Introduction
Retinoids are a group of natural and synthetic analogues of vitamin A. Three generations of the compounds can be distinguished including: generation 1. – natural monoaromatic (retinol, tretinoin, isotretinoin, alitretinoin), generation 2. – synthetic monoaromatic retinoids (etretinate, acitretin) and generation 3. – synthetic polyaromatic retinoids (bexarotene and other topically applied retinoids) [1, 2].
Psoriasis therapy is usually based on etretinate or acitretin; isotretinoin is not routinely recommended for treatment due to lower therapeutic efficacy [3]. Bexarotene has not, as yet, found practical applications in psoriasis treatment, the primary indication for the drug being lymphomas of the skin.
It needs stressing that the first reports about the beneficial effects of etretinate in patients suffering from psoriasis go back to 1975 [4]. The main limitations on the widespread use of etretinate were its long half-life
(ca. 120 days) and teratogenic activity. Etretinate use in women of reproductive age entailed the necessity of effective long-term contraception. Consequently, studies were undertaken in the 1980s to investigate acitretin, a new derivative of etretinate. Compared to etretinate, acitretin is almost 50 times less lipophilic and has a markedly shorter half-life (ca. 2 days) [5, 6]. Since 1997, acitretin (marketed in Poland under the trade name of Neotigason) has practically replaced etretinate in psoriasis treatment worldwide. Unfortunately, there is evidence that acitretin can be converted back to etretinate, especially during concomitant alcohol intake – Figure 1.
Mechanism of action of acitretin
The tentative mechanism of action of acitretin, which has not been entirely elucidated, is shown in Figure 2 [6]. It must be noted that the retinoid normalizes all processes typically involved in the development of psoriatic lesions:
• it reduces excessive proliferation of keratinocytes and their abnormal differentiation;
• it impedes inflammatory infiltration by inhibiting the chemotaxis of polynuclear lymphocytes from blood vessels into psoriatic epidermis and the release of inflammatory mediators by neutrophils;
• it exerts anti-inflammatory activity by influencing cyclooxygenase and lipoxygenase, and thus affecting the metabolism of products of arachidonic acid;
• it has immunomodulatory properties and suppresses angiogenesis processes (both directly, i.e. by reducing the migration of endothelial cells and creating new vessels; and indirectly, i.e. by limiting the production of VEGF by human keratinocytes) [7, 8];
• it inhibits the synthesis of IL-6, a cytokine which plays a vital role in the process of differentiation of the T cell subpopulation Th0 to Th17 [9, 10].
General pharmacological properties of acitretin
The molar mass of acitretin is 326 g/mol (etretinate: 354 g/mol). Acitretin binds to plasma proteins extensively (bound fraction: 99%), while the main transporters of this retinoid are albumins (for etretinate: both albumins and lipoproteins) [11]. According to various estimates, the oral bioavailability of acitretin varies from 36% to 95% (etretinate: from 30% to 70%) and increases up to twofold if the drug is taken with food (especially fat-rich meals). At the same time, it should be noted that there is significant individual variation in the rate of absorption of the drug and, therefore, its serum concentration which, however, is unaffected by body weight. Peak serum concentration of acitretin is reported to occur 4 h after oral administration. Acitretin is nearly 50 times less lipophilic than etretinate [12]. It does not accumulate in the fatty tissue, which means that it has a considerably shorter half-life (etretinate, on the other hand, it accumulates in the fatty tissue, from which it is slowly released) [13]. The half-life of acitretin is ca. 2 days (etretinate: 80-175 days) [14]. Acitretin is metabolized in the liver (in a process involving cytochrome P450) and excreted in urine and faeces. The main active metabolite of acitretin is 13-cis-acitretin [15].
Multiple studies have shown that acitretin may be converted back to etretinate (particularly after alcohol intake). A correlation has been found between the amount of alcohol intake and etretinate concentration in blood serum. On the other hand, no association has been shown between the duration of treatment (and hence total drug dose) and etretinate detection [16]. It is also worthwhile to note that chromatographic studies have shown the conversion to apply to acitretin only, not to its main metabolite – 13-cis-acitretin.
The drug crosses the placenta and is excreted in milk. Based on results of animal experiments it can be assumed that an infant breastfed by a mother treated with acitretin could absorb a daily dose of ca. 50 µg of the drug [17]. Acitretin has no metabolic interference with endogenous vitamin A in the skin. After the discontinuation of treatment it is rapidly eliminated from the epidermis, following which adverse skin and mucosal reactions subside within several days [18].
Acitretin in monotherapy – recommended dosage and efficacy
Acitretin monotherapy is extremely effective in pustular psoriasis, very effective in psoriatic erythroderma and moderately effective in plaque psoriasis. The efficacy data come from numerous clinical studies.
A significantly higher efficacy of acitretin vs. placebo in the treatment of palmoplantar pustulosis was demonstrated in two randomized clinical trials. In one trial, a five-fold reduction in the number of skin lesions was achieved after 4 weeks of therapy with the retinoid at a dose of 50 mg/day (compared to the 1.4-fold reduction obtained in the placebo group) [19]. Similar results were also recorded in another trial which additionally showed acitretin to be comparably effective to etretinate [20].
Clinical effects produced by acitretin and placebo in the treatment of psoriasis vulgaris were compared in four randomized trials and one open multi-centre clinical
trial. Acitretin and etretinate were compared in four randomized trials. It is worthwhile to summarize the results of at least several of them.
Murray et al. reported that 12 months of treatment with acitretin administered at doses between 25 mg and 50 mg resulted in the achievement of PASI 50 in 76% of study patients and PASI 75 – in 46% [21]. Similar findings were recorded by Kragbelle et al. who noted PASI 50 in 85% of patients and PASI 75 in 52% of patients after
12 weeks of treatment with acitretin used at a daily dose of 40 mg [22]. Lassus et al. focused on comparing the efficacy of the retinoid depending on the dose (10 mg, 30 mg or 50 mg) in a group of 80 patients with psoriasis. After
8 weeks of therapy the overall mean PASI reduction was: 61% in the group treated with acitretin at 10 mg, 79% in the acitretin 30 mg group and 86% in the acitretin 50 mg group (30% in the placebo group) [23].
Acitretin dosage regimens in the treatment of different forms of psoriasis are listed in Table 1.
Combination therapy (acitretin coupled with other systemic or topical drugs) – recommended dosage regimens and efficacy
In order to achieve satisfactory clinical effects in patients suffering from plaque psoriasis (sometimes also palmoplantar pustulosis, psoriatic erythroderma or arthropatic psoriasis), it is often necessary to introduce a combined treatment modality based on acitretin and SUP/PUVA phototherapy. As a result, adverse reactions associated with both therapeutic methods are reduced and efficacy is enhanced. It is also possible to combine acitretin with biological drugs, topical therapy with vitamin D3 derivatives, corticosteroids of cignolin (Table 2).
On the other hand, acitretin combination with methotrexate is not recommended (even though it is highly effective, while isolated reports have not provided evidence for increased hepatic toxicity) [24] and ciclosporin (alternating therapy is possible) [25].
As pointed out above, when acitretin monotherapy is ineffective, it is usually coupled with UVB phototherapy (acitretin + UVB = Re-UVB) or PUVA (acitretin + PUVA = Re-PUVA) or, alternatively, with PUVA-soak for palmoplantar pustulosis.
Re-PUVA currently seems the most effective method of treatment for severe forms of plaque psoriasis. Compared to acitretin monotherapy or PUVA, Re-PUVA significantly accelerates clinical remission (the period of treatment is reduced by an average of 18 days) but also decreases the accumulated dose of UVA by 30-50% (as compared with the cumulative dose required for PUVA alone) [30]. An additional benefit of this therapeutic combination is the anti-tumour activity of retinoids. It is a crucial aspect, considering the high risk of non-melanoma skin cancers in patients treated with PUVA.
The data have been successfully verified in a number of clinical trials. Tanew et al. observed a complete or significant clinical improvement in 96% of patients suffering from severe plaque-type psoriasis treated with Re-PUVA (as opposed to 80% of patients treated with PUVA alone). Moreover, the authors concluded that the method made it possible to reduce the radiation dose by 42% [31]. Similar results were obtained in other studies: Sommerbung et al. [32], Saurat et al. [33], Lauharanta et al. [34], Muchenberger et al. [35] and Nijsten et al. [36].
Re-UVB is applied in patients who are contraindicated for Re-PUVA, in the treatment of more superficial lesions and in younger patients, since PUVA carries a carcinogenic risk. Using the method, satisfactory clinical effects emerge during a longer period than in Re-PUVA treatment, nevertheless faster and in a greater percentage of cases than in acitretin monotherapy or UVB treatment.
Lebwohl et al. reported that a 3-month Re-UVA therapy had brought a 75% PASI score reduction – compared with 35% – among patients treated with UVB phototherapy and 42% – among patients treated with acitretin alone [37]. Similar results were also reported by other authors including Spuls et al. [38], Ruzicka et al. [39], Lowe et al. [40] and Kampitak et al. [41].
Alternating therapy (ciclosporin → acitretin) – recommended treatment regimen
Alternating therapy is a therapeutic method in which after achieving clinical remission with the first drug (in this case ciclosporin which, despite ensuring rapid regression of skin manifestations, cannot be used on a long-term basis because of nephrotoxicity) another drug is introduced (e.g. acitretin which is usually better tolerated and safer, and ensures a longer remission period). The first drug is then gradually phased out and remission is maintained with the second drug. The regimen thus comprises three phases, as shown in Table 4 below.
Rules governing switching between systemic therapies
If one therapy proves ineffective or serious adverse reactions develop during treatment, it may become necessary to switch to another therapeutic modality. New therapy should be selected on the basis of the following criteria: the patient’s clinical condition (severity of skin lesions, concomitant diseases), the patient’s drug history, efficacy of previous therapies and any therapy-associated adverse reactions, costs of treatment and, naturally, the patient’s expectations. Rules which must be observed while switching systemic therapies are presented in Table 5.
Contraindications to acitretin treatment
1. Absolute contraindications:
• severe hepatic disorders,
• renal failure,
• pregnancy, lactation,
• alcohol abuse,
• therapy with drugs interacting with acitretin.
2. Relative contraindications:
• hepatic/renal disorders,
• reproductive period in women and men,
• history of pancreatitis,
• no patient compliance,
• diabetes,
• hyperlipidaemia.
Drugs interacting with acitretin
Before introducing acitretin the patient’s medical history must be taken, including all previously used drugs. Also, the patient must be instructed to consult the physician before taking any new drug because acitretin (as any other drug) interacts with other therapeutic agents, which may lead to adverse reactions.
Drugs which most commonly cause interactions with acitretin are listed in Table 6.
Recommended tests prior to starting and during acitretin treatment
Safe acitretin therapy requires patient compliance and observance of a number of vital rules listed in Table 7.
This is particularly important for women of reproductive age due to the teratogenic properties of acitretin. For reproductive-age female patients it is always necessary to make sure that they understand and accept the necessity to use ongoing effective contraception (sign a relevant statement). It should also be noted that effective contraception should also be used by women with a history of infertility.
Note! Since the concentration of acitretin in sperm is insignificant, the drug probably is not a teratogenic agent.
Patients with a history/family history of diabetes, alcohol disease or disorders of lipid metabolism should be monitored more frequently than specified in Table 8 due to an increased risk of hypertriglyceridaemia.
Adverse reactions during acitretin treatment
The list of adverse reactions that may develop during acitretin therapy is very long. For the most part, these are dose-dependent symptoms which either lessen or subside completely after dose reduction or completion of treatment (Table 9).
The most serious risk associated with acitretin treatment is teratogenicity. There is also a risk of bone abnormalities (especially when the drug is used in children) which must always be duly considered, since the abnormalities are irreversible.
Teratogenicity
According to the FDA pharmaceutical pregnancy categories, acitretin is classified as category X, which means that it may cause congenital disorders, spontaneous abortion or premature birth.
Defects observed in retinoic acid embryopathy include: CNS abnormalities (hydrocephalus, microcephaly), eye defects (microphthalmia), skeletal and craniofacial abnormalities, external ear defects (congenital absence of pinna, absence/malformation of the external auditory meatus), cardiovascular disorders (e.g. cardiac septal defects) as well as abnormalities of the thymus and parathyroid glands [42].
Skin and mucosal symptoms
They are the most common and the most inconvenient symptoms for the patient. They include skin and mucosal dryness; pruritus; erythema (especially of the face); increased skin irritancy (observed in 50-75% of patients, sometimes accompanied by a mild symptom resembling Nikolsky’s sign; blepharitis and conjunctivitis; cheilitis – in over 75% of patients; erythematous exfoliative skin lesions typically located on the extensor surfaces of forearms and palms (retinoid dermatitis) – 50-75% of patients; excessive sweating; rhinitis sicca and nose bleeds; nail plate abnormalities – brittle and soft nails (up to 25-50% of patients); whitlow; hair loss (affecting up to 50-75% of patients treated with acitretin, more common in women; hair typically grows back on discontinuation of treatment) [43, 44].
Note! During the first four weeks of acitretin therapy some patients may experience an exacerbation of psoriatic lesions, which often (unnecessarily) discourages them from continuing therapy.
Effect on the liver and lipid metabolism
A temporary increase in results of liver function tests is observed in ca. 15% of patients treated with the retinoid. Hypertriglyceridaemia occurs in 25-50% and hypercholesterolaemia in 10-30% of patients. It must be noted, though, that the disorders enumerated above are more common in patients with additional risk factors including diabetes, obesity, alcohol abuse, smoking or history/family history of hyperlipidaemia [45]. Results of liver function tests, as well as triglyceride and cholesterol levels, usually return to baseline values within 4-8 weeks after the discontinuation of acitretin.
Note! Treatment must be discontinued if:
• transaminase activity is significantly elevated (three times above the upper limit of normal),
• the cholesterol level is higher than 300 mg/dl,
• the triglyceride level is higher than 500 mg/dl (risk of acute pancreatitis).
Bone lesions
Acitretin treatment may also lead to the formation of diffuse calcifications in ligaments and bone thickening within the vertebra. They usually develop in the anterior cervical ligament or in the lumbar spine (DISH, diffuse idiopathic skeletal hyperostosis).
Note! Radiology examinations should not be routinely performed even in prolonged acitretin treatment [46]. They are indicated only in the patients who develop abnormal symptoms of the musculoskeletal system.
Caution should also be exercised when etretinate or acitretin is used in children (due to isolated reports of premature epiphyseal fusion) [47, 48].
Other adverse reactions
Other adverse symptoms include fatigue, drowsiness, malaise, muscle and joint pain, candidal vulvovaginitis, nausea and, very rarely, benign intracranial hypertension – pseudotumor cerebri (manifestations: headache, nausea, vomiting and visual disturbances; there is one literature report of the condition developing after acitretin therapy) [49].
Note! Even though experiments in mice have shown acitretin to delay the process of wound healing, the findings have not been confirmed in human studies. As a result, it is not necessary to stop treatment prior to surgery [50].
Conclusions
Acitretin is a long-established drug with a proven efficacy against psoriasis symptoms. Acitretin therapy should be considered in patients with pustular psoriasis (both generalized and palmoplantar pustulosis) or psoriatic erythroderma. For plaque psoriasis a more beneficial therapeutic option is combination treatment, e.g. with UVB phototherapy, PUVA or topical agents. In addition, the retinoid is effective in arthritic psoriasis.
For acitretin therapy to be safe, a number of rules must be followed, especially in reproductive-age women due to teratogenic properties, and hence good patient compliance is vital.
The drug should not be used at doses exceeding
50 mg/day, regardless of body weight. This dosage regimen makes it possible to reduce adverse reactions (better tolerance of treatment) and provides a better safety profile both in short- and long-term therapy.
References
1. Sbidian E, Maza A, Montaudie H, et al. Efficacy and safety of oral retinoids in different psoriasis subtypes: a systemic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 Suppl 2: 28-33.
2. Pastuszka M, Kaszuba A. Acitretin, a systemic retinoid for the treatment of psoriasis – current state of knowledge. Post Dermatol Alergol 2011; 28: 285-92.
3. Moy RL, Kingston TP, Lowe NJ. Isotretinoin vs etretinate therapy in generalized pustular and chronic psoriasis. Arch Dermatol 1985; 121: 1297-301.
4. Ott F, Bollag W. Treatment of psoriasis with an orally administered effective new vitamin A acid derivative. Preliminary report. Schweiz Med Wochenschr 1975; 105: 439-41.
5. Goldfarb MT, Ellis CN, Gupta AK, et al. Acitretin improves psoriasis in a dose-dependent fashion. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 655-62.
6. Zheng ZS, Polakowska R, Johnson A, et al. Transcriptional control of epidermal growth factor receptor by retinoic acid. Cell Growth Differ 1992; 3: 225-32.
7. Imcke E, Ruszczak Z, Mayer-da Silva A, et al. Cultivation of human dermal microvascular endothelial cells in vitro: immunocytochemical and ultrastructural characterization and effect of treatment with three synthetic retinoids. Arch Dermatol Res 1991; 283: 149-57.
8. Becherel PA, Mossalayi MD, LeGoff L, et al. Mechanism of anti-inflammatory action of retinoids on keratinocytes. Lancet 1994; 344: 1570-71.
9. Diaz BV, Lenoir MC, Ladoux A, et al. Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human keratinocytes by retinoids. J Biol Chem 2000; 275: 642-50.
10. Mucida D, Park Y, Kim G, et al. Reciprocal Th17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science 2007; 317: 256-60.
11. Wiegand UW, Chou RC. Pharmacokinetics of acitretin and etretinate. J Am Acad Dermatol 1998; 39: S25-33.
12. Lucek RW, Colburn WA. Clinical pharmacokinetics of the retinoids. Clin Pharmacokinet 1985; 10: 38-62.
13. Allen JG, Bloxham DP. The pharmacology and pharmacokinetics of the retinoids. Pharmacol Ther 1989; 40: 1-27.
14. Schmitt-Hoffmann AH, Dittrich S, Saulnier E, et al. Mechanistic studies on the ethyl-estrification of acitretin by human liver preparations in vitro. Life Sci 1995; 57: PL407-12.
15. Laugier JP, de Sousa G, Bun H, et al. Acitretin biotransformation into etretinate: role of ethanol on in vitro hepatic metabolism. Dermatology 1994; 188: 122-5.
16. Gupta AK, Goldfarb MT, Ellis CN, et al. Side-effect profile of acitretin therapy in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 20: 1088-93.
17. Magis NL, Blummel JJ, Kerkhof PC, et al. The treatment of psoriasis with etretinate and acitretin: a follow up of actual use. Eur J Dermatol 2000; 10: 517-21.
18. Olsen EA, Weed WW, Meyer CJ, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of acitretin for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 681-6.
19. Schröder K, Zaun H, Holzmann H, et al. Pustulosis palmo-plantaris. Clinical and histological changes during etretin
(acitretin) therapy. Acta Derm Venereol Suppl 1989; 146: 111-6.
20. Lassus A, Geiger JM. Acitretin and etretinate in the treatment of palmoplantar pustulosis: a double-blind comparative trial. Br J Dermatol 1988; 119: 755-9.
21. Murray HE, Anhalt AW, Lessard R, et al. A 12-month treatment of severe psoriasis with acitretin: results of a Canadian open multicenter study. J Am Acad Dermatol 1991; 24:
598-602.
22. Kragballe K, Jansen CT, Geiger JM, et al. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in the treatment of severe psoriasis. Results of a Nordic multicenter study. Acta Derm Venereol 1989; 69: 35-40.
23. Lassus A, Geiger JM, Nyblom M, et al. Treatment of severe psoriasis with etretin (RO 10-1670). Br J Dermatol 1987; 117: 333-41.
24. Roenigk HH Jr. Acitretin combination therapy. J Am Acad Dermatol 1999; 41: S18-21.
25. Koo J. Systemic sequential therapy of psoriasis: a new paradigm for improved therapeutic results. J Am Acad Dermatol 1999; 41: S25-8.
26. Harrison PV, Peat M, James R, Orrell D. Methotrexate and retinoids in combination for psoriasis. Lancet 1987; 2: 512.
27. Grozdev IS, Van Voorhees AS, Gottlieb AB, et al. Psoriasis in the elderly: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2010; 65: 537-45.
28. van de Kerkhof PC, Cambazard F, Hutchinson PE, et al. The effect of addition of calcipotriol ointment (50 micrograms/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1998; 138:
84-9.
29. Rim JH, Park JY, Chloe YB, et al. The efficacy of calcipotriol + acitretin combination therapy for psoriasis: comparison with acitretin monotherapy. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 507-10.
30. Magis NL, Blummel JJ, Kerkhof PC, et al. The treatment of psoriasis with etretinate and acitretin: a follow up of actual use. Eur J Dermatol 2000; 10: 517-21.
31. Tanew A, Guggenbichler A, Hönigsmann H, et al. Photochemotherapy for severe psoriasis without or in combination with acitretin: a randomized, double-blind comparison study. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 682-4.
32. Sommerburg C, Kietzmann H, Eichelberg D, et al. Acitretin in combination with PUVA: a randomized double-blind placebo-controlled study in severe psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1993; 2: 308-17.
33. Saurat JH, Geiger JM, Amblard P, et al. Randomized double-blind multicenter study comparing acitretin-PUVA, etretinate-PUVA and placebo-PUVA in the treatment of severe psoriasis. Dermatologica 1988; 177: 218-24.
34. Lauharanta J, Geiger JM. A double-blind comparison of
acitretin and etretinate in combination with bath PUVA in the treatment of extensive psoriasis. Br J Dermatol 1989; 121: 107-12.
35. Muchenberger S, Schöpf E, Simon JC. The combination of oral acitretin and bath PUVA for the treatment of severe psoriasis. Br J Dermatol 1997; 137: 587-9.
36. Nijsten TR, Stern RS. Oral retinoid use reduces cutaneous squamous cell carcinoma risk in patients with psoriasis treated with psolaren-UVA: a nested cohort study. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 644-50.
37. Lebwohl M, Menter A, Koo J, et al. Combination therapy to treat moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 416-30.
38. Spuls PI, Rozenblit M, Lebwohl M. Retrospective study of the efficacy of narrowband UVB and acitretin. J Dermatol Treat 2003; 14 Suppl 2: 17-20.
39. Ruzicka T, Meurer M, Bieber T. Efficiency of acitretin in the treatment of cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol 1988; 124: 897-902.
40. Lowe NJ, Prystowsky JH, Bourget T, et al. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis. Comparisons with placebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 591-4.
41. Kampitak T, Asawanonda P. The efficacy of combination treatment with narrowband UVB (TL01) and acitretin vs narrowband UVB alone in plaque type psoriasis: a retrospective study. J Med Assoc Thai 2006; 89 Suppl 3: S20-4.
42. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837-41.
43. Gollnick HP. Oral retinoids – efficacy and toxicity in psoriasis. Br J Dermatol 1996; 135 Suppl 49: 6-17.
44. Orfanos CE, Zouboulis CC, Almond-Roesler B, et al. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs 1997; 53: 358-88.
45. Vahlquist C, Selinus I, Vessby B. Serum-lipid changes during acitretin (etretin) treatment of psoriasis and palmo-plantar pustulosis. Acta Derm Venereol 1988; 68: 300-5.
46. Ormerod AD, Campalani E, Goodfield MJ. British Association of Dermatologists guidelines on the efficacy and use of acitretin in dermatology. Br J Dermatol 2010; 162: 952-63.
47. Paige DG, Judge MR, Shaw DG, et al. Bone changes and their significance in children with ichthyosis on long-term etretinate therapy. Br J Dermatol 1992; 127: 387-91.
48. Rood MJ, Lavrijsen SP, Huizinga TW. Acitretin-related ossification. J Rheumatol 2007; 34: 837-8.
49. Starling J 3rd, Koo J. Evidence based or theoretical concern? Pseudotumor cerebri and depression as acitretin side effects. J Drugs Dermatol 2005; 4: 690-6.
50. Tan SR, Tope WD. Effect of acitretin on wound healing in organ transplant recipients. Dermatol Surg 2004; 30: 667-73.
Wstęp
Retinoidy są grupą naturalnych i syntetycznych analogów witaminy A, wśród których można wyróżnić 3 generacje: 1. – retinoidy naturalne, monoaromatyczne (retinol, tretinoina, izotretinoina, alitretinoina), 2. – retinoidy syntetyczne, monoaromatyczne (etretynat, acytretyna), oraz 3. – retinoidy syntetyczne, poliaromatyczne (beksaroten oraz inne aplikowane miejscowo) [1, 2].
W terapii łuszczycy zaleca się stosowanie etretynatu lub acytretyny, izotretinoina natomiast nie jest rekomendowana ze względu na mniejszą skuteczność w leczeniu tego schorzenia [3]. Beksaroten również na razie nie znalazł praktycznego zastosowania w terapii łuszczycy (podstawowym wskazaniem dla tego leku są chłoniaki skóry).
Należy zaznaczyć, że pierwsze doniesienia na temat korzystnego oddziaływania etretynatu u pacjentów z łuszczycą pochodzą z 1975 roku [4]. Główne ograniczenie jego stosowania wynikało z długiego czasu półtrwania (około 120 dni) oraz działania teratogennego. Włączenie etretynatu u kobiet w wieku rozrodczym wiązało się z koniecznością długotrwałego stosowania skutecznej antykoncepcji. Z tego względu w latach 80. ubiegłego wieku rozpoczęto badania nad nową pochodną etretynatu – acytretyną. Charakteryzuje się ona blisko 50-krotnie mniejszą od etretynatu lipofilnością oraz znacznie krótszym okresem półtrwania (około 2 dni) [5, 6]. Od 1997 roku acytretyna (w Polsce znana pod nazwą handlową Neotigason) praktycznie zastąpiła na świecie etretynat. Niestety, istnieją dowody, że może ona ulegać zwrotnej konwersji do etretynatu, zwłaszcza po spożyciu alkoholu (ryc. 1.).
Mechanizm działania
Mechanizm działania acytretyny nie do końca poznany przedstawiono na rycinie 2. [6]. Należy zaznaczyć, że ten retinoid prowadzi do normalizacji wszystkich procesów typowych dla zmian łuszczycowych, a więc:
• zmniejsza nadmierną proliferację keratynocytów oraz ich nieprawidłowe różnicowanie;
• ogranicza gromadzenie nacieku zapalnego poprzez hamowanie: chemotaksji leukocytów wielojądrzastych z naczyń krwionośnych do naskórka łuszczycowego oraz uwalniania mediatorów zapalnych przez neutrofile;
• wykazuje działanie przeciwzapalne poprzez wpływ na cyklooksygenazę i lipooksygenazę, a tym samym na metabolizm produktów kwasu arachidonowego;
• ma właściwości immunomodulujące oraz hamuje procesy angiogenezy [zarówno w mechanizmie bezpośrednim – poprzez zmniejszenie migracji komórek śródbłonka i tworzenie nowych naczyń, jak i pośrednim – przez ograniczenie produkcji śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (vascular endothelial growth factor – VEGF) przez ludzkie keratynocyty [7, 8];
• jest inhibitorem syntezy interleukiny 6 (IL-6), cytokiny będącej jednym z niezbędnych czynników w procesie różnicowania limfocytów T subpopulacji Th0 w Th17 [9, 10].
Ogólne właściwości farmakologiczne
Masa molowa acytretyny wynosi 326 g/mol (etretynatu – 354 g/mol). W ponad 99% wiąże się ona z białkami osocza, a główną frakcją transportującą ten retinoid są albuminy (w przypadku etretynatu są to zarówno albuminy, jak i lipoproteiny) [11]. Biodostępność podawanej doustnie acytretyny wynosi (według różnych źródeł) od 36% do 95% (etretynatu od 30% do 70%) i zwiększa się nawet 2-krotnie, jeżeli jest ona przyjmowana razem z posiłkiem (zwłaszcza tłustym). Należy jednocześnie zaznaczyć, że występują znaczne różnice osobnicze w absorpcji tego leku, a więc i w jego stężeniu w surowicy, na które nie ma jednak wpływu masa ciała. Maksymalne stężenie acytretyny w surowicy (po jej podaniu doustnym) stwierdza się po 4 godzinach. Acytretyna cechuje się blisko 50-krotnie mniejszą lipofilnością niż etretynat [12]. Nie kumuluje się w tkance tłuszczowej,
co z kolei przekłada się na znacznie krótszy okres jej półtrwania (etretynat odkłada się w tkance tłuszczowej i ulega z niej powolnemu uwalnianiu) [13]. Okres półtrwania acytretyny wynosi około 2 dni, natomiast etretynatu 80–175 dni [14]. Jest ona metabolizowana w wątrobie (w proces ten zaangażowany jest cytochrom P-450) i wydalana wraz z moczem i kałem. Jej głównym aktywnym metabolitem jest 13-cis-acytretyna [15].
Na podstawie licznych badań wykazano, że acytretyna może ulegać zwrotnej konwersji do etretynatu, zwłaszcza po spożyciu alkoholu. Wykazano istnienie korelacji między ilością spożytego alkoholu a stężeniem etretynatu w surowicy. Nie stwierdzono natomiast zależności między długością leczenia (a zatem i łączną dawką leku) a wykrywalnością etretynatu [16]. Na podstawie badań chromatograficznych wykazano, że opisana powyżej przemiana dotyczy tylko acytretyny, a nie jej głównego metabolitu – 13-cis-acytretyny.
Lek przenika przez łożysko oraz jest wydalany wraz z mlekiem. Na podstawie eksperymentów na zwierzętach doświadczalnych oszacowano, że dawka acytretyny, jaką otrzymywałby noworodek karmiony piersią przez matkę przyjmującą ten preparat, wynosi około 50 µg/dobę [17]. Acytretyna nie wpływa na metabolizm endogennej witaminy A w skórze. Po zaprzestaniu podawania jest ona szybko eliminowana z naskórka, w wyniku czego już w ciągu kilku dni obserwuje się ustępowanie skórno-śluzówkowych objawów niepożądanych [18].
Acytretyna w monoterapii – zalecane dawkowanie oraz skuteczność
Monoterapia acytretyną jest wybitnie skuteczna w łuszczycy krostkowej, bardzo skuteczna w erytrodermii łuszczycowej oraz umiarkowanie skuteczna w łuszczycy pospolitej. Wniosek ten jest oparty na licznych badaniach klinicznych.
Istotnie większą skuteczność acytretyny vs placebo w leczeniu łuszczycy krostkowej dłoni i stóp wykazano w 2 klinicznych badaniach z randomizacją. W pierwszym z nich po 4 tygodniach terapii tym retinoidem (w dawce 50 mg/dobę) uzyskano 5-krotne zmniejszenie liczby zmian skórnych (w grupie placebo – 1,4-krotne) [19]. Podobne rezultaty obserwowano również w drugim badaniu, w którym dodatkowo wykazano, że skuteczność acytretyny jest porównywalna ze skutecznością etretynatu [20].
Efekty kliniczne po zastosowaniu acytretyny w terapii łuszczycy pospolitej w porównaniu z placebo oceniano natomiast w 4 badaniach z randomizacją oraz w 1 otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym; w porównaniu z etretynatem – również w 4 badaniach z randomizacją. Warto przytoczyć wyniki choćby kilku z nich.
Murray i wsp. wykazali, że po 12 miesiącach terapii acytretyną w dawce od 25 mg do 50 mg PASI 50 osiągnęło 76% pacjentów, a PASI 75 – 46% [21]. Podobne rezultaty uzyskali również Kragbelle i wsp., którzy po 12 tygodniach podawania tego leku w średniej dawce 40 mg/dobę
PASI 50 odnotowali u 85% chorych, a PASI 75 – u 52% [22]. Z kolei Lassus i wsp. oceniali skuteczność tego retinoidu w zależności od zastosowanej dawki (10 mg, 30 mg lub 50 mg) w grupie 80 pacjentów z łuszczycą. Po 8 tygodniach terapii średnie zmniejszenie wartości wskaźnika PASI wynosiło: w grupie osób otrzymujących acytretynę w dawce 10 mg – 61%, 30 mg – 79%, a 50 mg – 86% (w grupie z placebo – 30%) [23].
Schematy dawkowania acytretyny w poszczególnych postaciach łuszczycy zamieszczono w tabeli 1.
Terapia skojarzona – acytretyna w połączeniu z innymi lekami systemowymi lub miejscowymi, zalecane schematy oraz skuteczność
W celu uzyskania satysfakcjonujących efektów klinicznych u pacjentów z łuszczycą pospolitą (niekiedy również łuszczycą krostkową dłoni i stóp, erytrodermią łuszczycową czy łuszczycą stawową), często konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego za pomocą acytretyny i fototerapii SUP/PUVA. Takie postępowanie zmniejsza działania niepożądane obu metod oraz zwiększa ich skuteczność. Możliwe jest również łączenie acytretyny z lekami biologicznymi, terapią miejscową pochodnymi witaminy D3, kortykosteroidami czy cygnoliną (tab. 2.).
Nie zaleca się natomiast skojarzonego stosowania tego retinoidu z metotreksatem (chociaż jest ono bardzo skuteczne, a pojedyncze doniesienia z piśmiennictwa nie potwierdzają wzrostu hepatotoksyczności) [24] oraz cyklosporyną (możliwa jest terapia naprzemienna) [25].
Jak zaznaczono wcześniej, gdy monoterapia acytretyną jest nieskuteczna, najczęściej łączy się ją z fototerapią UVB (acytretyna + UVB = Re-UVB) lub też metodą PUVA (acytretyna + PUVA = Re-PUVA), ewentualnie z PUVA-soak w przypadkach łuszczycy krostkowej dłoni i stóp.
Obecnie Re-PUVA wydaje się najskuteczniejszą formą leczenia ciężkich postaci łuszczycy pospolitej. Zapewnia nie tylko istotnie szybsze niż przy monoterapii acytretyną lub PUVA uzyskanie remisji klinicznej (skrócenie czasu leczenia średnio o 18 dni), lecz także zmniejszenie sumarycznej dawki UVA o 30–50% (w porównaniu z dawką kumulacyjną w trakcie stosowania tylko metody PUVA) [30]. Dodatkową korzyść wynikającą z takiego połączenia stanowi przeciwnowotworowe działanie retinoidów. Jest to bardzo istotne, gdyż ryzyko rozwoju nieczerniakowych raków skóry jest duże u osób naświetlanych PUVA.
Dane te potwierdzają wyniki licznych badań klinicznych. Tanew i wsp. obserwowali całkowitą lub znaczącą poprawę kliniczną u 96% pacjentów stosujących metodę Re-PUVA z powodu nasilonej łuszczycy pospolitej (u chorych leczonych jedynie metodą PUVA było to 80%). Autorzy stwierdzili ponadto, że zastosowanie powyższej metody pozwala na zmniejszenie dawki naświetlań o 42% [31]. Podobne rezultaty uzyskali także inni badacze: Sommerburg i wsp. [32], Saurat i wsp. [33], Lauharanta i wsp. [34], Muchenberger i wsp. [35] oraz Nijsten i wsp. [36].
Metodę Re-UVB stosuje się natomiast u chorych, u których istnieją przeciwwskazania do Re-PUVA, przy występowaniu bardziej powierzchownych zmian oraz u osób młodych (z uwagi na kancerogenne działanie PUVA). Pozwala ona na uzyskanie satysfakcjonujących efektów klinicznych wolniej niż w przypadku Re-PUVA, ale znacznie szybciej i w większym odsetku przypadków niż podczas stosowania monoterapii za pomocą acytretyny lub naświetlań UVB.
Lebwohl i wsp. wykazali, że 3-miesięczna terapia Re--PUVA powoduje 75-procentową redukcję wskaźnika PASI w porównaniu z 35-procentową w grupie osób leczonych naświetlaniami UVB i 42-procentową w przypadku tylko acytretyny [37]. Podobne wyniki opisali również inni autorzy, wśród których warto wymienić: Spulsa i wsp. [38], Ruzicka i wsp. [39], Lowe’a i wsp. [40] oraz Kampitaka i wsp. [41].
Schemat prowadzenia terapii Re-PUVA/Re-UVB przedstawiono w tabeli 3.
Terapia naprzemienna (cyklosporyna → acytretyna) – zalecany schemat postępowania
Terapia naprzemienna to metoda, w której po uzyskaniu remisji klinicznej za pomocą pierwszego leku (w tym przypadku cyklosporyny zapewniającej szybkie ustąpienie zmian skórnych, której długotrwałe stosowanie jest jednak ograniczone przez nefrotoksyczność) wprowadza się drugi preparat (np. acytretynę, która zwykle jest lepiej tolerowana, bezpieczniejsza i pozwala na utrzymanie dłuższej remisji). Następnie preparat pierwszy stopniowo się wycofuje, a utrzymanie remisji zapewnia dołączony drugi lek. Terapia ta składa się więc z trzech faz (tab. 4.).
Zasady przechodzenia z jednej terapii układowej w drugą
W przypadku braku skuteczności określonej terapii lub wystąpienia poważnych działań niepożądanych w trakcie jej stosowania, konieczna jest często jej zamiana na inną. Przy wyborze nowej terapii należy się kierować: stanem klinicznym pacjenta (zarówno nasileniem zmian skórnych, jak i obecnością chorób współistniejących), wywiadem dotyczącym przyjmowanych leków, skutecznością i występowaniem objawów niepożądanych po wcześniejszych metodach leczenia, kosztami terapii oraz oczywiście oczekiwaniami chorego. Reguły, których trzeba przestrzegać w trakcie przechodzenia z jednej terapii układowej na drugą, przedstawiono w tabeli 5.
Przeciwwskazania
Do przeciwwskazań bezwzględnych do stosowania acytretyny zalicza się: ciężkie schorzenia wątroby, niewydolność nerek, ciążę, okres karmienia piersią, nadużywanie alkoholu oraz przyjmowanie leków wchodzących w interakcje z acytretyną. Przeciwwskazaniami względnymi do stosowania tego leku są: schorzenia nerek lub wątroby, okres rozrodczy u kobiet i mężczyzn, zapalenie trzustki w wywiadzie, brak współpracy ze strony pacjenta, cukrzyca i hiperlipidemia.
Leki wchodzące w interakcje z acytretyną
Przed włączeniem acytretyny należy zawsze pamiętać o zebraniu szczegółowego wywiadu dotyczącego przyjmowanych przez pacjenta leków oraz o pouczeniu chorego, aby w razie konieczności zastosowania nowego preparatu skonsultował się z lekarzem. Wynika to z faktu,
że acytretyna – jak każdy lek – wchodzi w interakcje z innymi środkami, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.
W tabeli 6. przedstawiono leki najczęściej wchodzące w interakcje z acytretyną.
Badania zalecane przed włączeniem terapii acytretyną i w jej trakcie
Bezpieczne prowadzenie leczenia za pomocą acytretyny wymaga dobrej współpracy z pacjentem (compliance) oraz przestrzegania wielu istotnych zasad, które przedstawiono w tabeli 7.
Jest to szczególnie ważne u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na teratogenne działanie acytretyny. W przypadku pacjentek w okresie reprodukcyjnym należy zawsze się upewnić, czy chora rozumie i akceptuje konieczność stosowania w sposób ciągły skutecznej antykoncepcji (podpisanie oświadczenia). Trzeba również zaznaczyć, że skuteczną antykoncepcję powinny także stosować niepłodne kobiety. U mężczyzn, ze względu na jej znikome stężenie w nasieniu, acytretyna prawdopodobnie nie jest czynnikiem teratogennym.
Pacjenci z cukrzycą, chorobą alkoholową, zaburzeniami metabolizmu lipidów w wywiadzie lub rodzinie powinni być monitorowani częściej, niż zalecono w tabeli 8., ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hipertriglicerydemii.
Działania niepożądane
Lista działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas przyjmowania acytretyny, jest bardzo długa. W większości są to objawy zależne od dawki, które zmniejszają się lub ustępują odpowiednio po zmniejszeniu dawki leku lub też zakończeniu terapii (tab. 9.).
Najpoważniejszym zagrożeniem związanym z leczeniem acytretyną jest oczywiście teratogenność. Należy także zawsze pamiętać o niebezpieczeństwie wystąpienia zmian kostnych (szczególnie gdy lek jest stosowany u dzieci), gdyż są one nieodwracalne.
Teratogenność
Według klasyfikacji Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) dotyczącej leków stosowanych w ciąży acytretyna należy do kategorii X, co oznacza, że może prowadzić do rozwoju wad wrodzonych płodu, samoistnego poronienia lub przedwczesnego porodu.
Do wad obserwowanych w embriopatii retinoidowej (retinoic acid embryopathy) należą: wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, małogłowie), oczu (małoocze), szkieletu, twarzoczaszki, wady ucha zewnętrznego (wrodzony brak małżowiny usznej, brak lub niedorozwój przewodu słuchowego zewnętrznego), układu sercowo-naczyniowego (np. ubytki przegród serca) oraz nieprawidłowości grasicy i przytarczyc [42].
Objawy skórno-śluzówkowe
Objawy skórno-śluzówkowe są najczęściej spotykanymi i bardzo uciążliwymi dla pacjentów działaniami
niepożądanymi. Zalicza się do nich: suchość skóry i błon śluzowych, świąd skóry, rumień (zwłaszcza twarzy),
zwiększoną urażalność skóry (obserwuje się ją u 50–75% chorych, niekiedy może jej towarzyszyć poronny objaw podobny do objawu Nikolskiego), zapalenie powiek i spojówek, zapalenie czerwieni wargowej (cheilitis) – u ponad 75% pacjentów, zmiany rumieniowo-złuszczające [zlokalizowane zazwyczaj na grzbietowych powierzchniach przedramion i rąk (retinoid dermatitis) u 50–75% chorych], nadmierne pocenie się, zapalenie błony śluzowej nosa (rhinitis sicca) oraz krwawienia z nosa, zmiany w obrębie płytek paznokciowych (kruche i miękkie, nawet u 25–50% pacjentów), zanokcicę, wypadanie włosów (dotyka nawet 50–75% osób leczonych acytretyną i częściej występuje u kobiet; po zaprzestaniu terapii zwykle obserwuje się odrost włosów) [43, 44].
Uwaga! W trakcie pierwszych 4 tygodni terapii acytretyną u niektórych pacjentów może dojść do zaostrzenia zmian łuszczycowych, co często (chociaż niesłusznie) zniechęca do jej kontynuowania.
Wpływ na wątrobę i gospodarkę lipidową
Przejściowy wzrost wartości parametrów wątrobowych obserwuje się u około 15% chorych leczonych tym retinoidem. Hipertriglicerydemia występuje u 25–50% pacjentów, a hipercholesterolemia u 10–30% chorych. Należy zaznaczyć, że do zaburzeń tych częściej dochodzi u osób obarczonych takimi czynnikami ryzyka, jak: cukrzyca, otyłość, nadużywanie alkoholu, palenie papierosów czy hiperlipidemia w wywiadzie lub rodzinie [45]. Zarówno próby wątrobowe, jak i stężenie triglicerydów i cholesterolu wracają do wartości wyjściowych zwykle po 4–8 tygodniach od odstawienia acytretyny.
Uwaga! Leczenie należy przerwać, jeżeli:
• aktywność transaminaz zwiększy się 3-krotnie powyżej górnej granicy normy,
• stężenie cholesterolu jest większe niż 300 mg/dl,
• stężenie triglicerydów wynosi powyżej 500 mg/dl (ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki).
Zmiany kostne
W trakcie leczenia acytretyną może dojść do rozwoju rozsianych zwapnień więzadeł i nawarstwień kostnych w obrębie kręgów. Najczęściej pojawiają się one w obrębie więzadła przedniego szyjnego lub lędźwiowego odcinka kręgosłupa (zespół DISH – diffuse idiopathic skeletal hyperostosis).
Uwaga! Nie należy rutynowo wykonywać kontrolnych badań radiologicznych, nawet w trakcie długotrwałej kuracji acytretyną [46]. Trzeba je przeprowadzić jedynie u tych pacjentów, u których występują nietypowe objawy ze strony układu kostno-mięśniowego.
Dużą ostrożność należy zachować podczas stosowania etretynatu lub acytretyny u dzieci (pojedyncze opisy przypadków przedwczesnego zarastania nasad kości długich) [47, 48].
Inne działania niepożądane
Wśród innych działań niepożądanych należy wymienić: uczucie zmęczenia, senność, złe samopoczucie, bóle mięśniowe i stawowe, drożdżakowe zapalenie sromu i pochwy, nudności oraz bardzo rzadko obserwowany łagodny wzrost ciśnienia śródczaszkowego – rzekomy guz mózgu (objawy: ból głowy, nudności, wymioty i zaburzenia widzenia; w piśmiennictwie znany jest opis 1 przypadku wystąpienia tego zaburzenia po zastosowaniu acytretyny) [48].
Uwaga! Chociaż eksperymenty na doświadczalnych myszach wykazały, że acytretyna wydłuża proces gojenia się ran, jednak nie potwierdzono tych obserwacji u ludzi. Nie ma więc konieczności odstawiania leczenia przed zabiegiem chirurgicznym [50].
Podsumowanie
Acytretyna jest skutecznym lekiem przeciwłuszczycowym stosowanym od dawna. Jej włączenie należy rozważyć u chorych na łuszczycę krostkową (zarówno uogólnioną, jak i dłoni i stóp) czy też erytrodermię łuszczycową. W przypadku łuszczycy pospolitej wskazane jest leczenie skojarzone, np. z naświetlaniami promieniowaniem UVB, metodą PUVA lub w połączeniu z terapią miejscową. Stwierdzono ponadto korzystne działanie tego retinoidu w łuszczycy stawowej.
Bezpieczeństwo stosowania acytretyny wymaga przestrzegania kilku istotnych reguł (zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na jej działanie teratogenne), a więc dobrej współpracy lekarza z pacjentem.
Nie zaleca się podawania leku w dawce większej niż 50 mg/dobę (niezależnie od masy ciała). Pozwala to
na ograniczenie występowania działań niepożądanych (lepsza tolerancja leczenia) i zapewnia większe bezpieczeństwo zarówno w trakcie krótko-, jak i długotrwałej terapii.
References
1. Sbidian E, Maza A, Montaudie H, et al. Efficacy and safety of oral retinoids in different psoriasis subtypes: a systemic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 Suppl 2: 28-33.
2. Pastuszka M, Kaszuba A. Acitretin, a systemic retinoid for the treatment of psoriasis – current state of knowledge. Post Dermatol Alergol 2011; 28: 285-92.
3. Moy RL, Kingston TP, Lowe NJ. Isotretinoin vs etretinate therapy in generalized pustular and chronic psoriasis. Arch Dermatol 1985; 121: 1297-301.
4. Ott F, Bollag W. Treatment of psoriasis with an orally administered effective new vitamin A acid derivative. Preliminary report. Schweiz Med Wochenschr 1975; 105: 439-41.
5. Goldfarb MT, Ellis CN, Gupta AK, et al. Acitretin improves psoriasis in a dose-dependent fashion. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 655-62.
6. Zheng ZS, Polakowska R, Johnson A, et al. Transcriptional control of epidermal growth factor receptor by retinoic acid. Cell Growth Differ 1992; 3: 225-32.
7. Imcke E, Ruszczak Z, Mayer-da Silva A, et al. Cultivation of human dermal microvascular endothelial cells in vitro: immunocytochemical and ultrastructural characterization and effect of treatment with three synthetic retinoids. Arch Dermatol Res 1991; 283: 149-57.
8. Becherel PA, Mossalayi MD, LeGoff L, et al. Mechanism of anti-inflammatory action of retinoids on keratinocytes. Lancet 1994; 344: 1570-71.
9. Diaz BV, Lenoir MC, Ladoux A, et al. Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human keratinocytes by retinoids. J Biol Chem 2000; 275: 642-50.
10. Mucida D, Park Y, Kim G, et al. Reciprocal Th17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science 2007; 317: 256-60.
11. Wiegand UW, Chou RC. Pharmacokinetics of acitretin and etretinate. J Am Acad Dermatol 1998; 39: S25-33.
12. Lucek RW, Colburn WA. Clinical pharmacokinetics of the retinoids. Clin Pharmacokinet 1985; 10: 38-62.
13. Allen JG, Bloxham DP. The pharmacology and pharmacokinetics of the retinoids. Pharmacol Ther 1989; 40: 1-27.
14. Schmitt-Hoffmann AH, Dittrich S, Saulnier E, et al. Mechanistic studies on the ethyl-estrification of acitretin by human liver preparations in vitro. Life Sci 1995; 57: PL407-12.
15. Laugier JP, de Sousa G, Bun H, et al. Acitretin biotransformation into etretinate: role of ethanol on in vitro hepatic metabolism. Dermatology 1994; 188: 122-5.
16. Gupta AK, Goldfarb MT, Ellis CN, et al. Side-effect profile of acitretin therapy in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 20: 1088-93.
17. Magis NL, Blummel JJ, Kerkhof PC, et al. The treatment of psoriasis with etretinate and acitretin: a follow up of actual use. Eur J Dermatol 2000; 10: 517-21.
18. Olsen EA, Weed WW, Meyer CJ, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of acitretin for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 681-6.
19. Schröder K, Zaun H, Holzmann H, et al. Pustulosis palmo-plantaris. Clinical and histological changes during etretin (acitretin) therapy. Acta Derm Venereol Suppl 1989; 146: 111-6.
20. Lassus A, Geiger JM. Acitretin and etretinate in the treatment of palmoplantar pustulosis: a double-blind comparative trial. Br J Dermatol 1988; 119: 755-9.
21. Murray HE, Anhalt AW, Lessard R, et al. A 12-month
treatment of severe psoriasis with acitretin: results of a Canadian open multicenter study. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 598-602.
22. Kragballe K, Jansen CT, Geiger JM, et al. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in the treatment of severe psoriasis. Results of a Nordic multicenter study. Acta Derm Venereol 1989; 69: 35-40.
23. Lassus A, Geiger JM, Nyblom M, et al. Treatment of severe psoriasis with etretin (RO 10-1670). Br J Dermatol 1987; 117: 333-41.
24. Roenigk HH Jr. Acitretin combination therapy. J Am Acad Dermatol 1999; 41: S18-21.
25. Koo J. Systemic sequential therapy of psoriasis: a new paradigm for improved therapeutic results. J Am Acad Dermatol 1999; 41: S25-8.
26. Harrison PV, Peat M, James R, Orrell D. Methotrexate and retinoids in combination for psoriasis. Lancet 1987; 2: 512.
27. Grozdev IS, Van Voorhees AS, Gottlieb AB, et al. Psoriasis in the elderly: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2010; 65: 537-45.
28. van de Kerkhof PC, Cambazard F, Hutchinson PE, et al. The effect of addition of calcipotriol ointment (50 micrograms/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1998; 138:
84-9.
29. Rim JH, Park JY, Chloe YB, et al. The efficacy of calcipotriol + acitretin combination therapy for psoriasis: comparison with acitretin monotherapy. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 507-10.
30. Magis NL, Blummel JJ, Kerkhof PC, et al. The treatment of psoriasis with etretinate and acitretin: a follow up of actual use. Eur J Dermatol 2000; 10: 517-21.
31. Tanew A, Guggenbichler A, Hönigsmann H, et al. Photochemotherapy for severe psoriasis without or in combination with acitretin: a randomized, double-blind comparison study. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 682-4.
32. Sommerburg C, Kietzmann H, Eichelberg D, et al. Acitretin in combination with PUVA: a randomized double-blind placebo-controlled study in severe psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1993; 2: 308-17.
33. Saurat JH, Geiger JM, Amblard P, et al. Randomized double-blind multicenter study comparing acitretin-PUVA, etretinate-PUVA and placebo-PUVA in the treatment of severe psoriasis. Dermatologica 1988; 177: 218-24.
34. Lauharanta J, Geiger JM. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in combination with bath PUVA in the treatment of extensive psoriasis. Br J Dermatol 1989; 121: 107-12.
35. Muchenberger S, Schöpf E, Simon JC. The combination of oral acitretin and bath PUVA for the treatment of severe psoriasis. Br J Dermatol 1997; 137: 587-9.
36. Nijsten TR, Stern RS. Oral retinoid use reduces cutaneous squamous cell carcinoma risk in patients with psoriasis treated with psolaren-UVA: a nested cohort study. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 644-50.
37. Lebwohl M, Menter A, Koo J, et al. Combination therapy to treat moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 416-30.
38. Spuls PI, Rozenblit M, Lebwohl M. Retrospective study of the efficacy of narrowband UVB and acitretin. J Dermatol Treat 2003; 14 Suppl 2: 17-20.
39. Ruzicka T, Meurer M, Bieber T. Efficiency of acitretin in the treatment of cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol 1988; 124: 897-902.
40. Lowe NJ, Prystowsky JH, Bourget T, et al. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis. Comparisons with placebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 591-4.
41. Kampitak T, Asawanonda P. The efficacy of combination treatment with narrowband UVB (TL01) and acitretin vs narrowband UVB alone in plaque type psoriasis: a retrospective study. J Med Assoc Thai 2006; 89 Suppl 3: S20-4.
42. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837-41.
43. Gollnick HP. Oral retinoids – efficacy and toxicity in psoriasis. Br J Dermatol 1996; 135 Suppl 49: 6-17.
44. Orfanos CE, Zouboulis CC, Almond-Roesler B, et al. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs 1997; 53: 358-88.
45. Vahlquist C, Selinus I, Vessby B. Serum-lipid changes during acitretin (etretin) treatment of psoriasis and palmo-plantar pustulosis. Acta Derm Venereol 1988; 68: 300-5.
46. Ormerod AD, Campalani E, Goodfield MJ. British Association of Dermatologists guidelines on the efficacy and use of acitretin in dermatology. Br J Dermatol 2010; 162: 952-63.
47. Paige DG, Judge MR, Shaw DG, et al. Bone changes and their significance in children with ichthyosis on long-term etretinate therapy. Br J Dermatol 1992; 127: 387-91.
48. Rood MJ, Lavrijsen SP, Huizinga TW. Acitretin-related ossification. J Rheumatol 2007; 34: 837-8.
49. Starling J 3rd, Koo J. Evidence based or theoretical concern? Pseudotumor cerebri and depression as acitretin side effects. J Drugs Dermatol 2005; 4: 690-6.
50. Tan SR, Tope WD. Effect of acitretin on wound healing in organ transplant recipients. Dermatol Surg 2004; 30: 667-73.
