Wstęp
Witamina D to grupa rozpuszczalnych w tłuszczach steroidów, w której skład wchodzi m.in. cholekalcyferol, nazywany również witaminą D3. Prowitaminą cholekalcyferolu jest 7-dehydrocholesterol, który pod wpływem promieniowania ultrafioletowego fotoizomeryzuje w skórze do prewitaminy D. Powstanie cholekalcyferolu z prewitaminy D zachodzi samoistnie pod wpływem energii termicznej. Hydroksylacja cholekalcyferolu na pozycji 25 ma miejsce w wątrobie, natomiast na pozycji 1 – w nerkach, mózgu i innych narządach (Eyles i wsp. 2005). Końcowy produkt hydroksylacji stanowi 1,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol), będący najbar-dziej aktywną biologicznie postacią witaminy D w organizmie człowieka (Prosser i Jones 2004). Etapy biosyntezy i metabolizmu witaminy D przedstawiono na ryc. 1.
Receptor dla witaminy D (vitamin D receptor – VDR), który jest czynnikiem transkrypcyjnym, stanowi pierwszy element klasycznej drogi działania witaminy D w komórce. Jego aktywacja prowadzi do heterodimeryzacji z receptorem retinoidowym X i do ekspresji produktów genowych (Moore i wsp. 2006). Szybka droga działania witaminy D w komórce jest zależna od błonowego receptora steroidowego MARRS (membrane-associated, rapid response steroid binding) (Khanal i Nemere 2007; Levin 2008). Witamina D wywiera wpływ na funkcje ponad 500 genów (Kalueff i wsp. 2006; Ascherio i wsp. 2010).
Witamina D wykazuje aktywność biologiczną wobec układów: kostnego, krążenia, rozrodczego, mięśniowego, a także nerwowego. Odgrywa ona rolę w mechanizmie homeostazy wapniowej, sprzyjając absorpcji wapnia z jelit i resorpcji wapnia z kości. Wielokierunkowe działanie witaminy D na układ odpornościowy wciąż pozostaje tematem badań. Zostało ono omówione w części dotyczącej roli witaminy D w stwardnieniu rozsianym.
Witamina D pochodzi głównie z syntezy zachodzącej w skórze. Jej źródłem są również ryby, grzyby i suplementy diety (Holick 2007). Dominujące w społeczeństwach zachodnich nawyki żywieniowe sprawiają, że spożycie pokarmów zawierających witaminę D jest zbyt małe, żeby rekompensować zmniejszoną produkcję witaminy D przy niedostatecznej ekspozycji na światło słoneczne.
Niedobór witaminy D można zdefiniować jako stan, w którym stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu jest mniejsze niż 75 nmol/l, co odpowiada wartościom poniżej 30 g/ml (Heaney 2004). Szacuje się, że w skali globalnej niedobór witaminy D występuje u miliarda osób (Holick 2007). Na jej niedobór narażone są szczególnie populacje krajów położonych na wyższych szerokościach geograficznych, w tym Polski.
Najważniejsze dane dotyczące roli niedoboru witaminy D w chorobach ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zestawiono w tabeli 1.
W ostatnich latach ukazały się prace łączące zmniejszone stężenia witaminy D we krwi z: nowotworzeniem, chorobami autoimmunologicznymi, chorobami układu krążenia, pogorszoną odpowiedzią na prątek gruźlicy i wirus zapalenia wątroby typu C, insulinoopornością, a także upadkami u osób starszych (Annweiler i wsp. 2011; Haussler i wsp. 2011). W niniejszej pracy przeglądowej przedstawione zostały wyniki badań dotyczących zależności między witaminą D a chorobami OUN.Stwardnienie rozsiane
Hipotezę łączącą niedobór witaminy D ze stwardnieniem rozsianym (łac. sclerosis multiplex – SM) sformułował w 1974 r. Paul Goldberg (1974). Miała ona tłumaczyć zależności między występowaniem SM a czynnikami środowiskowymi.
Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na istnienie zależności między występowaniem SM a spożyciem witaminy D i stężeniem witaminy D we krwi. Na podstawie danych pochodzących z bazy Nurses’ Health Study II można stwierdzić, że ryzyko względne zachorowania na SM u kobiet przyjmujących co najmniej 400 IU witaminy D dziennie wyniosło 0,59 (p = 0,006) (Munger i wsp. 2004). W badaniu, które objęło 148 pacjentów z SM i 296 osób w grupie kontrolnej, wykazano istnienie odwrotnej zależności między ryzykiem wystąpienia SM a stężeniem 25-hydroksycholekalcyferolu zmierzonym u osób rasy białej w wieku poniżej 20 lat (p = 0,02) (Munger i wsp. 2006).
W kontekście znaczenia witaminy D w etiopatogenezie SM przywoływane są wyniki badań dotyczących zależności między ekspozycją na światło słoneczne a ryzykiem wystąpienia SM. W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym z udziałem 79 par bliźniąt jednojajowych różniących się pod względem statusu SM (osoba zdrowa, osoba z SM), zaobserwowano wzrost ryzyka wystąpienia SM w związku ze zmniejszoną ekspozycją na słońce w dzieciństwie. Iloraz ryzyka zachorowania na SM dla osób, które opalały się w dzieciństwie, wyniósł 0,40 (Islam i wsp. 2007). Analiza 839 przypadków zgonów z powodu SM pod kątem ekspozycji na światło słoneczne w środowisku pracy wykazała, że ryzyko względne zachorowania na SM u osób pracujących w warunkach dużej ekspozycji na światło słoneczne wynosiło 0,48 (Simpson i wsp. 2010). Zaobserwowano także zmniejszanie się ryzyka rozwoju SM u osób migrujących z krajów położonych na wyższych szerokościach geograficznych w rejony o większym nasłonecznieniu (Gale i Martyn 1995). Interpretacja tych wyników powinna być ostrożna, ponieważ promieniowanie ultrafioletowe wywiera działanie immunomodulujące również w mechanizmach niezależnych od witaminy D (Lucas i Ponsonby 2006).
Stwierdzono, że osoby urodzone w maju są narażone na większe ryzyko wystąpienia SM (Willer i wsp. 2005). Mirzaei i wsp. podjęli próbę wytłumaczenia tego zjawiska małymi stężeniami witaminy D u matki w późnej ciąży, wynikającymi z mniejszego nasłonecznienia w zimie i wczesnej wiośnie. Aby zweryfikować swoją hipotezę, przeprowadzili badanie, w którym wykazali, że większe stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi matki wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąpienia SM u dziecka. Ryzyko względne w porównaniu najwyższego kwintyla stężenia witaminy D z najniższym wyniosło 0,59 (p = 0,002) (Mirzaei i wsp. 2011).
Dane z badań dotyczących suplementacji witaminą D również potwierdzają rolę witaminy D w SM. W jednej z pierwszych prac dotyczących tego zagadnienia stwierdzono, że w okresie obserwacyjnym liczba zaostrzeń SM u osób przyjmujących suplementację witaminą D była o połowę niższa, niż można było przewidywać na podstawie wcześniejszego przebiegu choroby (Goldberg i wsp. 1986). W trwającym rok badaniu, przeprowadzonym z udziałem 15 pacjentów z SM, suplementacja witaminą D była związana ze spadkiem częstości zaostrzeń SM o 27% względem stanu wyjściowego (Wingerchuk i wsp. 2005). Kimball i wsp. w grupie 12 pacjentów stwierdzili zależność między suplementacją witaminą D w dawkach 28 000–280 000 IU tygodniowo przez 28 tygodni a spadkiem średniej liczby zmian wzmacniających kontrast w obrazach rezonansu magnetycznego (z 1,75 do 0,83, p = 0,03) (Kimball i wsp. 2007).
W 2012 r. opublikowano wyniki trwającego 12 miesięcy badania z randomizacją, kontrolowanego placebo, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, w którym badano skuteczność witaminy D jako terapii uzupełniającej leczenie interferonem -1b u 66 pacjentów z SM. W grupie badanej stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu większe niż 85 nmol/l uzyskało 84% pacjentów w porównaniu z 3% w grupie kontrolnej. Mediana wzrostu obciążenia zmianami związanymi z chorobą na obrazach T2 rezonansu magnetycznego wyniosła 83 mm3 w grupie otrzymującej witaminę D i 287 mm3 w grupie kontrolnej. Osoby przyjmujące suplementację witaminą D miały również mniej nowych zmian w obrazach T1 (p = 0,004) (Soilu--Hänninen i wsp. 2012).
Suplementacja witaminą D ma także wpływ na wykładniki stanu układu odpornościowego. Wykazano zależność między przyjmowaniem suplementu witaminy D przez 6 miesięcy a zwiększeniem stężenia transformującego czynnika wzrostu 1 (transforming growth factor- – TGF-1) we krwi (Mahon i wsp. 2003). U pa-cjentów przyjmujących 40 000 IU lub 10 000 IU witaminy D dziennie wykazano zmniejszenie aktywności proliferacyjnej limfocytów T (Burton i wsp. 2010). Jedno z nowszych doniesień opisuje zniesienie nieprawidłowej, związanej z SM czynności limfocytów T in vivo przy stężeniach 25-hydroksycholekalcyferolu większych niż 100 nmol/l (40 ng/ml) (Kimball i wsp. 2011). W innym badaniu suplementacja witaminą D w dawce 20 000 IU u 15 pacjentów z SM przez 12 tygodni była związana ze wzrostem ułamka limfocytów T CD4+ IL-10+ (p = 0,021) (Smolders i wsp. 2010). Eksperyment, w którym 62 chorym z SM przez 6 miesięcy podawano domięśniowo 300 000 IU witaminy D lub placebo, wykazał istotny wzrost stężenia interleukiny (IL)-10 i TGF- w grupie badanej względem grupy kontrolnej (Mosayebi i wsp. 2011). W 2011 r. ukazała się praca dotycząca potencjału terapeutycznego witaminy D w SM (Munger i Ascherio 2011). Obecnie trwają dwa badania kliniczne oceniające przydatność suplementacji witaminą D w SM. W obu z nich witamina D dodawana jest do interferonu (identyfikatory clinicaltrials.gov NCT01005095 i NCT01285401).
Badania na mysim modelu SM, eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia kręgowego (experimental autoimmune encephalomyelitis – EAE), wykazały, że witamina D w postaci kalcytriolu może skutecznie zapobiegać wystąpieniu EAE (Lemire i Archer 1991; Hayes i wsp. 1997). To działanie witaminy D jest zależne od aktywności szlaku przekazywania sygnału związanego z IL-10 (Spach i wsp. 2006).
Związek witaminy D z SM na poziomie molekularnym starali się również zidentyfikować Ramagopalan i wsp., którzy odkryli, że ekspresja związanego z występowaniem SM allelu kompleksu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex – MHC) klasy II HLA-DRB1*1501 jest regulowana przez witaminę D (Ramagopalan i wsp. 2009). Próba identyfikacji elementów genomu wiązanych przez VDR wskazała liczne miejsca wiązania VDR, w tym gen IRF8 (interferon regulatory factor 8) odgrywający rolę w SM (Ramagopalan i wsp. 2010). Rok później badanie asocjacyjne całego genomu (genome-wide association study – GWAS) mające na celu wskazać geny wywierające wpływ na odporność komórkową w SM wykazało znaczenie m.in. genów CYP27B1 i CYP24A1, których produkty białkowe metabolizują witaminę D (Sawcer i wsp. 2011).Choroba Parkinsona
Hipoteza zakładająca wpływ przewlekłego niedoboru witaminy D na patogenezę choroby Parkinsona (Parkinson’s disease – PD) została sformułowana w 2007 r. (Newmark i Newmark 2007). Badanie porównawcze przeprowadzone przez Evatt i wsp. pozwoliło stwierdzić, że u osób z PD częstość występowania niedoboru witaminy D była istotnie wyższa niż w grupie pacjentów z chorobą Alzheimera i w grupie kontrolnej zdrowych osób dobranych pod względem płci, wieku, rasy i lokalizacji geograficznej (55% vs odpowiednio 41% i 36%; p = 0,02) (Evatt i wsp. 2008).
W ostatnio przeprowadzonym badaniu nie stwierdzono zmniejszonych stężeń witaminy D we krwi osób z PD trwającą krócej niż 6 lat (Miyake i wsp. 2011). Inne badanie obserwacyjne dotyczące stężeń witaminy D we wczesnej PD miało na celu wykluczenie wpływu obniżonej aktywności ruchowej osób z PD na dokonywane pomiary. Początkowo zmniejszone stężenie 25--hydroksycholekalcyferolu stwierdzono u 69,4% ze 157 pacjentów. Odsetek ten spadł w okresie kontrolnym (Evatt i wsp. 2011). Knekt i wsp. zbadali stężenie witaminy D we krwi 50 pacjentów z PD należących do kohorty liczącej 3173 osób początkowo wolnych od PD. Obserwacja trwała 29 lat. Względne ryzyko wystąpienia PD u osób z kwartyla największego stężenia witaminy D we krwi względem kwartyla najmniejszego stężenia było równe 0,33. Autorzy analizy zwrócili uwagę, że konstrukcja badania nie pozwalała na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków (Knekt i wsp. 2010).
Opierając się na danych dotyczących 137 pacjentów z PD, Suzuki i wsp. powiązali stopień zaawansowania PD ze stężeniem 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi (p = 0,02). Zastanawiające jest, że podobnej zależności nie stwierdzono dla stężenia kalcytriolu we krwi (Suzuki i wsp. 2012). Z PD powiązano także geny, z którymi oddziałuje VDR. Należą do nich m.in. BST1, SFXN2 i LRRK2 (DeLuca i wsp. 2011).
Po raz pierwszy zależność między polimorfizmem (BsmI) genu receptora witaminy D a występowaniem PD stwierdzono w 2005 r. w grupie koreańskich pacjentów. U chorych z PD częściej opisywano nadekspresję allela β i homozygotę bb (p = 0,43) (Kim i wsp. 2005). We wspomnianym powyżej badaniu Suzuki i wsp. powiązano występowanie genotypu FokICC receptora witaminy D z łagodniejszym przebiegiem choroby (Suzuki i wsp. 2012). Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu końca 5’ genu VDR miały związek z ryzykiem rozwoju PD (p = 0,0008) i wiekiem na jej początku. Odkrycie to potwierdziło rolę VDR w etiopatogenezie PD (Butler i wsp. 2011).
Godna uwagi jest również obserwacja poczyniona przez Sato i wsp., którzy odnotowali związek stężeń witaminy D we krwi z częstością występowania złamań kręgów u pacjentów z PD. Według autorów charakterystyczna dla PD pochylona do przodu sylwetka jest związana ze złamaniami kręgów wynikającymi z niedoboru witaminy D (Sato i wsp. 2011).Otępienie i pogorszenie funkcji poznawczych
Istotnych informacji dotyczących zależności między spożyciem witaminy D a sprawnością funkcji poznawczych u kobiet dostarczyło badanie przeprowadzone przez Annweilera i wsp. Wzięło w nim udział 5596 kobiet w średnim wieku 80,5 roku. Osoby przyjmujące mniej niż 35 g witaminy D tygodniowo istotnie częściej uzyskiwały w kwestionariuszu SPMSQ (Short Portable Mental State Questionnaire) wynik niższy niż 8 (p = 0,002), a średnia wyników była niższa niż w grupie kobiet z prawidłową podażą witaminy D (p < 0,001). Zbyt niskie spożycie witaminy D zostało w tym badaniu powiązane z pogorszeniem funkcji poznawczych (iloraz ryzyka wynosił 1,42, p = 0,024) (Annweiler i wsp. 2010).
W prospektywnym badaniu, którego celem było określenie zależności pomiędzy stężeniem witaminy D we krwi a późniejszą sprawnością funkcji poznawczych, wykazano, że u starszych osób ze stężeniem 25-hydroksycholekalcyferolu poniżej 25 nmol/l ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych było o 60% większe niż w grupie osób, u których stężenie witaminy D wynosiło powyżej 75 nmol/l. W innym badaniu o podobnej konstrukcji iloraz szans pogorszenia funkcji poznawczych u starszych mężczyzn z najniższego kwartyla stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu względem najwyższego kwartyla wynosiło 1,4 (Dickens i wsp. 2011).
Dwa przeprowadzone wcześniej badania również wskazały na związek między niedoborem witaminy D a pogorszeniem funkcji poznawczych. W jednym z nich tę zależność stwierdzono u 30 Amerykanów pochodzenia afrykańskiego, a w drugim u 40 pacjentów z chorobą Alzheimera i 40 zdrowych osób z grupy kontrolnej (Wilkins i wsp. 2006, 2009). Zebrane dotąd informacje uzupełniła najnowsza publikacja Annweilera i wsp., w której opisano związek małych stężeń 25-hydroksycholekalcyferolu z występowaniem łagodnych zaburzeń poznawczych u osób starszych z subiektywnym pogorszeniem sprawności pamięci. Średnie stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi było istotnie mniejsze (p = 0,006), a iloraz szans wystąpienia łagodnych zaburzeń poznawczych był najmniejszy dla największych stężeń witaminy D (Annweiler i wsp. 2012).
Podstawy molekularne zależności między stężeniem witaminy D a sprawnością funkcji poznawczych nie zostały dobrze poznane. W badaniu przeprowadzonym na hodowlach szczurzych komórek hipokampalnych po dodaniu kalcytriolu stwierdzono wzrost wydzielania czynnika wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF), zmniejszenie odsetka komórek przechodzących mitozę i większy wzrost aksonów (Brown i wsp. 2003). W badaniach przeprowadzonych z wykorzystaniem makrofagów pobranych od osób z chorobą Alzheimera wykazano, że kalcytriol silnie stymulował fagocytozę amyloidu- (Masoumi i wsp. 2009).
Nie jest jasne, czy suplementacja witaminą D u osób starszych mogłaby zapobiec pogorszeniu funkcji poznawczych. W celu uzyskania odpowiedzi na to pytanie potrzebne jest przeprowadzenie dużych badań klinicznych z randomizacją (Soni i wsp. 2012).Udar mózgu
Znaczenie witaminy D dla ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych jest aktualnym tematem w angiologii. Wyniki przeprowadzonych eksperymentów mają duże znaczenie dla rozumienia zależności między witaminą D a udarem mózgu.
W badaniu Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) bierze udział 3316 pacjentów, którzy przeszli angiografię przed 2000 r. Analiza pobranych w ramach LURIC próbek krwi pod kątem stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu wykazała istotny wzrost ryzyka udaru mózgu u osób z mniejszym stężeniem witaminy D (p = 0,032). Zwiększone ryzyko można było przewidzieć także na podstawie pomiaru stężenia kalcytriolu (Pilz i wsp. 2008). Analiza danych dotyczących 7981 pacjentów na przestrzeni 14 lat pozwoliła stwierdzić, że niedobór witaminy D był związany ze zwiększonym ryzykiem śmiertelnego w skutkach udaru mózgu u osób rasy białej. U osób rasy czarnej takiej zależności nie zaobserwowano (Michos i wsp. 2012). Inne badanie, przeprowadzone z udziałem 755 kobiet i mężczyzn, powiązało obniżone spożycie 25-hydroksycholekalcyferolu i kalcytriolu oraz zmniejszone stężenie kalcytriolu we krwi ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu. Wyniki były istotne statystycznie po uwzględnieniu wieku, płci, sprawności fizycznej i palenia tytoniu (Marniemi i wsp. 2005).
W 2012 r. Sun i wsp. opublikowali wyniki uzyskane po zebraniu danych z 7 artykułów opisujących częstość występowania udaru mózgu w zależności od stężenia witaminy D. Dane dotyczyły łącznie 1214 przypadków udaru mózgu. Ryzyko względne wystąpienia udaru przy małym stężeniu witaminy D w porównaniu z dużym stężeniem witaminy D wyniosło 1,52. Dla niedokrwiennego udaru mózgu ryzyko względne było równe 1,59 (Sun i wsp. 2012). Warto zwrócić uwagę, że w badaniu LURIC zaobserwowano zmniejszenie ogólnej śmiertelności, jak również śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z zespołem metabolicznym, u których stężenie witaminy D było prawidłowe (Thomas i wsp. 2012). Podkreśla to potrzebę przeprowadzenia badań klinicznych z randomizacją oceniających wartość suplementacji witaminą D (McGreevy i Williams 2011). Aktualne omówienie znaczenia witaminy D dla ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych zostało zawarte w pracy Motiwali i Wanga (2012).
W badaniu przeprowadzonym na szczurach wykazano, że zwierzęta z niedoborem witaminy D doznawały po zamknięciu tętnicy środkowej mózgu udarów na większym obszarze niż szczury zdrowe. Większemu ognisku martwicy towarzyszyły cięższe zaburzenia zachowania. Suplementacja witaminą D przez 8 tygodni przed zamknięciem tętnicy środkowej mózgu wiązała się z większymi stężeniami IL-1, IL-2, IL-4 i interferonu w obszarze niedokrwienia. U zwierząt z niedoborem witaminy D zmniejszone było stężenie działającego neuroprotekcyjnie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF-1) (Balden i wsp. 2012). Na szczurzym modelu niedokrwienia tkanki mózgowej wykazano również, że kalcytriol podany in vivo chroni przed skutkami to-ksyczności glutaminianu (Kajta i wsp. 2009).Padaczka
Pierwsze badanie łączące witaminę D z padaczką przeprowadzono w 1974 r. Christiansen i wsp. zastosowali w terapii 23 chorych na padaczkę witaminę D, w konsekwencji czego odnotowano spadek częstości napadów, który nie mógł być wytłumaczony zmianami stężenia wapnia (Christiansen i wsp. 1974). Na rolę witaminy D w padaczce wskazuje także ciekawe badanie przeprowadzone przez Holló i wsp. U 13 pacjentów z padaczką lekooporną zmierzono, a następnie wyrównano stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu. Porównanie 90-dniowego okresu przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu terapii wykazało redukcję częstości występowania napadów padaczkowych. Mediana zmniejszenia częstości występowania napadów wyniosła 40% (Holló i wsp. 2012).
W badaniach na zwierzętach opisano wpływ kalcytriolu na podniesienie progu drgawkowego u szczurów. Efekt dożylnego podania kalcytriolu był wyraźny, ale trwał tylko 30 minut (Siegel i wsp. 1984). W innym zwierzęcym modelu padaczki, opartym na podawaniu chlorku pentylenetetrazolu (PTZ), wykazano utrzymujące się przez trzy godziny działanie ochronne kalcytriolu podanego podskórnie (Kalueff i wsp. 2005). Kalueff i wsp. sugerowali, że poznanie mechanizmu wpływu witaminy D na podwyższenie progu drgawkowego mogłoby doprowadzić do opracowania nowych leków przeciwpadaczkowych.Autyzm
Hipotezę dotyczącą związku autyzmu z niedoborem witaminy D przedstawiono w 2008 r. (Cannell 2008). Ma ona tłumaczyć różne aspekty epidemiologii autyzmu, w tym: różnice w występowaniu autyzmu w mieście i na wsi (Williams i wsp. 2006), niekorzystny wpływ dużej liczby dni deszczowych, zanieczyszczenia powietrza, większą liczbę urodzeń dzieci z autyzmem w marcu i listopadzie (Stevens i wsp. 2000), ochronny wpływ spożywania owoców morza i związek występowania autyzmu z przyjmowaniem leków przeciwpadaczkowych, które zmniejszają stężenie witaminy D (Cannell 2010).
Zdaniem J.J. Cannell przedstawiona hipoteza wyjaśnia również częstsze występowanie autyzmu u migrantów rasy czarnej do Szwecji i Stanów Zjednoczonych. Dzieci kobiet rasy czarnej są bardziej narażone na występowanie niedoboru witaminy D (Bodnar i wsp. 2007; Fernell i wsp. 2010). Badanie przeprowadzone przez Gillberga i wsp. w Szwecji wykazało, że częstość występowania autyzmu u dzieci kobiet urodzonych w Ugandzie była 200 razy większa niż w populacji ogólnej (Gillberg i wsp. 1995). Warto zwrócić uwagę, że analiza ta opierała się na stwierdzeniu zaledwie trzech przypadków autyzmu. W innym szwedzkim badaniu określono stężenie witaminy D w różnych grupach dorosłych pacjentów poradni zdrowia psychicznego. Średnie najmniejsze stężenie, 12 ng/ml, odnotowano u 10 pacjentów z autyzmem. Według relacji autorów publikacji suplementacja witaminą D w dawce 4000 IU dziennie zdawała się prowadzić do złagodzenia objawów (Humble i wsp. 2010). Badanie, w którym porównano stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu u 70 dzieci z autyzmem i 70 zdrowych dzieci z grupy kontrolnej, wykazało istotnie mniejsze stężenia witaminy D w grupie dzieci z autyzmem (p < 0,00001) (Meguid i wsp. 2010).
Krzywica wynikająca z niedoboru witaminy D w dzieciństwie jest schorzeniem, które wiąże się z odkryciem witaminy D. Jak podaje J.J. Cannell, dwie prace z początku ubiegłego wieku wskazywały na zaburzenia rozwoju intelektualnego podobne do tych, które opisywane są dziś w autyzmie (Gilmour 1912; Hallerhan 1938). Sprawność intelektualna dzieci z krzywicą miała się poprawiać po podaniu suplementów, o których wiadomo, że są źródłem witaminy D.
Zespół Williamsa to zaburzenie neurorozwojowe objawiające się charakterystycznym „elfim” wyglądem twarzy i szczególnie radosnym zachowaniem, które można by uznać za przeciwieństwo autyzmu z uwagi na wyjątkową łatwość nawiązywania kontaktu z osobami obcymi (Mervis i Klein-Tasman 2000; Kaplan i wsp. 2001). Istnieją doniesienia wskazujące na zwiększone stężenie kalcytriolu we krwi części badanych dzieci z zespołem Williamsa (Garabédian i wsp. 1985) oraz opisujące rodzinne przypadki zespołu Williamsa ze zwiększonym stężeniem kalcytriolu we krwi i normokalcemią (Knudtzon i wsp. 1987). Informacje te wskazują na celowość oznaczania stężeń witaminy D w grupach dzieci z zespołem Williamsa, ale nie stanowią jeszcze dowodu na istnienie określonej zależności.
W analizie związku witaminy D z autyzmem na poziomie molekularnym warto uwzględnić porównanie profilu zmian stężenia cytokin obserwowanego w autyzmie z zaburzeniami cechującymi niedobór witaminy D, które mają podobny charakter (Cantorna i wsp. 2004, Ashwood i wsp. 2006). Młode szczurów karmione pokarmem pozbawionym witaminy D miały mózgi o powiększonych komorach, co również jest cechą spotykaną w autyzmie (Eyles i wsp. 2003).
Warto dodać, że w badaniu, które objęło 206 zdrowych ochotników, większe stężenie kalcytriolu we krwi powiązano z cechą ekstrawersji w kwestionariuszu osobowości NEO Five-Factor Inventory (p = 0,004). Zdaniem autorów badania kalcytriol może mieć wpływ na cechy osobowości, promując ekstrawersję i otwartość (Ubbenhorst i wsp. 2011).
Najnowsze dane dotyczące związku niedoboru witaminy D z występowaniem autyzmu podsumowano w pracy przeglądowej Kocˇovskiej i wsp. (2012).Schizofrenia
Po raz pierwszy na możliwość związku prenatalnego niedoboru witaminy D z występowaniem schizofrenii zwrócono uwagę w 1999 r. McGrath postulował, że zmniejszone stężenie witaminy D może negatywnie wpływać na rozwój mózgu. Hipoteza tłumaczyła większą częstość urodzeń osób ze schizofrenią zimą, częstszy rozwój choroby na wyższych szerokościach geograficznych, a także zwiększoną częstość występowania schizofrenii w miastach oraz u potomków migrantów rasy czarnej w krajach Europy i Stanach Zjednoczonych (McGrath 1999, 2007).
Szczególnie ciekawe w kontekście związku witaminy D z patogenezą schizofrenii są dane pochodzące z fińskiej kohorty 9114 osób urodzonych w 1966 r. Przyjmowanie co najmniej 2000 IU witaminy D dziennie przez noworodki i niemowlęta płci męskiej wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem względnym wystąpienia schizofrenii wynoszącym 0,23. Nie zaobserwowano podobnego związku u płci żeńskiej (McGrath i wsp. 2004). Analiza próbek krwi zebranych przy urodzeniu 424 osób ze schizofrenią i 424 dobranych pod względem płci i daty urodzenia osób z grupy kontrolnej wykazała dwukrotny wzrost ryzyka wystąpienia schizofrenii u osób, których stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu przy urodzeniu należało do trzech dolnych kwintyli. W świetle uzyskanych wyników autorzy badania oszacowali odsetek przypadków schizofrenii związanych z niedoborem witaminy D na 44% w skali populacji (McGrath i wsp. 2010). Analizy epidemiologiczne wskazują, że ryzyko urodzenia osoby, u której rozwinie się schizofrenia, przez matkę rasy czarnej, która osiedliła się w kraju europejskim, jest 4,8 razy wyższe niż w populacji osób rasy białej i ogólnej (Cantor-Graae i Selten 2005).
Eksperyment przeprowadzony na szczurach wskazał na istotne zmiany w mózgach zwierząt narażonych w okresie rozwoju płodowego na niedobór witaminy D, polegające na powiększeniu komór, zmniejszeniu grubości kory mózgu i zwiększonej proliferacji komórek (Eyles i wsp. 2003). Zwiększonej proliferacji komórek u zwierząt rozwijających się w warunkach niedoboru witaminy D towarzyszyła zmniejszona apoptoza (Ko i wsp. 2004). Trwały wpływ niedoboru witaminy D w okresie rozwojowym na strukturę mózgu szczura został stwierdzony w badaniu przeprowadzonym dwa lata później (Féron i wsp. 2005). Rolę witaminy D w rozwijającym się mózgu podkreśla zwiększona ekspresja receptora witaminy D między 15. a 23. dniem życia szczura (McGrath i wsp. 2004). W szczurzym modelu niedostatecznego stężenia witaminy D w okresie płodowym stwierdzono również upośledzone powstawanie neuronów dopaminergicznych, objawiające się niedoborem Nurr1 i p57Kip2 (Cui i wsp. 2010). Szczury, które rozwijały się w warunkach niedoboru witaminy D, wykazywały większą nadaktywność po podaniu MK-801, niekompetytywnego antagonisty receptora glutaminergicznego NMDA. Efekt ten ulegał odwróceniu po podaniu haloperidolu w małych dawkach (Kesby i wsp. 2006). U szczurów hodowanych w podobnych warunkach stwierdzono również osłabienie mechanizmu utajonego hamowania, które występuje w schizofrenii u ludzi (Becker i wsp. 2005).
Przegląd dowodów po 10 latach od postawienia hipotezy wskazującej na związek prenatalnego niedoboru witaminy D z występowaniem schizofrenii znaleźć można w wydanym niedawno artykule McGratha i wsp. (McGrath i wsp. 2010).Depresja
Dowody dotyczące roli witaminy D w depresji nie są liczne i pozostają trudne do interpretacji ze względu na możliwość występowania zmniejszonych stężeń witaminy D w związku ze zmniejszoną aktywnością pacjentów. Badanie, które objęło 1000 osób starszych, wykazało występowanie istotnie mniejszych stężeń 25-hydroksycholekalcyferolu u 195 osób z depresją w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,001). Odnotowano związek stopnia ciężkości depresji mierzonej za pomocą skali depresji amerykańskiego Centrum Badań Epidemiologicznych ze zmniejszonymi stężeniami witaminy D (p = 0,03) (Hoogendijk i wsp. 2008).
Na poziomie molekularnym interesujące jest zidentyfikowanie elementów wiązanych przez receptor witaminy D w regionach promotorowych genów związanych z depresją: hydroksylazy tryptofanu i receptorów serotoninowych (Wang i wsp. 2005).Suplementacja
W związku z wynikami licznych badań dotyczących niedoboru witaminy D i częstością jego występowania wynoszącą 50% (Bischoff-Ferrari 2012) pojawiają się argumenty na rzecz rekomendacji powszechnej suplementacji diety witaminą D. W ostatnich latach coraz częściej sugerowano, że zalecane do tej pory dawki rzędu 400 IU dziennie są niewystarczające. Jako optymalną dawkę w 2012 r. zaproponowano 2000 IU dziennie. Jak dziś wiadomo, dawki sięgające nawet 10 000 IU nie stwarzają istotnego ryzyka rozwoju hiperkalcemii i są bezpieczne (Hathcock i wsp. 2007; Glade 2012). Ze względu na dużo większą aktywność w suplementacji stosowany powinien być kalcytriol, a nie witamina D pochodzenia roślinnego (nazywana witaminą D2) (Armas i wsp. 2004).
Dowody przedstawione do tej pory wyraźnie wskazują na potencjalną przydatność suplementacji witaminą D w SM i profilaktyce udaru mózgu (Pilz i wsp. 2011). Biorąc pod uwagę szerokie spektrum schorzeń związanych z niedoborem witaminy D, można podejrzewać, że korzyści suplementacji w efektywnej dawce nie ograniczałyby się do tych dwóch jednostek chorobowych.
Podstawowymi zaletami suplementacji diety witaminą D są: bezpieczeństwo, pozytywne nastawienie społeczeństwa do witamin i niski koszt suplementów. Jest jednak możliwe, że kalcytriol zostanie w przyszłości zastąpiony analogami wywierającymi mniejszy wpływ na gospodarkę wapniową.Podsumowanie
W ostatnim dziesięcioleciu nastąpił wzrost zainteresowania witaminą D, który zaowocował odkryciami pokazującymi nowe działania kalcytriolu w zakresie OUN. Badania epidemiologiczne i molekularne dostarczyły argumentów na rzecz uznania kalcytriolu za neurosteroid odgrywający rolę w etiopatogenezie SM, PD, otępienia, udaru mózgu, autyzmu, padaczki, schizofrenii i depresji. Udowodnione bezpieczeństwo i niski koszt suplementacji kalcytriolem dają nadzieję na zmniejszenie ryzyka zapadalności na wymienione choroby, stanowiące dziś ogromne obciążenie dla społeczeństw oraz źródło cierpienia dla pacjentów.Podziękowania
Dziękuję prof. dr. hab. Januszowi Rybakowskiemu za wskazanie ciekawego tematu badań i cenne dyskusje.Piśmiennictwo
1. Annweiler C, Fantino B, Schott AM, et al. Vitamin D insufficiency and mild cognitive impairment: cross-sectional association. Eur J Neurol 2012; 19: 1023-1029.
2. Annweiler C, Schott AM, Rolland Y, et al. Dietary intake of vitamin D and cognition in older women: a large population-based study. Neurology 2010; 75: 1810-1816.
3. Annweiler C, Souberbielle JC, Schott AM, et al. Vitamin D in the elderly: 5 points to remember. Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil 2011; 9: 259-267.
4. Armas LA, Hollis BW, Heaney RP. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5387-5391.
5. Ascherio A, Munger KL, Simon KC. Vitamin D and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010; 9: 599-612.
6. Ashwood P, Wills S, Van de Water J. The immune response in autism: a new frontier for autism research. J Leukoc Biol 2006; 80: 1-15.
7. Balden R, Selvamani A, Sohrabji F. Vitamin D deficiency exacerbates experimental stroke injury and dysregulates ischemia-induced inflammation in adult rats. Endocrinology 2012; 153: 2420-2435.
8. Becker A, Eyles DW, McGrath JJ, Grecksch G. Transient prenatal vitamin D deficiency is associated with subtle alterations in learning and memory functions in adult rats. Behav Brain Res 2005; 161: 306-312.
9. Bischoff-Ferrari HA. “Vitamin D – why does it matter?” – defining vitamin D deficiency and its prevalence. Scand
J Clin Lab Invest Suppl 2012; 243: 3-6.
10. Bodnar LM, Simhan HN, Powers RW, et al. High prevalence of vitamin D insufficiency in black and white pregnant women residing in the northern United States and their neonates. J Nutr 2007; 137: 447-452.
11. Brown J, Bianco JI, McGrath JJ, Eyles DW. 1,25-dihydroxyvitamin D3 induces nerve growth factor, promotes neurite outgrowth and inhibits mitosis in embryonic rat hippocampal neurons. Neurosci Lett 2003; 343: 139-143.
12. Burton JM, Kimball S, Vieth R, Bar-Or A. A phase I/II dose-escalation trial of vitamin D3 and calcium in multiple sclerosis. Neurology 2010; 74: 1852-1859.
13. Butler MW, Burt A, Edwards TL, et al. Vitamin D receptor gene as a candidate gene for Parkinson disease. Ann Hum Genet 2011; 75: 201-210.
14. Cannell JJ. Autism and vitamin D. Med Hypotheses 2008; 70: 750-759.
15. Cannell JJ. On the aetiology of autism. Acta Paediatr 2010; 99: 1128-1130.
16. Cantor-Graae E, Selten JP. Schizophrenia and migration: a meta-analysis and review. Am J Psychiatry 2005; 162: 12-24.
17. Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am
J Clin Nutr 2004; 80: 1717S-1720S.
18. Christiansen C, Rodbro P, Sjö O. “Anticonvulsant action” of vitamin D in epileptic patients? A controlled pilot study. Br Med J 1974; 2: 258-259.
19. Cui X, Pelekanos M, Burne TH, et al. Maternal vitamin D deficiency alters the expression of genes involved in dopamine specification in the developing rat mesencephalon. Neurosci Lett 2010; 486: 220-223.
20. DeLuca GC, Li G, Ramagopalan S. Parkinson disease and vitamin D: an interplay between genes and the environment? Arch Neurol 2011; 68: 1615-1616.
21. Dickens AP, Lang IA, Langa KM, et al. Vitamin D, cognitive dysfunction and dementia in older adults. CNS Drugs 2011; 25: 629-639.
22. Evatt ML, Delong MR, Khazai N, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in patients with Parkinson disease and Alzheimer disease. Arch Neurol 2008; 65: 1348-1352.
23. Evatt ML, DeLong MR, Kumari M, et al. High prevalence of hypovitaminosis D status in patients with early Parkinson disease. Arch Neurol 2011; 68: 314-319.
24. Eyles DW, Smith S, Kinobe R, et al. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat 2005; 29: 21-30.
25. Eyles D, Brown J, Mackay-Sim A, et al. Vitamin D3 and brain development. Neuroscience 2003; 118: 641-653.
26. Fernell E, Barnevik-Olsson M, Ba°genholm G, et al. Serum levels of 25-hydroxyvitamin D in mothers of Swedish and of Somali origin who have children with and without autism. Acta Paediatr 2010; 99: 743-747.
27. Féron F, Burne TH, Brown J, et al. Developmental vitamin D3 deficiency alters the adult rat brain. Brain Res Bull 2005; 65: 141-148.
28. Gale CR, Martyn CN. Migrant studies in multiple sclerosis. Prog Neurobiol 1995; 47: 425-448.
29. Garabédian M, Jacqz E, Guillozo H, et al. Elevated plasma 1,25-dihydroxyvitamin D concentrations in infants with hypercalcemia and an elfin facies. N Engl J Med 1985; 312: 948-952.
30. Gillberg C, Schaumann H, Gillberg IC. Autism in immigrants: children born in Sweden to mothers born in Uganda. J Intellect Disabil Res 1995; 39 (Pt 2): 141-144.
31. Gilmour A. The mental condition in rickets. School Hygiene 1912; 9: 6-16.
32. Glade MJ. A 21st century evaluation of the safety of oral vitamin D. Nutrition 2012; 28: 344-356.
33. Goldberg P. Multiple sclerosis: vitamin D and calcium as environmental determinants of prevalence (A viewpoint). Part I: sunlight, dietary factors and epidemiology. Int J Environ Stud 1974; 6: 19-27.
34. Goldberg P, Fleming MC, Picard EH. Multiple sclerosis: decreased relapse rate through dietary supplementation with calcium, magnesium and vitamin D. Med Hypotheses 1986; 21: 193-200.
35. Hallerhan MM. The effect of rickets on the mental development of young children. Arch Psychol 1938; 229: 1-67.
36. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr 2007; 85: 6-18.
37. Haussler MR, Jurutka PW, Mizwicki M, Norman AW. Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1,25(OH)2 vitamin D3: genomic and non-genomic mechanisms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 543-559.
38. Hayes CE, Cantorna MT, DeLuca HF. Vitamin D and multiple sclerosis. Proc Soc Exp Biol Med 1997; 216: 21-27.
39. Heaney RP. Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1706S-1709S.
40. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-281.
41. Holló A, Clemens Z, Kamondi A, et al. Correction of vitamin D deficiency improves seizure control in epilepsy: a pilot study. Epilepsy Behav 2012; 24: 131-133.
42. Hoogendijk WJ, Lips P, Dik MG, et al. Depression is associated with decreased 25-hydroxyvitamin D and increased parathyroid hormone levels in older adults. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 508-512.
43. Humble MB, Gustafsson S, Bejerot S. Low serum levels of 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) among psychiatric out-patients in Sweden: relations with season, age, ethnic origin and psychiatric diagnosis. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121: 467-470.
44. Islam T, Gauderman WJ, Cozen W, Mack TM. Childhood sun exposure influences risk of multiple sclerosis in monozygotic twins. Neurology 2007; 69: 381-388.
45. Kajta M, Makarewicz D, Ziemińska E, et al. Neuroprotection by co-treatment and post-treating with calcitriol following the ischemic and excitotoxic insult in vivo and in vitro. Neurochem Int 2009; 55: 265-274.
46. Kalueff AV, Minasyan A, Tuohimaa P. Anticonvulsant effects of 1,25-dihydroxyvitamin D in chemically induced seizures in mice. Brain Res Bull 2005; 67: 156-160.
47. Kalueff AV, Minasyan A, Keisala T, et al. The vitamin D neuroendocrine system as a target for novel neurotropic drugs. CNS Neurol Disord Drug Targets 2006; 5: 363-371.
48. Kaplan P, Wang PP, Francke U. Williams (Williams Beuren) syndrome: a distinct neurobehavioral disorder. J Child Neurol 2001; 16: 177-190.
49. Kesby JP, Burne TH, McGrath JJ, Eyles DW. Developmental vitamin D deficiency alters MK 801-induced hyperlocomotion in the adult rat: an animal model of schizophrenia. Biol Psychiatry 2006; 60: 591-596.
50. Khanal RC, Nemere I. The ERp57/GRp58/1,25D3-MARRS receptor: multiple functional roles in diverse cell systems. Curr Med Chem 2007; 14: 1087-1093.
51. Kimball S, Vieth R, Dosch HM, et al. Cholecalciferol plus calcium suppresses abnormal PBMC reactivity in patients with multiple sclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2826-2834.
52. Kimball SM, Ursell MR, O'Connor P, Vieth R. Safety of vitamin D3 in adults with multiple sclerosis. Am J Clin Nutr 2007; 86: 645-651.
53. Kim JS, Kim YI, Song C, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism and Parkinson’s disease in Koreans. J Korean Med Sci 2005; 20: 495-498.
54. Knekt P, Kilkkinen A, Rissanen H, et al. Serum vitamin D and the risk of Parkinson disease. Arch Neurol 2010; 67: 808-811.
55. Knudtzon J, Aksnes L, Akslen LA, Aarskog D. Elevated 1,25-dihydroxyvitamin D and normocalcaemia in presumed familial Williams syndrome. Clin Genet 1987; 32: 369-374.
56. Kočovská E, Fernell E, Billstedt E, et al. Vitamin D and autism: clinical review. Res Dev Disabil 2012; 33: 1541-1550.
57. Ko P, Burkert R, McGrath J, Eyles D. Maternal vitamin D3 deprivation and the regulation of apoptosis and cell cycle during rat brain development. Brain Res Dev Brain Res 2004; 153: 61-68.
58. Lemire JM, Archer DC. 1,25-dihydroxyvitamin D3 prevents the in vivo induction of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest 1991; 87: 1103-1107.
59. Levin ER. Rapid signaling by steroid receptors. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 295: R1425-1430.
60. Lucas RM, Ponsonby AL. Considering the potential benefits as well as adverse effects of sun exposure: can all the potential benefits be provided by oral vitamin D supplementation? Prog Biophys Mol Biol 2006; 92: 140-149.
61. Mahon BD, Gordon SA, Cruz J, et al. Cytokine profile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation. J Neuroimmunol 2003; 134: 128-132.
62. Marniemi J, Alanen E, Impivaara O, et al. Dietary and serum vitamins and minerals as predictors of myocardial infarction and stroke in elderly subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005; 15: 188-197.
63. Masoumi A, Goldenson B, Ghirmai S, et al. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 interacts with curcuminoids to stimulate amyloid-beta clearance by macrophages of Alzheimer’s disease patients. J Alzheimers Dis 2009; 17: 703-717.
64. McGrath JJ. Hypothesis: is low prenatal vitamin D a risk-modifying factor for schizophrenia? Schizophr Res 1999; 40: 173-177.
65. McGrath JJ. The surprisingly rich contours of schizophrenia epidemiology. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 14-16.
66. McGrath JJ, Burne TH, Féron F, et al. Developmental vitamin D deficiency and risk of schizophrenia: a 10-year update. Schizophr Bull 2010; 36: 1073-1078.
67. McGrath JJ, Eyles DW, Pedersen CB, et al. Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: a population-based case-control study. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 889-894.
68. McGrath JJ, Féron FP, Burne TH, et al. Vitamin D3-implications for brain development. J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 89-90: 557-560.
69. McGrath J, Saari K, Hakko H, et al. Vitamin D supplementation during the first year of life and risk of schizophrenia: a Finnish birth cohort study. Schizophr Res 2004; 67: 237-245.
70. McGreevy C, Williams D. New insights about vitamin D and cardiovascular disease: a narrative review. Ann Intern Med 2011; 155: 820-826.
71. Meguid NA, Hashish AF, Anwar M, Sidhom G. Reduced serum levels of 25-hydroxy and 1,25-dihydroxy vitamin D in Egyptian children with autism. J Altern Complement Med 2010; 16: 641-645.
72. Mervis CB, Klein-Tasman BP. Williams syndrome: cognition, personality, and adaptive behavior. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2000; 6: 148-158.
73. Michos ED, Reis JP, Post WS, et al. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is associated with fatal stroke among whites but not blacks: The NHANES-III linked mortality files. Nutrition 2012; 28: 367-371.
74. Mirzaei F, Michels KB, Munger K, et al. Gestational vitamin D and the risk of multiple sclerosis in offspring. Ann Neurol 2011; 70: 30-40.
75. Miyake Y, Tanaka K, Fukushima W, et al. Lack of association of dairy food, calcium, and vitamin D intake with the risk of Parkinson’s disease: a case-control study in Japan. Parkinsonism Relat Disord 2011; 17: 112-116.
76. Moore DD, Kato S, Xie W, et al. International Union of Pharmacology. LXII. The NR1H and NR1I receptors: constitutive androstane receptor, pregnene X receptor, farnesoid X receptor alpha, farnesoid X receptor beta, liver X receptor alpha, liver X receptor beta, and vitamin D receptor. Pharmacol Rev 2006; 58: 742-759.
77. Mosayebi G, Ghazavi A, Ghasami K, et al. Therapeutic effect of vitamin D3 in multiple sclerosis patients. Immunol Invest 2011; 40: 627-639.
78. Motiwala SR, Wang TJ. Vitamin D and cardiovascular risk. Curr Hypertens Rep 2012; 14: 209-218.
79. Munger KL, Ascherio A. Prevention and treatment of MS: studying the effects of vitamin D. Mult Scler 2011; 17: 1405-1411.
80. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006; 296: 2832-2838.
81. Munger KL, Zhang SM, O'Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004; 62: 60-65.
82. Newmark HL, Newmark J. Vitamin D and Parkinson’s disease – a hypothesis. Mov Disord 2007; 22: 461-468.
83. Pilz S, Dobnig H, Fischer JE, et al. Low vitamin D levels predict stroke in patients referred to coronary angiography. Stroke 2008; 39: 2611-2613.
84. Pilz S, Tomaschitz A, Drechsler C, et al. Vitamin D supplementation: a promising approach for the prevention and treatment of strokes. Curr Drug Targets 2011; 12: 88-96.
85. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29: 664-673.
86. Ramagopalan SV, Heger A, Berlanga AJ, et al. A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: associations with disease and evolution. Genome Res 2010; 20: 1352-1360.
87. Ramagopalan SV, Maugeri NJ, Handunnetthi L, et al. Expression of the multiple sclerosis-associated MHC class II Allele HLA-DRB1*1501 is regulated by vitamin D. PLoS Genet 2009; 5: e1000369.
88. Sato Y, Iwamoto J, Honda Y. Vitamin D deficiency-induced vertebral fractures may cause stooped posture in Parkinson disease. Am J Phys Med Rehabil 2011; 90: 281-286.
89. Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011; 476: 214-219.
90. Siegel A, Malkowitz L, Moskovits MJ, Christakos S. Administration of 1,25-dihydroxyvitamin D3 results in the elevation of hippocampal seizure threshold levels in rats. Brain Res 1984; 298: 125-129.
91. Simpson S Jr, Taylor B, Blizzard L, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 68: 193-203.
92. Smolders J, Peelen E, Thewissen M, et al. Safety and T cell modulating effects of high dose vitamin D3 supplementation in multiple sclerosis. PLoS One 2010; 5: e15235.
93. Soilu-Hänninen M, Aivo J, Lindström BM, et al. A randomised, double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon -1b in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2012; 83: 565-571.
94. Soni M, Kos K, Lang IA, et al. Vitamin D and cognitive function. Scand J Clin Lab Invest Suppl 2012; 243: 79-82.
95. Spach KM, Nashold FE, Dittel BN, Hayes CE. IL-10 signaling is essential for 1,25-dihydroxyvitamin D3-mediated inhibition of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol 2006; 177: 6030-6037.
96. Stevens MC, Fein DH, Waterhouse LH. Season of birth effects in autism. J Clin Exp Neuropsychol 2000; 22: 399-407.
97. Sun Q, Pan A, Hu FB, et al. 25-Hydroxyvitamin D levels and the risk of stroke: a prospective study and meta-analysis. Stroke 2012; 43: 1470-1477.
98. Suzuki M, Yoshioka M, Hashimoto M, et al. 25-hydroxyvitamin D, vitamin D receptor gene polymorphisms, and severity of Parkinson’s disease. Mov Disord 2012; 27: 264-271.
99. Thomas GN, ó Hartaigh B, Bosch JA, et al. Vitamin D levels predict all-cause and cardiovascular disease mortality in subjects with the metabolic syndrome: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) Study. Diabetes Care 2012; 35: 1158-1164.
100. Ubbenhorst A, Striebich S, Lang F, Lang UE. Exploring the relationship between vitamin D and basic personality traits. Psychopharmacology (Berl) 2011; 215: 733-737.
101. Wang TT, Tavera-Mendoza LE, Laperriere D, et al. Large-scale in silico and microarray-based identification of direct 1,25-dihydroxyvitamin D3 target genes. Mol Endocrinol 2005; 19: 2685-2695.
102. Wilkins CH, Birge SJ, Sheline YI, Morris JC. Vitamin D deficiency is associated with worse cognitive performance and lower bone density in older African Americans. J Natl Med Assoc 2009; 101: 349-354.
103. Wilkins CH, Sheline YI, Roe CM, et al. Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 1032-1040.
104. Willer CJ, Dyment DA, Sadovnick AD, et al. Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study. BMJ 2005; 330: 120.
105. Williams JG, Higgins JP, Brayne CE. Systematic review of prevalence studies of autism spectrum disorders. Arch Dis Child 2006; 91: 8-15.
106. Wingerchuk DM, Lesaux J, Rice GP, et al. A pilot study of oral calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) for relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2005; 76: 1294-1296.
