Endometrial hyperplasia: efficacy of treatment with vaginal tablet containing natural micronized progesterone

Wstęp
Zmiany rozrostowe endometrium są jednym z zasadniczych problemów klinicznych, dotyczącym kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. Schorzenie to objawia się głównie nieprawidłowymi krwawieniami z dróg rodnych oraz poszerzeniem grubości endometrium w badaniu USG i jest jedną z częstszych przyczyn hospitalizacji na oddziałach ginekologicznych. Endometrium jest tkanką obfitującą w receptory steroidowe. W swojej czynności i morfologii zależne jest przede wszystkim od działania estrogenów i progesteronu. Hormony te powodują każdego miesiąca cykliczne przemiany endometrium, począwszy od fazy proliferacji stymulowanej estrogenami, poprzez fazę sekrecji, za którą odpowiedzialny jest progesteron. Przy braku bądź niedoborze progesteronu w wyniku cykli bezowulacyjnych, zaburzeń przemiany materii (otyłość, nadciśnienie), guzów jajnika produkujących estrogeny lub też niezrównoważonej terapii estrogenowej, stymulacja endometrium estrogenami pozostaje ciągła i nieprzerwana, co często prowadzi do różnych form jego patologicznego rozrostu. Istotą hiperplazji jest proliferacja gruczołów, nieregularnych kształtem i wielkością, które zmieniają relacje pomiędzy nabłonkiem a podścieliskiem (architektonika) oraz powodują zmiany w komórkach nabłonka (cytologia). Sposób leczenia zależy od typu histopatologicznego rozrostu, wieku pacjentki i ogólnego stanu zdrowia. Pacjentkom w wieku około- i pomenopauzalnym z rozrostem z atypią zaleca się usunięcie macicy. W przypadkach rozrostów bez cech atypii komórkowej leczenie polega na podawaniu syntetycznych gestagenów [1]. Leczenie to cechuje wysoka skuteczność, ale obarczone jest dużą ilością działań niepożądanych, będących niejednokrotnie przeciwwskazaniem do ich stosowania [2–5]. W ostatnich latach pojawił się alternatywny sposób leczenia rozrostu endometrium pod postacią podawania naturalnego progesteronu. Zmikronizowanie cząsteczek progesteronu zwiększyło biodostępność leku i zmniejszenie aplikowanych dawek oraz możliwość aplikacji dopochwowej, co pozwala skoncentrować działanie w okolicy chorego narządu i zminimalizować wpływ ogólnoustrojowy.
Cel pracy
Celem pracy była ocena skuteczności leczenia łagodnych rozrostów endometrium mikronizowanym progesteronem podawanym dopochwowo w formie tabletek dopochwowych w dawce 2 x 100 mg na dobę.
Materiał i metodyka
Analizą prospektywną objęto 41 pacjentek hospitalizowanych w II Klinice Ginekologii i Położnictwa Akademii Medycznej w Warszawie w latach 2003–2005 z powodu nieprawidłowych krwawień z dróg rodnych oraz przerostu endometrium w badaniu USG. Do badań włączono jedynie te pacjentki, u których rozpoznano nienowotworowe rozrosty błony śluzowej macicy. W grupie oceniano USG narządu rodnego z oceną grubości endometrium, jego echogenicznością i obecnością mięśniaków macicy, cytologię oraz BMI, rodność i współwystępowanie chorób. Wiek pacjentek zawierał się w przedziale 36–75 lat, przeciętnie wynosił 51,2+/-9,01 lat. Najliczniejszą grupę stanowiły kobiety mające 45–54 lat, które wśród badanych stanowiły 56,1%. Poniżej 40. roku życia były 3 (7,3%), a powyżej 60 lat – 6 kobiet (14,6%). Wartości wskaźnika masy ciała mieściła się w granicach 22,4–34,2 kg/m², przy czym u 24,4% występowała prawidłowa masa ciała. U 12,2% stwierdzono otyłość, a pozostałą część pacjentek cechowała nadwaga (63,4%). Średnia wartość BMI w całej grupie wynosiła 26,9+/-2,95 kg/m². U większości kobiet (56,1%) pierwsza miesiączka wystąpiła poniżej 13. roku życia. 41,5% kobiet badanych było po menopauzie, pozostałe pacjentki (58,5%) miesiączkowały nieregularnie. Wśród badanych przeważały pacjentki z dwoma lub mniej porodami w wywiadzie (63,4%), nieródki stanowiły 17,2%. Zdecydowana większość kobiet (80,5%) nie podawała poronień w wywiadzie. Choroby ogólnoustrojowe stwierdzono u 61% kobiet, przy czym u co 5. kobiety występowało nadciśnienie tętnicze (12%), u 24% – cukrzyca, u 8% – schorzenia tarczycy. Żadna z pacjentek nie stosowała leczenia hormonalnego pod postacią HTZ, 2 pacjentki (8%) przyjmowały hormony z powodu chorób tarczycy. Najczęstszą przyczyną wykonania abrazji diagnostycznej było nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych (61%), z czego u blisko połowy pacjentek stwierdzono równocześnie poszerzone endometrium w badaniu USG (tab. I). Za nieprawidłową grubość endometrium dla kobiet miesiączkujących uznano wartość ≥15 mm, a dla kobiet po menopauzie endometrium ≥6 mm [6]. Po wykonaniu abrazji diagnostycznej, w badaniu histopatologicznym, u 38 pacjentek (92,7%) stwierdzono rozrost prosty bez atypii, u pozostałych 3 (7,3%) rozrost złożony bez atypii (tab. II). Leczeniem objęto 41 pacjentek, z tego 24 (59%) pacjentki miesiączkowały, a 17 (41%) pacjentek stanowiły kobiety po menopauzie. Pacjentkom miesiączkującym zalecano progesteron mikronizowany w formie tabletek dopochwowych w dawce 2 x 100 mg od 6. do 25. dnia cyklu, a pacjentkom w okresie menopauzy terapię ciągłą. Po pierwszym miesiącu leczenia pacjentki odbywały wizytę kontrolną celem oceny tolerancji leku i ewentualnych objawów ubocznych. Po 3 mies. terapii wykonywano ponowną abrazję diagnostyczną, celem oceny skuteczności leczenia.
Wyniki
Po pierwszym miesiącu leczenia z powodu przedłużonych i obfitych krwawień z dróg rodnych 6 (14,6%) pacjentek wykluczono z dalszego leczenia dopochwowego, zmieniając terapię na formę doustną. U 7 (17%) pacjentek w grupie stosujących progesteron dopochwowo stwierdzono nieregularne plamienia z dróg rodnych, u 4 (9,8%) niewielki świąd sromu i pieczenie pochwy. Objawy te nie były na tyle dokuczliwe, żeby stanowić wskazanie do przerwania terapii. 35 pacjentek ukończyło badanie i zostało poddanych kontrolnemu wyłyżeczkowaniu jamy macicy. U 33 (94%) otrzymano prawidłowy wynik badania histopatologicznego. W jednym przypadku (3%) uzyskano podobny wynik, jak przed podjęciem leczenia (hyperplasia simplex sine atypia), w drugim zaobserwowano zmianę charakteru rozrostu (hyperplasia simplex sine atypia na hyperplasia complex sine atypia) (tab. III).
Dyskusja
Nienowotworowe rozrosty błony śluzowej trzonu macicy stanowią najpoważniejszy czynnik ryzyka raka endometrium. Leczenie rozrostów endometrium jest zależne przede wszystkim od typu histopatologicznego rozrostu, wieku pacjentki, jej planów związanych z rozrodczością oraz towarzyszących chorób. Stopień zależności między hiperplazją a rakiem pozostaje jednak wciąż przedmiotem dyskusji i badań. Wzorując się na pracy Kurmana i wsp. [7], którzy prowadzili 11-letnią obserwację pacjentek z rozrostami endometrium, ryzyko przejścia nienowotworowych rozrostów w raka zdecydowanie różni się. Dla rozrostu prostego i złożonego wynosi odpowiednio 1 i 3%, a dla rozrostu z atypią wzrasta od 8 do 29%. Hiperplazja atypowa jest rozpoznaniem znacznie poważniejszym i wymaga bardziej radykalnego podejścia. Zmiana ta niesie ze sobą stosunkowo wysokie ryzyko przekształcenia się w raka inwazyjnego, jak również u znaczącego odsetka kobiet, u których wykonuje się histerektomię z powodu rozrostu z atypią, stwierdza się już istniejące ogniska raka endometrium. Hunter i wsp. [8] stwierdzili obecność ognisk raka endometrium w 35% usuniętych macic z powodu hiperplazji atypowej. Ryzyko rozwoju raka inwazyjnego na podłożu hiperplazji prostej jest tak małe, że usprawiedliwia wdrożenie leczenia progestagenami w pierwszym etapie we wszystkich grupach wiekowych. Rodzaj progestagenu nie wydaje się mieć istotnego znaczenia. Jak dotąd nie został również opracowany optymalny schemat dawkowania leków, jak i czasu leczenia. Powszechnie stosowanymi progestagenami są pochodne 17-OH progesteronu (medroksyprogesteron) oraz 19 nor-testosteronu (linestrenol). Wykazują silną aktywność gestagenną, jednakże podawane drogą doustną, ulegają metabolizmowi w wątrobie i oddziaływują na cały organizm. Wykazując działanie androgenne i glikokortykosteroidowe mogą wpływać niekorzystnie na gospodarkę węglowodanową, lipidową i mineralokortykoidową [9–11]. Ferenczy i wsp. [12] u 65 pacjentek z rozpoznaniem hiperplazji bez atypii stosowali 10 mg medroxyprogesteronu przez 14 dni cyklu. Po 3 mies. wykonywali kontrolną abrazję endometrium. Jeśli wynik był prawidłowy, redukowano dawkę leku do 5 mg/dobę i stosowano go przez 11 dni cyklu przez następne 3 mies. W 86% przypadków stwierdzono prawidłowe endometrium. U 14% kobiet nie zaobserwowano regresji rozrostu, a u żadnej z pacjentek nie stwierdzono raka endometrium. U 20 pacjentek z rozrostem atypowym, gdzie stosowano w sposób ciągły 20 mg medroxyprogesteronu na dobę przez 6 mies. w 50% nie zaobserwowano regresji rozrostu, w 5 przypadkach wystąpił nawrót choroby. U 25% tych kobiet w ciągu 5 lat od skończonej terapii hormonalnej rozwinął się rak endometrium. Autorzy podkreślili, że większość kobiet z łagodnym rozrostem endometrium odpowiada na leczenie hormonalne. Natomiast pacjentki oporne na leczenie gestagenami oraz pacjentki z rozrostami z atypią komórkową cechuje zwiększone ryzyko rozwoju raka endometrium. Skuteczną metodą w leczeniu rozrostów jest również wkładka wewnątrzmaciczna z lewonorgestrelem (LNG). Vereide i wsp. [13] porównywali skuteczność leczenia za pomocą IUD uwalniającej 20 mg LNG a medroxyprogesteronem (MPA) podawanym w dawce 10 mg na dobę. Po 3 mies. leczenia za pomocą wkładki z lewonorgestrelem u 100% pacjentek uzyskano prawidłowe endometrium. W grupie przyjmującej MPA obejmującej 31 chorych, u 14 kobiet nie uzyskano regresji rozrostu. Skuteczność terapii pod postacią wkładki z lewonorgestrelem wydaje się być bezpośrednio zależna od wysokiej koncentracji leku w macicy w porównaniu ze stężeniem medroxyprogesteronu podawanym doustnie. W leczeniu rozrostów endometrium znalazł również zastosowanie danazol, podawany w dawkach 400 mg na dobę przez 3 mies. Początkowe wyniki badań na niewielkich grupach pacjentek były bardzo obiecujące, a skuteczność leczenia sięgała niemal 100% [14]. Jednakże kolejne badanie, obejmujące większą grupę pacjentek z łagodnym typem rozrostu w 17% wykazało brak regresji choroby, w 8,4% jej nawrót po 4 mies. Kolejną opcję leczniczą stanowią analogi GnRh. Tak jak w pozostałych przypadkach leczenia zachowawczego skuteczność tego leczenia w dużej mierze zależy od typu histopatologicznego hiperplazji. Grimbizis i wsp. [15] włączył do badania 56 pacjentek, którym podawał triptorelinę przez 6 mies. Z pośród 37 pacjentek z hiperplazją prostą u 32 (86,5%) uzyskano prawidłowe endometrium, w 5 przypadkach nie stwierdzono regresji. W grupie 14 kobiet z hiperplazją złożoną u 12 (85%) stwierdzono regresję zmian, u 1 pacjentki endometrium nie odpowiedziało na leczenie, a w 1 przypadku stwierdzono progresję w kierunku rozrostu złożonego z atypią. W 3 przypadkach atypowego rozrostu złożonego zaobserwowano całkowite cofnięcie się zmian. Leczenie analogami GnRh jest jednak bardzo kosztowne, a długotrwała terapia stwarza realne ryzyko osteoporozy. Naturalny progesteron, trochę zapomniany przez świat medyczny, stosowany głównie w klinikach wspomagających rozród do podtrzymywania ciąży, przeżywa obecnie swoisty renesans. Mikronizacja progesteronu zwiększyła jego biodostępność i poszerzyła wybór dróg jego podawania o drogę doustną, doodbytniczą oraz dopochwową. Szczególny entuzjazm wzbudza progesteron podawany dopochwowo ze względu na tzw. efekt pierwszego przejścia przez macicę [16–17]. W 1994 r. Miles i wsp. zaobserwowali po podaniu dopochwowym progesteronu 10-krotnie większe stężenie w tkankach endometrium w porównaniu do stężenia w endometrium po iniekcji domięśniowej mimo 7-krotnie niższego stężenia w surowicy krwi. W 2000 r. E. Cicinelli i wsp. [18] uzyskali zbliżone wyniki, jednocześnie próbując wyjaśnić ten swoisty fenomen poprzez 4 mechanizmy: bezpośrednią dyfuzję przez tkanki, pasaż leku wykorzystujący perystaltykę tych struktur, żylny bądź limfatyczny system cyrkulacji oraz przeciwprądowy transfer pomiędzy żyłami maciczno-pochwowymi a tętnicami macicznymi. W 1999 r. T. Levy i wsp. [19] opublikowali pierwszą pracę, opisującą farmakokinetykę naturalnego progesteronu podanego dopochwowo stosując tabletki po 2 x 50 i 2 x 100 mg na dobę. Stężenie w surowicy krwi po 30 dniach stosowania było w obu przypadkach zbliżone, a okres półtrwania wyniósł ok. 13 godz., z czego wynika konieczność podawania leku 2 x dziennie. Podawanie leku dopochwowo nie wpłynęło na funkcję wątroby, profil lipidowy ani też na poziomy FSH, LH, kortyzolu i aldosteronu. W obu grupach endometrium w badaniu USG było cienkie i wynosiło ok. 2–3 mm. Skuteczność klinicznej progestagenoterapii potwierdzili Affinito i wsp. [20], podając progesteron dopochwowy przez 3 mies. między 10. a 25. dniem cyklu 100 mg na dobę w formie kremu pacjentkom z łagodnym typem rozrostu. W 90,5% zaobserwował regresję zmian hiperplastycznych. Po 3-miesięcznej kuracji jedynie u 1,72% kobiet nie stwierdzono regresji rozrostu. Zaobserwowano zmniejszenie liczby, czasu trwania i częstości miesięcznych krwawień. Zanotowano nieznaczne objawy uboczne. W naszej pracy progesteron podawany był między 6. a 25. dniem cyklu w dawce 2 x 100 mg na dobę w formie tabletek dopochwowych lub w terapii ciągłej u kobiet po menopauzie. Liczba pacjentek, które ukończyły badanie była zbliżona do liczebności grup w cytowanych pracach. Po 3-miesięcznej terapii u 94% kobiet uzyskano regresję zmian, u 1 pacjentki nie osiągnięto regresji rozrostu, a u 1 stwierdzono progresję z rozrostu prostego na złożony. W trakcie pierwszego miesiąca kuracji u 30% kobiet obserwowano plamienia i krwawienia z dróg rodnych, co u 14,6% badanych było powodem zmiany leku na terapię doustną. Wysokie stężenie dopochwowego progesteronu w tkance endometrium, a znacząco niskie w surowicy krwi daje nadzieję na skuteczną terapię łagodnych rozrostów endometrium, a niewielki wpływ ogólnoustrojowy stanowi bezpieczną opcję leczniczą, szczególnie dla pacjentek z zaburzeniami metabolicznym.
Wnioski
Leczenie nienowotworowych rozrostów endometrium naturalnym mikronizowanym progesteronem podawanym w formie tabletek dopochwowych w dawce 2 x 100 mg na dobę przez 3 mies. wiąże się z wysokim odsetkiem regresji zmian. Efekt terapii jest porównywalny, jak po zastosowaniu innych preparatów. Ogólna tolerancja leku była dobra, a najczęściej zgłaszaną niedogodnością były nieregularne plamienia z dróg rodnych.
Piśmiennictwo
1. Marsden DE, Hacker NF. Optimal management of endometrial hyperplasia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001; 15 (3): 393-405. 2. Gambrell RD Jr. Prevention of endometrial cancer with progestogens. Maturitas 1986; 8 (2): 159-68. 3. Schindler AE. Role of progestins in the premenopausal climacteric. Gynecol Endocrinol 1999; 13 Suppl. 6: 35-40. 4. Nahoul K, Dehennin L, Jondet M, et al. Profiles of plasma estrogens, progesterone and their metabolites after oral or vaginal administrationof estradiol or progesteron. Maturitas 1993; 16 (3): 185-202. 5. De Lignires B. Endometrial hyperplasia. Risk, recognition and the search for the safe hormone replacement regiment. J Reprod Med 1999; 44 (2): 191-6 6. Fleischner A. Ultrasonografia w ginekologii i położnictwie. PZWL 2005. 7. Kurman RJ, Kamiński PF. The behaviour of endometrial hyperplasia. Cancer 1985; 56: 403-12. 8. Hunter JE. et al. The prognosive with endometrial hyperplasia. Gynecol Oncol 1994; 55: 66-71. 9. Rosano GM, Sarais C, Zoncu S, et al. The relative effects of progesterone and progestins in hormone replacement therapy. Hum Reprod 2000; 15 Suppl 1: 60-73. 10. Sitruk-Ware R. Progestogens in hormonal replacement therapy: new molecules, risk and benefits. Menopause 2002; 9 (1): 6-15. 11. Ferenczy A, Gelfand M. The biologic significance of cytologic atypia in progestin-treated endometrial hyperplasia. Am J Obste Gynecol 1989; 160 (1): 126-31. 12. Vereide AB, Arnes M, Straume B, et al. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone. Gynecol Oncol 2003; 91 (3): 526-33. 13. Soh E, Sato K, et al. Clinical effects of danazol on endometrial hyperplasia in menopausal and postmenopausal women. Cancer 1990; 66 (5): 983-88. 14. Mariani L, Sedati A, Giovinazzi R, et al. Postmenopausal endometrial hyperplasia: role of danazol therapy. Int J Gynecol Obstet 1994; 44 (2): 155-59. 15. Grimbizis G, Tsalikis T, Tzioufa V, et al. Regression of endometrial hyperplasia after treatment with the gonadotrophin-releasing hormone analogue triptorelin: a prospective study. Hum Reprod 1999; 14 (2): 479-84. 16. Bulletti C, de Ziegler D, Flamigni C, et al. Target drug delivery in gynecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod 1997; 12 (5): 1073-79. 17. Levine H, Watson N, et al. Comparison of the pharmacokinetics of Crinoone 8% administred vaginally versus Prometrium administred orally in postmenopausal women. Fertil Steril 2000; 73 (3): 516-21. 18. Cicinelli E, Schonauer LM, Galantino P, et al. Mechanisms of uterine specificity of vaginal progesterone. Hum Reprod 2000; 15 Suppl. 1: 159-65. 19. Levy T, Gurevitch S, Bar-Hava I, et al. Pharmacokinetics of natural progesterone administered in the form of a vaginal tablet. Hum Reprod 1999; 14 (3): 606-10. 20. Affinito P, Di Carlo C, Di Mauro P, et al. Endometrial hyperplasia: efficacy of a new treatment with a vaginal cream containing natural micronized progesterone. Maturitas 1994; 20 (2-3): 191-98.