery bypass grafting. A randomized trial. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 34: 1016-1021.

21. Kaca-Oryńska M, Tomasiuk R, Friedman A. Neuron-specific enolase and S 100B protein as predictors of outcome in ischaemic stroke. Neurol Neurochir Pol 2010; 44: 459-463.

22. Karaog˘uz R. Defibrillation threshold testing and neurologic outcome. Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Suppl 1: 47-49.

23. Karaog˘uz R, Altln T, Atbasoglu EC, et al. Defibrillation testing and early neurologic outcome. Int Heart J 2008; 49: 553-563.

24. Kristián T, Siesjö BK. Calcium in ischemic cell death. Stroke 1998; 29: 705-718.

25. Laver S, Farrow C, Turner D, Nolan J. Mode of death after admission to an intensive care unit following cardiac arrest. Intensive Care Med 2004; 30: 2126-2128.

26. Lewis MS, Maruff P, Silbert BS, et al. The influence of different error estimates in the detection of post-operative cognitive dysfunction using reliable change indices with correction for practice effects. Arch Clin Neuropsychol 2006; 21: 421-427.

27. Lim C, Alexander MP, LaFleche G, et al. The neurological and cognitive sequelae of cardiac arrest. Neurology 2004; 63: 1774-1778.

28. Moulaert VR, Verbunt JA, van Heugten CM, Wade DT. Cognitive impairments in survivors of out-of-hospital cardiac arrest: a systematic review. Resuscitation 2009; 80: 297-305.

29. Murkin JM. Attenuation of neurologic injury during cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2001; 72: S1838-1844.

30. Murkin JM, Newman SP, Stump DA, Blumenthal JA. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1995; 59: 1289-1295.

31. Murkin JM, Baird DL, Martzke JS, Yee R. Cognitive dysfunction after ventricular fibrillation during implantable cardioverter/defibrillator procedures is related to duration of the reperfusion interval. Anesth Analg 1997; 84: 1186-1192.

32. Newman MF, Mathew JP, Grocott HP, et al. Central nervous system injury associated with cardiac surgery. Lancet 2006; 368: 694-703.

33. Nunes B, Pais J, Garcia R, et al. Cardiac arrest: long-term cognitive and imaging analysis. Resuscitation 2003; 57: 287-297.

34. Pell JP, Sirel JM, Marsden AK, et al. Presentation, management and outcome of out of hospital cardiopulmonary arrest: comparison by underlying aetiology. Heart 2003; 89: 839-842.

35. Pugsley W, Klinger L, Paschalis C, et al. The impact of microemboli during cardiopulmonary bypass on neuropsychological functioning. Stroke 1994; 25: 1393-1399.

36. Roach GW, Kanchuger M, Mangano CM, et al. Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. N Engl J Med 1996; 335: 1857-1863.

37. Rodriguez RA, Rubens FD, Wozny D, Nathan HJ. Cerebral emboli detected by transcranial Doppler during cardiopulmonary bypass are not correlated with postoperative cognitive deficits. Stroke 2010; 41: 2229-2235.

38. Rubens FD, Boodhwani M, Nathan H. Interpreting studies of cognitive function following cardiac surgery: a guide for surgical teams. Perfusion 2007; 22: 185-192.

39. Rudolph JL, Schreiber KA, Culley DJ, et al. Measurement of post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a systematic review. Acta Anaesthesiol Scand 2010; 54: 663-677.

40. Sauvé MJ, Walker JA, Massa SM, et al. Patterns of cognitive recovery in sudden cardiac arrest survivors: the pilot study. Heart Lung 1996; 25: 172-181.

41. Schneider A, Böttiger BW, Popp E. Cerebral resuscitation after cardiocirculatory arrest. Anesth Analg 2009; 108: 971-979.

42. Selnes OA, Gottesman RF, Grega MA, et al. Cognitive and neurologic outcomes after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med 2012; 366: 250-257.

43. Selnes OA, Grega MA, Bailey MM, et al. Cognition 6 years after surgical or medical therapy for coronary artery disease. Ann Neurol 2008; 63: 581-590.

44. Selnes OA, Goldsborough MA, Borowicz LM, McKhann GM. Neurobehavioural sequelae of cardiopulmonary bypass. Lancet 1999; 353: 1601-1606.

45. Singer I, Edmonds H Jr. Changes in cerebral perfusion during third-generation implantable cardioverter defibrillator testing. Am Heart J 1994; 127: 1052-1057.

46. Skhirtladze K, Birkenberg B, Mora B, et al. Cerebral desaturation during cardiac arrest: its relation to arrest duration and left ventricular pump function. Crit Care Med 2009; 37: 471-475.

47. Stump DA, James RL, Murkin JM. Is that outcome different or not? The effect of experimental design and statistics on neurobehavioral outcome studies. Ann Thorac Surg 2000; 70: 1782-1785.

48. van Alem AP, de Vos R, Schmand B, Koster RW. Cognitive impairment in survivors of out-of-hospital cardiac arrest. Am Heart J 2004; 148: 416-421.

49. Van Dijk D, Jansen EW, Hijman R, et al. Cognitive outcome after off-pump and on-pump coronary artery bypass surgery: a randomized trial. JAMA 2002; 287: 1405-1412.

50. Vingerhoets G, Van Nooten G, Vermassen F, et al. Short-term and long-term neuropsychological consequences of cardiac surgery with extra-corporeal circulation. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 11: 424-431.

51. Weigl M, Moritz A, Steinlechner B, et al. Neuronal injury after repeated brief cardiac arrests during internal cardioverter defibrillator implantation is associated with deterioration of cognitive function. Anesth Analg 2006; 103: 403-409.

52. Zamvar V, Williams D, Hall J, et al. Assessment of neurocognitive impairment after off-pump and on-pump techniques for coronary artery bypass graft surgery: prospective randomized cotrolled trial. BMJ 2002; 325: 1268-1271.