Sesja plenarna I
Efficacy and safety of topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis

WPROWADZENIE
Atopowe zapalenie skóry (AZS) należy do przewlekłych i nawrotowych dermatoz najczęściej występujących u dzieci i młodzieży. Głównym objawem podmiotowym AZS jest świąd skóry, a przedmiotowym – stan zapalny skóry o obrazie wyprysku ograniczonego, względnie uogólnionego, zajmującego czasem nawet całą powierzchnię skóry. Atopowe zapalenie skóry jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, jednak zarówno na jego wystąpienie, jak i przebieg ma wpływ wiele zróżnicowanych czynników środowiskowych, do których zalicza się przede wszystkim: zanieczyszczenie środowiska, alergeny powietrznopochodne, klimat, czynniki psychiczne i inne. Dokładny patomechanizm AZS nie został całkowicie wyjaśniony, ale uważa się, że do rozwoju zmian skórnych prowadzą: zaburzenia immunologiczne typu humoralnego i komórkowego, defekty bariery naskórkowej uwarunkowane w mniejszym lub większym stopniu genetycznie (np. defekt filagryny), zaburzenia endokrynologiczne, nieprawidłowości w produkcji nienasyconych kwasów tłuszczowych itp.
W leczeniu AZS stosuje się: profilaktykę, leczenie ogólne i miejscowe. W terapii miejscowej główną rolę obok emolientów i kortykosteroidów odgrywają inhibitory kalcyneuryny. Historia inhibitorów kalcyneuryny wiąże się z poszukiwaniem leków immunosupresyjnych w transplantologii, które te leki mogłyby hamować reakcję immunologiczną skierowaną przeciwko przeszczepionemu narządowi. Poszukiwania powyższych leków prowadzi się od około 50 lat, a pierwszym odkrytym inhibitorem kalcyneuryny była cyklosporyna A (CsA). Wprowadzenie tego leku do transplantologii umożliwiło przeszczepianie nerek, wątroby, płuc i serca. Przeżycie osób z przeszczepionymi organami znacznie wzrosło, ale okazało się, że lek ten nie jest pozbawiony działań ubocznych. Kolejnym postępem w leczeniu immunosupresyjnym było wprowadzenie takrolimusu do transplantologii jako alternatywy dla CsA. Obecnie takrolimus jest podstawowym lekiem zalecanym w przypadku osób po przeszczepie narządów. Podczas podawania CsA, a następnie takrolimusu okazało się, że chorzy cierpiący na rozmaite dermatozy (łuszczyca, AZS itp.) uzyskiwali poprawę stanu klinicznego skóry. Od tego czasu inhibitory kalcyneuryny są powszechnie stosowane w lecznictwie dermatologicznym. Kolejnym preparatem wynalezionym w ramach ukierunkowanych już badań poszukiwawczych do zastosowania w leczeniu różnych dermatoz zapalnych był pimekrolimus. W niniejszej pracy omówiono możliwości miejscowego zastosowania inhibitorów kalcyneuryny w terapii AZS.
MECHANIZM DZIAŁANIA INHIBITORÓW KALCYNEURYNY
Mechanizm działania CsA, takrolimusu oraz pimekrolimusu jest identyczny i polega na hamowaniu aktywacji kalcyneuryny. W trakcie prezentacji antygenu limfocytom T dochodzi do zwiększenia stężenia jonów wapnia w cytoplazmie komórki. Jony wapnia wiążą się z kalmoduliną, która aktywuje kalcyneurynę. Ta z kolei po połączeniu z fragmentem cytoplazmatycznym tzw. czynnika aktywującego limfocyty (ang. nuclear factor of activated lymphocytes – NFAT) przenika do jądra, gdzie łączy się z odpowiednikami jądrowymi NFAT. Powyższy kompleks odpowiedzialny jest w jądrze komórki za transkrypcję cytokin prozapalnych, takich jak: interleukiny 2, 3, 4, 5 (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5), czynnik martwicy nowotworów a (ang. tumour necrosis factor a – TNF–a), transformujący czynnik wzrostu β (ang. transforming growth factor β – TGF-b), czynnik pobudzający kolonie granulocytów i makrofagów (ang. granulocyte monocyte colony stimulating factor – GM-CSF) itp. Ten cały ciąg zdarzeń prowadzących do wzmożonej produkcji cytokin prozapalnych hamowany jest przez CsA, takrolimus i pimekrolimus wskutek łączenia się ich z makrofiliną oraz blokowania aktywacji kalcyneuryny. W efekcie takiego działania leków dochodzi do inaktywacji fragmentu cytoplazmatycznego NFAT, hamowania proliferacji limfocytów w fazie G0–G1 i w konsekwencji – jak już wspomniano – blokowania produkcji cytokin prozapalnych.
SKUTECZNOŚĆ MIEJSCOWYCH INHIBITORÓW KALCYNEURYNY W LECZENIU CHORYCH NA ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY
Cyklosporyna A podawana ogólnie znalazła szerokie zastosowanie w dermatologii, szczególnie w leczeniu łuszczycy, AZS, pyoderma gangrenosum i innych. Próby miejscowego stosowania CsA w obrębie skóry zakończyły się jednak niepowodzeniem, ponieważ jej masa cząsteczkowa jest na tyle duża (ok. 1200 Da), że nie pozwala jej przeniknąć do głębszych przestrzeni międzykomórkowych naskórka [1]. Miejscowo CsA stosuje się natomiast z powodzeniem w postaci kropli do worka spojówkowego u chorych na zapalenie spojówek [2]. Również w postaci płynnej CsA wykorzystuje się do płukania jamy ustnej u chorych na pęcherzycę zwykłą [3]. Skuteczność CsA w leczeniu zmian na śluzówkach tłumaczy się jej lepszą dostępnością do komórek nabłonka.
Takrolimus został wyizolowany w połowie lat 80. XX w. przez naukowców japońskich z grzybów Streptomyces tsukubaensis. Jak już wspomniano, takrolimus stosuje się do dziś z powodzeniem w transplantologii, natomiast doniesienia o jego skuteczności w leczeniu ogólnym różnych dermatoz, chociaż są bardzo zachęcające, to jednak tylko pojedyncze. Być może niewielka liczba publikacji o skuteczności takrolimusu w leczeniu ogólnym wynika z jego wysokiej ceny lub dobrych efektów leczniczych przy stosowaniu miejscowym wspomnianego leku. Takrolimus ze względu na małe rozmiary cząsteczki może z łatwością penetrować do skóry i w odróżnieniu od glikokortykosteroidów nie wpływa na włókna kolagenowe i nie powoduje scieńczenia oraz zaniku skóry. Może być bezpiecznie stosowany na skórę twarzy i szyi oraz innych okolic ciała. Nie powoduje też innych działań niepożądanych, które mogą występować po miejscowej aplikacji glikokortykosteroidów. Wchłanianie takrolimusu przez skórę do ustroju jest minimalne [4, 5] i nie ma dowodów na jego kumulację w organizmie. Uważa się obecnie, że takrolimus w maści może być bezpiecznie stosowany w leczeniu przewlekłym i na rozległe powierzchnie skóry objęte procesem chorobowym.
Pierwsze badania na temat skuteczności takrolimusu w leczeniu miejscowym AZS pojawiły się przed 15 laty [6]. Na podstawie przeprowadzonych badań w warunkach otwartych i kontrolowanych placebo wykazano zdecydowaną kliniczną skuteczność takrolimusu (0,03 i 0,1-procentowego w maści) w leczeniu chorych na AZS [7]. Następnie przystąpiono do krótkoterminowych i długoterminowych badań nad jego skutecznością. Wyniki wieloośrodkowego badania krótkoterminowego prowadzonego przez 3 tygodnie wykazały skuteczność leczniczą takrolimusu u 215 chorych na AZS [8]. W badaniach długoterminowych odnotowano również skuteczność leczniczą takrolimusu w tej chorobie. Reitamo i wsp. w 2004 r. wykazali, że takrolimus 0,03-procentowy w maści stosowany raz lub 2 razy na dobę jest skuteczniejszy niż 1-procentowy octan hydrokortyzonu w grupie obejmującej 624 dzieci chorych na AZS o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu [9]. W 2005 r. Paller i wsp. przeprowadzili również badania porównawcze skuteczności takrolimusu i pimekrolimusu u dzieci i dorosłych chorych na AZS [10]. Badania te prowadzono u 1065 pacjentów w trzech wieloośrodkowych pojedynczo zaślepionych badaniach z randomizacją, trwających 6 tygodni. W ich wyniku stwierdzono, że w ocenie EASI takrolimus był znacznie bardziej skuteczny niż pimekrolimus zarówno u dzieci, jak i dorosłych chorych na ciężkie lub umiarkowane AZS. Wykazano ponadto, że w przypadku takrolimusu początek działania występował wcześniej w porównaniu z pimekrolimusem.
W 2007 r. Remitz i wsp. w 466-osobowej grupie dzieci w wieku 2–15 lat wykazali skuteczność takrolimusu w 30-miesięcznej obserwacji leczenia AZS [11]. Podobne zadowalające wyniki uzyskali inni autorzy [12]. Nowe możliwości miejscowego stosowania takrolimusu w leczeniu AZS przedstawili Reitamo i wsp. [13]. Opublikowali oni w 2008 r. wyniki 4-letniego wieloośrodkowego badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo takrolimusu w grupie 782 pacjentów chorych na AZS w wieku 2–72 lat. Leczenie prowadzono do momentu całkowitego ustąpienia zmian skórnych i świądu, po czym powracano do terapii w przypadku pojawienia się nawrotu choroby. Po 4 tygodniach leczenia 60% pacjentów lub opiekunów oceniało stan kliniczny jako bardzo dobry lub idealny. W końcowym etapie leczenia zadowolenie z prowadzonej terapii okazało 75% uczestników badania. Reitamo i wsp. proponują chorym na AZS leczenie takrolimusem do momentu cofnięcia stanu zapalnego skóry, a następnie jego profilaktyczne stosowanie 2–3 razy w tygodniu w obrębie skóry wcześniej zajętej procesem zapalnym [13].
Podsumowując, można stwierdzić, że takrolimus jest skutecznym miejscowym niesteroidowym lekiem o silnym działaniu przeciwzapalnym i może być stosowany w leczeniu ostrego i przewlekłego stanu zapalnego skóry u chorych na AZS w obrębie wszystkich okolic ciała, w tym również twarzy. Po ustąpieniu stanu zapalnego skóry w wyniku leczenia takrolimusem należy rozważyć jego profilaktyczne zastosowanie 2–3 razy w tygodniu w miejscach wcześniej objętych procesem chorobowym. Wynalezienie pimekrolimusu jest efektem wieloletnich poszukiwań w laboratoriach Novartisu, jak też intensywnych badań nad innymi pochodnymi askomycyny, o działaniu podobnym do takrolimusu. Przebadano kilkaset pochodnych askomycyny i wyizolowano ze Streptomyces hygroscopicus związek, który wykazywał skuteczność przeciwzapalną i dobry profil bezpieczeństwa. Pierwsze badania nad skutecznością pimekrolimusu w leczeniu chorych na AZS przeprowadzono przed 10 laty. Odnotowano w nich znaczną poprawę stanu zapalnego skóry (75%) u chorych na AZS, którym aplikowano 1-procentowy pimekrolimus w postaci kremu 2 razy dziennie przez 3 tygodnie [14]. W następnych latach 1-procentowy pimekrolimus w kremie był przedmiotem wielu badań w odniesieniu do jego skuteczności i tolerancji oraz bezpieczeństwa u chorych na AZS. Wahn i wsp. przeprowadzili badanie w grupie 713 dzieci chorych na AZS, w wieku 2–17 lat [15]. Celem tej pracy było porównanie skuteczności pimekrolimusu z klasycznymi metodami miejscowymi (glikokortykosteroidy, emolienty) przez 12 miesięcy w warunkach podwójnie ślepej próby. Ocenę kliniczną przeprowadzono po 6 i 12 miesiącach leczenia, ponadto monitorowano bezpieczeństwo i tolerancję stosowanych preparatów. W wyniku przeprowadzonych badań zarówno po 6, jak i 12 miesiącach wykazano poprawę stanu klinicznego chorych leczonych pimekrolimusem, co stanowiło podstawę do sformułowania wniosku, że lek ten umożliwia lepszą kontrolę procesu chorobowego. Następna praca dotyczyła 251 niemowląt w wieku 3–23 miesięcy, u których stosowano 1-procentowy pimekrolimus w kremie w warunkach podwójnie ślepej próby [16]. Pimekrolimus istotnie zmniejszał częstość zaostrzeń stanu zapalnego skóry w porównaniu z grupą kontrolną oraz okazał się bardziej skuteczny w leczeniu świądu i innych objawów klinicznych AZS niż podłoże lekowe. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że 1-procentowy pimekrolimus w kremie jest skutecznym i bezpiecznym lekiem, modyfikującym przebieg kliniczny AZS. Inne badanie w grupie 192 dorosłych chorych na AZS przeprowadzili przez 6 miesięcy Meurer i wsp. [17]. Wykazano w nim również, że 1-procentowy pimekrolimus w kremie jest skuteczny i bezpieczny w długoterminowym leczeniu dorosłych chorych na AZS. Na podstawie zarówno powyższych badań, jak i wielu innych oraz obserwacji własnych można stwierdzić, że 1-procentowy pimekrolimus w kremie jest skutecznym i bezpiecznym preparatem w leczeniu niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych chorych na AZS.
BEZPIECZEÑSTWO MIEJSCOWYCH INHIBITORÓW KALCYNEURYNY W LECZENIU CHORYCH NA ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY
Najczęstszym niepożądanym objawem po stosowaniu takrolimusu i pimekrolimusu jest uczucie świądu lub pieczenia w miejscu aplikacji leku. Objawy mogą ustąpić po 15 minutach od zastosowania leku i w miarę kontynuowania terapii samoistnie cofają się po 4–5 dniach [18]. Nie stwierdzono natomiast zwiększenia częstości występowania infekcji skórnych powodowanych bakteriami, wirusami oraz grzybami. Również stosowanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny nie hamowało odpowiedzi skórnej na testy z antygenami bakteryjnymi i grzybiczymi [19]. Wykazano ponadto, że wytwarzanie odporności poszczepiennej jest niezaburzone [20].
W 2005 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) wydała komunikat, że wobec zgłaszania występowania pojedynczych przypadków nowotworów u chorych stosujących miejscowo takrolimus i pimekrolimus w informacji o tych lekach powinno być umieszczone specjalne ostrzeżenie o tym fakcie. Umieszczenie ostrzeżenia w ulotce o możliwości wystąpienia nowotworów skóry po miejscowej aplikacji inhibitorów kalcyneuryny spowodowało zdecydowane zmniejszenie stosowania tych preparatów w leczeniu AZS i innych dermatoz. W odpowiedzi na komunikat FDA, Europejska Agencja Leków (EMEA) zleciła analizę bezpieczeństwa miejscowego stosowania inhibitorów kalcyneuryny. Po rocznych badaniach EMEA wydała komunikat prasowy, w którym stwierdzono, że takrolimus i pimekrolimus są bezpieczne w leczeniu miejscowym i nie stwierdzono związku przyczynowego między ich miejscowym stosowaniem a występowaniem chorób nowotworowych, jednak nie wykluczono możliwości takiego związku. Przeciwko oświadczeniu FDA wystąpiło około 30 międzynarodowych i krajowych towarzystw dermatologicznych i alergologicznych, wskazując na fakt, że inhibitory kalcyneuryny stosowane miejscowo są bezpieczne i nie ma dowodów na ich kancerogenne działanie. W badaniach w Stanach Zjednoczonych przeprowadzonych w latach 1995–2001 (n = 9813) wykazano, że leczenie takrolimusem nie wpływa na zwiększenie zapadalności na nieczerniakowe nowotwory skóry [21]. Stwierdzono, że działanie układowe po miejscowej aplikacji inhibitorów kalcyneuryny jest nieistotne z powodu ich minimalnego przezskórnego wchłaniania. Wchłanianie takrolimusu zależy od stanu zapalnego skóry i nawet w przypadku zajęcia 100% powierzchni ciała stężenie tego leku w surowicy jest zwykle nieoznaczalne. Opublikowane doniesienie FDA oparto na wynikach badań na zwierzętach (miejscowa aplikacja leku w 30–50-krotnym większym stężeniu niż stosuje się u ludzi) i działaniu leków podawanych ogólnie osobom po przeszczepach narządów. Zdaniem autorów niniejszej publikacji nie ma związku przyczynowego między pojedynczymi zgłoszeniami chłoniaków z leczeniem miejscowym inhibitorami kalcyneuryny, o czym są oni przekonani na podstawie doniesień z piśmiennictwa oraz doświadczeń własnych.
Piśmiennictwo
1. Surber C., Itin P., Büchner S.: Clinical controversy on the effect of topical cyclosporin: what is the target site? Dermatology 1992, 185, 242-245.
2. Brown M.M., Brown G.C., Brown H.C., Peet J., Roth Z.: Value-based medicine, comparative effectiveness, and cost-effectiveness analysis of topical cyclosporine for the treatment of dry eye syndrome. Arch Ophthalmol 2009, 127, 146-152.
3. Pacor M.L., Biesi D., Carleto A. Maleknia T., Lombardo G., Lunardi C.: Topical cyclosporine in the treatment of oral pemphigus. Minerva Stomatol 1998, 47, 183-186.
4. Alaiti S., Kang S., Fiedler V.C., Ellis C.N., Spurlin D.V, Fader D. i inni: Tacrolimus ointment for atopic dermatitis: a phase I study in adults and children. J Am Acad Dermatol 1998, 38, 69-76.
5. Hanifin J.M., Ling M.R., Langley R., Breneman D., Rafal E.: Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients. Part 1. Efficacy. J Am Acad Dermatol 2001, 44 (1 Suppl), S28-S38.
6. Nakagawa H., Etoh T., Ishibashi Y., Higaki Y., Kawashima H., Rori H. i inni: Tacrolimus ointment for atopic dermatitis. Lancet 1994, 344, 883-892.
7. Aoyama H., Tabata N., Tanaka M., Uesugi Y., Tagami H.: Successful treatment of resistant facial lesions of atopic dermatitis with 0.1% Fk506 ointment. Br J Dermatol 1995, 133, 494-496.
8. Wolska H., Błaszczyk M.: Takrolimus i pimekrolimus w dermatologii, cz. I. Leczenie atopowego zapalenia skóry. Przegl Dermatol 2004, 91, 199-208.
9. Reitamo S., Harper J., Bos J.D., Cambazard F., Bruijnzeel-Koomen C., Valk P. i inni: Tacrolimus 0,03% maść, stosowany raz lub 2 razy/dobę jest skuteczniejszy niż 1% octan hydrokortyzonu w leczeniu dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu: wyniki badań przeprowadzonych w warunkach randomizowanej próby podwójnie ślepej. Post Dermatol Alergol 2004, 21, 167-176.
10. Paller A.S., Lebwohl M., Fleischer A.B. Jr, Antaya R., Langley R.G., Kirsner R.S. i inni: Tacrolimus ointment is mor effective than pimecrolimus cream with a similar safety profile in the treatment of atopic dermatitis: results from 3 randomized, comparative studies. J Am Acad Dermatol 2005, 52, 810-822.
11. Remitz A., Harper J., Rustin M., Goldsmith W.F., Palatsi R., van der Valk P.G. i inni; European Tacrolimus Ointment Study Group. Long-term safety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment atopic dermatitis in children. Acta Derm Venerol (Stockh) 2007, 87, 54-61.
12. Wollenberg A., Reitamo S., Girolomoni G., Lahfa M., Ruzicka T., Healy E. i inni; European Tacrolimus Ointment Study Group. Proactive treatment atopic dermatitis in adults with 0.1% tacrolimus ointment. Allergy 2008, 63, 742-750.
13. Reitamo S., Rustin M., Harper J., Kalimo K., Rubins A., Cambazard F. i inni; 0.1% Tacrolimus Ointment Long-term Follow-up Study Group.: A 4 year follow-up study of atopic dermatitis therapy with 0.1% tacrolimus ointment in children and adult patients. Br J Dermatol 2008, 159, 942-51.
14. Van Leent E.J., Gräber M., Thurston M., Wagenaar A., Spuls P.I., Bos J.D.: Effectiveness of the ascomycin macrolactam SDZ ASM 981 in the topical treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 1998, 134, 805-809.
15. Wahn U., Bos J.D., Goodfield M., Caputo R., Papp K., Manjra A. i inni: Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Paediatrics 2002, 110, e2.
16. Kapp A., Papp K., Bingham A., Fölster-Holst R., Ortonne J.P., Potter P.C. i inni: Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol 2002, 110, 277-284.
17. Meurer M., Fölster-Holst R., Wozel G., Weidinger G., Jünger M., Bräutigam M.; CASM-DE-01 study group: Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study. Dermatology 2002, 205, 271-277.
18. Silny W., Brzezińska-Wcisło L., Chodorowska G., Czarnecka-Operacz M., Kapińska-Mrowiecka M., Placek W. i inni: Wyniki oceny skuteczności i bezpieczeństwa preparatu pimekrolimus u chorych na atopowe zapalenie skóry – doświadczenia polskie. Post Dermatol Alergol 2005, 22, 1-8.
19. Reitamo S., Wollenberg A., Schöpf E., Perrot J.L., Marks R., Ruzicka T. i inni: Safety and efficacy of 1 year tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. The European Tacrolimus Ointment Study Group. Arch Dermatol 2000, 136, 999-1006.
20. Papp K.A., Breuer K., Meurer M., Ortonne J.P., Potter P.C., de Prost Y. i inni: Long-term treatment of atopic dermatitis with pimecrolimus cream 1% in infants does not interfere with the development of protective antibodies after vaccination. J Am Acad Dermatol 2005, 52, 247-253.
21. Naylor M., Elmets C., Jaracz E., Rico J.M.: Non-melanoma skin cancer in patients with atopic dermatitis treated with topical tacrolimus. J Dermatol Treat 2005, 16, 149-153.