Effectiveness of anterior resection with total mesorectal excision in curative treatment for rectal carcinoma in males

Wstęp
Rak jelita grubego jest istotnym problemem zdrowia publicznego. Liczbę nowych zachorowań na świecie szacuje się na ok. 1 mln rocznie, zgonów na 500 tys. [1]. Ogólne wyniki leczenia wciąż nie są dobre, szansę na długoterminowe przeżycie ma mniej niż 40% chorych [2]. Duży odsetek tych nowotworów stanowi rak odbytnicy. W roku 2000 zachorowało na niego w Polsce 4055 osób, a 2118 zmarło [3]. U pacjentów leczonych z intencją radykalności pooperacyjna skojarzona radiochemioterapia może obniżyć częstość wznów miejscowych o 18% i zwiększyć odsetki przeżyć całkowitych o 14% [4]. Radioterapia przedoperacyjna przynosi korzyść w postaci redukcji nawrotów miejscowych o 15% i poprawy przeżyć 5-letnich o 10% [5]. Głównym elementem postępowania pozostaje wciąż leczenie chirurgiczne, a jego metoda, zakres i jakość mają podstawowe znaczenie dla dalszego przebiegu choroby. Wraz z postępem techniki chirurgicznej odsetek operacji oszczędzających zwieracze systematycznie wzrasta. Przedstawione 20 lat temu przez Healda i wsp. wyniki pokazały, że anatomiczne i odpowiednio radykalne wycięcie okołoodbytniczej tkanki tłuszczowo-chłonnej, nazwane przez autorów całkowitym wycięciem mezorektum (total mesorectal excison, TME), pozwala na optymalną kontrolę miejscową, która przekłada się na istotną poprawę przeżyć odległych [6]. Niektórzy autorzy podkreślają jednakże 3-krotnie większe ryzyko nawrotu miejscowego po resekcji z intencją radykalności u mężczyzn w porównaniu z kobietami, co wpływa na statystycznie znamienne obniżenie odsetka przeżyć 5-letnich, zarówno bezobjawowych, jak i całkowitych, o ok. 11% [7]. Celem pracy była ocena odległych wyników onkologicznych przedniej resekcji raka odbytnicy techniką TME u mężczyzn.
Materiał i metody

Pacjenci
Prospektywnej analizie poddano grupę kolejnych 43 mężczyzn spełniających poniższe kryteria leczonych od 01.1998 r. do 12.1999 r. na II Oddziale Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskiego Centrum Onkologii. 46% pacjentów (n=20) było w stadium A wg Dukesa, 35% (n=15) w B i 19% (n=8) w C, w wieku 37–89 lat (średnia 61,3, mediana 60).


Kryteria włączenia do badania
Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria: odległość dolnej granicy guza od brzegu odbytu do 12 cm, brak przerzutów odległych, brak makroskopowego nacieku tkanek sąsiednich, brak mikroskopowej infiltracji marginesów dystalnych i radialnych, brak śródoperacyjnej perforacji jelita, pełne pierścienie staplerowe, szczelne zespolenie jelitowe.
Leczenie
U wszystkich chorych wykonano resekcję przednią metodą TME, na ostro, pod kontrolą wzroku, preparując między blaszką trzewną a ścienną powięzi miednicy do poziomu mięśni dźwigaczy i dna miednicy. Zespolenie koniec do końca konstruowano podwójną techniką staplerową. Leczenie uzupełniające stosowano w stadium B i C. 8 pacjentów otrzymało przedoperacyjną radioterapię wysoką dawką frakcyjną 25 Gy (5x5 Gy) i adjuwantową chemioterapię 5-fluorouracylem (325 mg/m²) z folinianem wapnia (20 mg/m²) w 6 kursach (bolus i.v.). 15 chorych poddano skojarzonej pooperacyjnej radiochemioterapii: napromienianiu do dawki 50,4 Gy (frakcjonowanie konwencjonalne 25 x 1,8 Gy + 5,4 Gy boost na lożę) i chemioterapii w 6 kursach (jak wyżej).
Obserwacja kontrolna
Badania kontrolne wykonywano co 3 mies. przez pierwsze 2 lata, a następnie co pół roku. Rozpoznanie nawrotu opierano na badaniach radiologicznych (radiogram klatki piersiowej, ultrasonografia jamy brzusznej, w przypadkach wątpliwych tomografia komputerowa), klinicznych, endoskopowych lub śródoperacyjnych (w przypadkach laparotomii na podstawie podwyższonego CEA). Jako wznowy miejscowe kwalifikowano nawroty w miejscu zespolenia lub w bezpośrednim siedlisku nowotworu pierwotnego (tkanki i węzły chłonne okołoodbytnicze, krezka zespolonej okrężnicy, nacieczone narządy miednicy mniejszej, tkanki miękkie krocza).
Analiza statystyczna
Wyliczono wartości średnie i odchylenia standardowe badanych parametrów. Hipotezę o równości średnich weryfikowano testem mediany. Krzywe przeżycia wykreślono stosując metodę Kaplana-Meiera i porównywano w teście log-rank. Za statystycznie znamienny uznawano poziom prawdopodobieństwa P<0,05. Do analizy wykorzystano pakiet programów Statistica Ver. 5.
Wyniki
Nie zanotowano śmiertelności pooperacyjnej. Nawroty nowotworu stwierdzono u 12 (27,8%) pacjentów. 6 z nich było pierwotnie w stadium B wg Dukesa, również 6 w C. U 2 (4,6%) chorych niepowodzenie przebiegało jako izolowana wznowa miejscowa, w 2 (4,6%) przypadkach nawrót miejscowy współistniał z przerzutami odległymi, a u 8 (18,6%) pacjentów wystąpiły wyłącznie zmiany metastatyczne. U wszystkich chorych w stadium C nawrót nowotworu miał charakter systemowy w postaci uogólnionego rozsiewu. Średni czas wystąpienia niepowodzenia wynosił 12,8±5,1 mies. i był nieco krótszy dla wznowy miejscowej w porównaniu z przerzutami odległymi: 11,3±2,8 vs 14,9±3,7 (P>0,05) (tab. 1.). Pięcioletnie przeżycie całkowite wyniosło 71,5±9,8% (ryc. 1.). W stadium A stwierdzono 100,0±0,0% przeżyć, w B 60,0±13,1%, w C 25,0±16,4% (P<0,05). Bardzo wysoki poziom statystyczny różnicy w przeżyciach uzyskano porównując chorych z cechą N- (A, B) i N+ (C): 82,9±6,5% vs 25,0±16,4% (P<0,001) (ryc. 2.).
Omówienie wyników
Podstawowe znaczenie w skutecznej kontroli miejscowej raka odbytnicy mają adekwatne marginesy radialne resekcji, które mogą być trudniejsze do uzyskania u mężczyzn ze względu na anatomiczne i topograficzne aspekty budowy miednicy [7]. Częstość występowania raków z naciekiem przekraczającym ścianę jelita jest o 40% wyższa u mężczyzn niż u kobiet [8]. Dwukrotnie częściej występują miejscowo zaawansowane nowotwory z cechami T3/T4/N1 [9], 4-krotnie częściej raki pierwotnie nieresekcyjne [10]. Znamiennie ogranicza to możliwości radykalnego postępowania chirurgicznego [8] i pogarsza wyniki odległe [7, 11]. Także w przypadkach nawrotu miejscowego możliwości resekcji wznowy są u mężczyzn istotnie mniejsze [12], co obniża odsetki przeżyć długoterminowych [13]. Obserwacje te wspierają prace, w których punktem wyjścia ponad 1/3 nawrotów miejscowych u mężczyzn były pierwotnie nacieczone narządy sąsiadujące [7]. Fakty te z jednej strony podkreślają istotną rolę dokładnej przedoperacyjnej oceny miejscowego zaawansowania nowotworu, a z drugiej implikują potrzebę zabiegów blokowych. Dzięki resekcji poszerzonej o zajęte przez nowotwór narządy sąsiednie: pęcherz moczowy [14], gruczoł krokowy [15] i pęcherzyki nasienne [16] można uzyskać poprawę przeżyć odległych przy akceptowalnym ryzyku powikłań. U podstaw metody TME leży założenie, że odbytnica wraz z mezorektum jest jednym, ograniczonym przez powięź miednicy obszarem anatomicznym o wspólnym drenażu limfatycznym, dlatego jego resekcja pod kontrolą wzroku w beznaczyniowej warstwie pomiędzy blaszkami tej powięzi, prowadząc do wycięcia wszystkich okołoodbytniczych węzłów chłonnych, ognisk satelitarnych i obwodowych depozytów guza, zapewnia optymalną kontrolę miejscową raka odbytnicy [6]. W świetle naszych wyników TME pozwala na osiągnięcie dobrych wyników onkologicznych także u mężczyzn, ale wpływ na to miał na pewno wysoki odsetek pacjentów w stadium UICC I, z guzem pierwotnym ograniczonym do ściany odbytnicy, u których uzyskanie odpowiedniej radykalności jest technicznie najłatwiejsze. Metoda TME powinna być stosowana niezależnie od typu operacji, a zaoszczędzenie zwieraczy w przypadkach braku ich nacieku nie pogarsza rokowania [17]. Liczba publikacji na temat TME jest ogromna i nie sposób przytoczyć wszystkich. Najbardziej obiektywne i wiarygodne, poprzez uwzględnienie specyfiki ośrodka, wydają się być zestawienia wyników z okresów przed i po wprowadzeniu TME jako standardu postępowania w danej instytucji. Potwierdzają one jednoznacznie skuteczność metody, gdyż zapewnia istotną redukcję częstości wznów miejscowych, co przekłada się na istotny wzrost odsetka przeżyć odległych i wyleczeń trwałych [18–21]. W państwach, w których wprowadzono TME, ogólnokrajowe wyniki leczenia uległy wyraźnej poprawie [22, 23]. Nasze obserwacje wskazują, że pacjenci z obecnością przerzutów w węzłach chłonnych narażeni są mimo techniki TME na duże ryzyko niepowodzenia leczenia w postaci uogólnienia choroby. Podobne wnioski wypływają z aktualnej pracy z ośrodka prof. Healda: wznowę miejscową zanotowano tylko u 7,5% pacjentów w stadium C wg Dukesa, ale przerzuty odległe u 37% [24]. Znakomite niekiedy wyniki TME oraz potencjalne powikłania leczenia uzupełniającego skłaniają niektórych autorów do redefinicji wskazań do terapii neo- [25–27] i adjuwantowej [28–30]. Wydaje się jednak, że postulaty te należy uznać za ryzykowne [31], zwłaszcza w odniesieniu do systemowej chemioterapii, z której rezygnacja nie powinna być brana pod uwagę u chorych z cechą N+ [32]. Z drugiej strony, ze względu na coraz większą skuteczność radio- i chemoterapii dyskutowana jest możliwość ograniczenia radykalności leczenia operacyjnego. Po skojarzonej radiochemioterapii neoadjuwantowej ok. 25% pacjentów może uzyskać całkowitą odpowiedź potwierdzoną histopatologicznie [33–35]. Jednakże, mimo całkowitej odpowiedzi guza pierwotnego, ok. 16% chorych ma przetrwałe przerzuty w węzłach chłonnych [36–38]. Obserwowano ponadto, że 19% pacjentów w stadium A, 47% w B i 59% w C ma w mezorektum obwodowe depozyty nowotworu w postaci wewnątrznaczyniowych, perineuralnych lub izolowanych mikroognisk raka [39]. Wyniki te wspierają pozycję TME jako integralnej składowej skutecznego postępowania chirurgicznego, ale podkreślają także potrzebę dalszych badań nad optymalnym kojarzeniem i sekwencją wszystkich metod leczenia onkologicznego.
Piśmiennictwo
1. Boyle P, Leon ME. Epidemiology of colorectal cancer. Br Med Bull 2002; 64: 1-25. 2. Wilmink AB. Overview of the epidemiology of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1997; 40: 483-93. 3. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zatoński W. Cancer in Poland in 2000. Polish National Cancer Registry, Warszawa 2003. 4. Tveit KM, Guldvog I, Hagen S, et al. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Dukes B and C rectal cancer. Norwegian Adjuvant Rectal Cancer Project Group. Br J Surg 1997; 84: 1130-5. 5. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. New Engl J Med 1997; 336: 980-7. 6. Heald RJ, Husband EM, Ryall RDH. The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982; 69: 613-6. 7. Buhre LMD, Mulder NH, de Ruiter AJ, van Loon AJ, Verschueren RCJ. Effect of extent of anterior resection and sex on disease-free survival and local recurrence in patients with rectal cancer. Br J Surg 1994; 81: 1227-9. 8. Lehnert T, Methner M, Pollok A, Schaible A, Hinz U, Herfarth C. Multivisceral resection for locally advanced primary colon and rectal cancer. An analysis of prognostic factors in 201 patients. Ann Surg 2002; 235: 217-25. 9. Chao M, Gibbs P, Tjandra J, Cullinan M, McLaughlin S, Faragher I, Skinner I, Jones I. Preoperative chemotherapy and radiotherapy for locally advanced rectal cancer. ANZ J Surg 2005; 75: 286-91. 10. Sun XN, Yang QC, Hu JB. Pre-operative radiochemotherapy of locally advanced rectal cancer. World J Gastroenterology 2003; 9: 717-20. 11. Tepper JE, O’Connell M, Niedzwiecki D, et al. Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of stage, sex, and local control-final report of intergroup 0114. J Clin Oncol 2002; 20: 1744-50. 12. Law WL, Chu KW. Resection of local recurrence of rectal cancer: results. World J Surg 2000; 24: 486-90. 13. Suzuki K, Dozois RR, Devine RM, Nelson H, Weaver AL, Gunderson LL, Ilstrup DM. Curative reoperations for locally recurrent rectal cancer. Dis Colon Rectum 1996; 39: 730-6. 14. Olędzki J, Chwaliński M, Rogowski W, Sopyło R, Nowacki MP. Total cystectomies in the surgical treatment of rectal cancer with prior chemoradiation: analysis of postoperative morbidity and survival. Int J Colorectal Dis 2004; 19: 124-7. 15. Ike H, Shimada H, Fujii S, Kamimukai N, Ohshima T, Imada T. Extended abdominoperineal resection with partial prostatectomy for T3 rectal cancer. Hepatogastroenterology 2003; 50: 377-9. 16. Aleksic M, Hennes N, Ulrich B. Surgical treatment of locally advanced rectal cancer. Options and strategies. Dig Surg 1998; 15: 342-6. 17. Wibe A, Syse A, Andersen E, Tretli S, Myrvold HE, Soreide O, Norwegian Rectal Cancer Group. Oncological outcomes after total mesorectal excision for cure for cancer of the lower rectum: anterior vs abdominoperineal resection. Dis Colon Rectum 2004; 47: 48-58. 18. Piso P, Dahle MH, Mirena P, Schmidt U, Aselmann H, Schlitt HJ, Raab R, Klempnauer J. Total mesorectal excision for middle and lower rectal cancer: a single institution experience with 337 consecutive patients. J Surg Oncol 2004; 86: 115-21. 19. Nesbakken A, Nygaard K, Westerheim O, Mala T, Lunde OC. Local recurrence after mesorectal excision for rectal cancer. Eur J Surg Oncol 2002; 28: 126-34. 20. Vironen JH, Halme L, Sainio P, Kyllonen LE, Scheinin T, Husa AI, Kellokumpu IH. New approaches in the management of rectal carcinoma result in reduced local recurrence rate and improved survival. Eur J Surg 2002; 168: 158-64. 21. Bolognese A, Cardi M, Muttillo IA, Barbarosos A, Bocchetti T, Valabrega S. Total mesorectal excision for surgical treatment of rectal cancer. J Surg Oncol 2000; 74: 21-3. 22. Kapiteijn E, Putter H, van de Velde CJ, Cooperative Investigators of the Dutch Colorectal Cancer Group. Impact of the introduction and training of total mesorectal excision on the recurrence and survival in rectal cancer in The Netherlands. Br J Surg 2002; 89: 1142-9. 23. Wibe A, Moller B, Norstein J, et al.; Norwegian Rectal Cancer Group. A national strategic change in treatment policy for rectal cancer-implementation of total mesorectal excision as routine treatment in Norway. A national audit. Dis Colon Rectum 2002; 45: 857-66. 24. Cecil TD, Sexton R, Moran BJ, Heald RJ. Total mesorectal excision results in low local recurrence rates in lymph node-positive rectal cancer. Dis Colon Rectum 2004; 47: 1145-9. 25. Simunovic M, Sexton R, Rempel E, Moran BJ, Heald RJ. Optimal preoperative assessment and surgery for rectal cancer may greatly limit the need for radiotherapy. Br J Surg 2003; 90: 999-1003. 26. Van Lingen CP, Zeebregts CJ, Gerritsen JJ, Mulder HJ, Mastboom WJ, Klaase JM. Local recurrence of rectal cancer after total mesorectal excision without preoperative radiotherapy. Int J Gastrointest Cancer 2003; 34: 129-34. 27. Hermanek P, Heald RJ. Preoperative radiotherapy for rectal carcinoma? Has the case really been made for short course preoperative radiotherapy if surgical standards for rectal carcinoma are optimal? Colorectal Dis 2004; 6: 10-4. 28. Suh KW, Kim BW, Chun M, Lim HY. Is postoperative radiotherapy useful for the rectal carcinoma in the era of total mesorectal excision? Hepatogastroenterology 2002; 49: 399-403. 29. Merchant NB, Guillem JG, Paty PB, Enker WE, Minsky BD, Quan SH, Wong D, Cohen AM. T3N0 rectal cancer: results following sharp mesorectal excision and no adjuvant therapy. J Gastrointest Surg 1999; 3: 642-7. 30. Rodel C, Sauer R. Radiotherapy and concurrent radiochemotherapy for rectal cancer. Surg Oncol 2004; 13: 93-101. 31. Delaney CP, Lanery IC, Brenner A, Hammel J, Senagore AJ, Noone RB, Fazio VW. Preoperative radiotherapy improves survival for patients undergoing total mesorectal excision for stage T3 low rectal cancer. Ann Surg 2002; 236: 203-7. 32. Colquhoun P, Wexner SD, Cohen A. Adjuvant therapy is valuable in the treatment of rectal cancer despite total mesorectal excision. J Surg Oncol 2003; 83: 133-9. 33. Crane CH, Skibber JM, Birnbaum EH, et al. The addition of continuous infusion of 5-FU to preoperative radiation therapy increases tumor response, leading to increased sphincter preservation in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 84-9. 34. Bosset JF, Magnin V, Maingon P, Mantion G, Pelissier EP, Mercier M, Chaillard G, Horiot JC. Preoperative radiochemotherapy in rectal cancer: long-term results of a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 323-7. 35. Hiotis SP, Weber SM, Cohen AM, et al. Assessing the predictive value of clinical complete response to neoadjuvant therapy for rectal cancer: an analysis of 488 patients. J Am Coll Surg 2002; 194: 131-136. 36. Pucciarelli S, Capirci C, Emanuele U, et al. Relationship between pathologic T-stage and nodal metastasis after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol 2005; 12: 111-6. 37. Stipa F, Zernecke A, Moore HG, et al. Residual mesorectal lymph node involvement following neoadjuvant combined-modality therapy: rationale for radical resection? Ann Surg Oncol 2004; 11: 187-91. 38. Bedrosian I, Rodriguez-Bigas MA, Feig B, et al. Predicting the node-negative mesorectum after preoperative chemoradiation for locally advanced rectal carcinoma. J Gastrointest Surg 2004; 8: 56-63. 39. Ratto C, Ricci R, Rossi C, Morelli U, Vecchio FM, Doglietto GB. Mesorectal microfoci adversely affect the prognosis of patients with rectal cancer. Dis Colon Rectum 2002; 45: 733-43.
Adres do korespondencji
dr med. Bartłomiej Szynglarewicz II Oddział Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskie Centrum Onkologii plac Hirszfelda 12 53-413 Wrocław tel. +48 71 368 93 32 faks +48 71 368 92 19 e-mail: szynglarewicz.b@dco.com.pl