Report from International G-CSF Symposium “The first filgrastim biosimilar – a new option” Berlin, November 17-18, 2008

W dniach 17–18 listopada 2008 r. w Berlinie odbyło się międzynarodowe sympozjum The first filgrastim biosimilar – a new option związane z wydaniem pozwolenia przez Europejską Agencję ds. Leków EMEA (European Medicines Agency) na wprowadzenie na rynek biopodobnego preparatu filgrastimu – Ratiograstimu firmy Ratiopharm. Filgrastim, rekombinowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), stosowany jest od kilkunastu lat w onkologii w celu: • mobilizacji komórek macierzystych przed leczeniem mieloablacyjnym, • skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych radykalnej chemioterapii, • profilaktycznie u chorych otrzymujących schematy chemioterapii wiążące się z ł20-procentowym ryzykiem gorączki neutropenicznej. Ponadto filgrastim wykorzystuje się w leczeniu wrodzonej i idiopatycznej neutropenii oraz neutropenii u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Sympozjum było przede wszystkim okazją do wielowątkowej i inspirującej dyskusji na temat nowego zjawiska obserwowanego na rynku leków onkologicznych – leków biopodobnych (ang. biosimilars). Konferencji przewodniczyli prof. Alfredo Carraro Mena z Hiszpanii i prof. Jean Yves Douillard z Francji, natomiast wśród wykładowców znaleźli się międzynarodowi eksperci z zakresu onkologii, hematologii i farmacji – prof. Auro del Giglio, prof. Andreas Englert, dr Ulrich Gatzemeier, prof. Alfonso Dominguez-Gil Hurlé, prof. Manfred Kaufmann, prof. Vito Lorusso, prof. Hartmut Link, dr Jean Louis Prugnaud. W czasie sympozjum niejednokrotnie podkreślano, że jesteśmy świadkami dynamicznie zmieniającej się sytuacji na rynku leków. Mamy do dyspozycji coraz więcej leków uzyskiwanych dzięki zastosowaniu biotechnologii – tzw. biofarmaceutyków. Są to najczęściej wielkocząsteczkowe substancje białkowe produkowane przez genetycznie modyfikowane żywe organizmy (np. bakterie Escherichia coli, drożdże Saccharomyces cerevisea) lub modyfikowane linie komórek ssaczych (np. komórki jajnika chomika chińskiego – CHO). Pierwszym biofarmaceutykiem była rekombinowana ludzka insulina zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych w 1982 r. Obecnie na całym świecie produkowanych jest ponad 200 substancji tego typu. Wśród nich znaczącą grupę stanowią leki wykorzystywane w onkologii – głównie przeciwciała monoklonalne należące do terapii celowanych (ang. targeted therapies), jak również leki wspomagające leczenie onkologiczne, takie jak rekombinowany G-CSF i rekombinowana erytropoetyna. Nie ulega wątpliwości, że biofarmaceutyki są wyrazem ogromnego postępu dokonującego się w leczeniu chorób nowotworowych. Są one owocem nowej filozofii otrzymywania leków, która stała się faktem przede wszystkim dzięki dynamicznemu rozwojowi nauk podstawowych i biotechnologii. Podobnie jak w przypadku substancji drobnocząsteczkowych, wygaśnięcie okresu ochrony patentowej dla innowacyjnych leków biotechnologicznych otwiera drogę do wprowadzenia na rynek ich odpowiedników – produktów biopodobnych, nazywanych czasami biogenerykami. Pojęcie leki biopodobne (w Europie biosimilars, similar biological medicinal products, w Stanach Zjednoczonych follow-on proteins) nie jest prostym odpowiednikiem „generyku”. Obecnie jesteśmy świadkami powstawania od podstaw odrębnej gałęzi rynku farmaceutycznego, stanowiącej zupełnie nową jakość, a nowa nomenklatura (jeszcze słabo rozpoznawalna wśród lekarzy) jest próbą opisu tej nowej rzeczywistości i podkreślenia odrębności leków biopodobnych. Zasadniczą różnicą między biofarmaceutykami a „klasycznymi” lekami jest sposób ich produkcji. Chemiczna synteza substancji drobnocząsteczkowych oraz substancji generycznych zapewnia zachowanie identycznej struktury i umożliwia dokładne monitorowanie budowy cząsteczkowej. W przypadku leków biotechnologicznych i biosimilars sytuacja jest o wiele bardziej skomplikowana. Cząsteczki tych substancji cechują się dużą złożonością i skomplikowaną strukturą przestrzenną, a bioreaktorami, w których zachodzi proces produkcyjny, są żywe organizmy, które charakteryzują się naturalną różnorodnością i zmiennością. Ponadto dla jakości i aktywności substancji biologicznych ogromne znaczenie ma proces oczyszczania, o wiele bardziej skomplikowany niż w przypadku substancji drobnocząsteczkowych. Dlatego konieczne było ustanowienie odrębnych, szczegółowych uregulowań i wymagań w odniesieniu do produkcji i wprowadzania do obrotu leków biopodobnych. EMEA postawiła bardzo wysokie wymagania producentom biosimilars. Zalecenia dotyczące tej grupy leków są o wiele bardziej rozbudowane niż w przypadku leków generycznych. Biorównoważność generyków w stosunku do leku referencyjnego opiera się na wykazaniu takiego samego składu chemicznego oraz podobnej biodostępności na podstawie badań farmakokinetyki. Aby lek biopodobny został uznany jako „biorównoważny” względem leku referencyjnego, musi on spełnić wiele dodatkowych warunków zarówno na etapie badań przedklinicznych, jak i klinicznych (w tym wykazanie bezpieczeństwa i skuteczności). Ponadto EMEA położyła duży nacisk na wieloetapową analizę immunogenności leków biopodobnych, ponieważ wielkocząsteczkowe substancje białkowe mają zdolność aktywacji procesów immunologicznych. Pierwsze wytyczne EMEA dotyczące biosimilars zostały opublikowane w 2005 r. i wciąż są uzupełniane. Obecnie obowiązujące przepisy obejmują następujące akty prawne dotyczące wszystkich rejestrowanych leków biopodobnych: ogólne wytyczne Guideline on Similar Biological Medicinal Products, Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues – wytyczne określające warunki dotyczące jakości produktu oraz Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Nonclinical & Clinical Issues – wytyczne regulujące zagadnienia badań przedklinicznych i klinicznych. Ponadto EMEA wydała aneksy do przedstawionych aktów prawnych, które w szczegółowy sposób regulują kwestie przedkliniczne i kliniczne w odniesieniu do konkretnych substancji: rekombinowanego ludzkiego G-CSF, rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny, rekombinowanej ludzkiej insuliny, jak również rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (w przygotowaniu są aneksy dotyczące innych substancji biologicznych). Po zakończeniu procesu rejestracyjnego EMEA każdorazowo publikuje raport z oceny leku biopodobnego (EPAR – ang. European Assessment Report). Bardzo istotny jest fakt, że badania rejestracyjne nie kończą ścisłego nadzoru nad nowym lekiem. Wraz z wprowadzeniem na rynek nowego preparatu uruchamiany jest proces monitorowania bezpieczeństwa i skuteczności leku biopodobnego (ang. pharmacovigilance). Ma on na celu ujawnienie tych kwestii, które nie były możliwe do uchwycenia w czasie badań przedrejestracyjnych (ze zrozumiałych względów badania prowadzone przed rejestracją obejmują ograniczoną liczbę pacjentów i mogą nie dostarczyć niektórych informacji). Firmy wprowadzające nowy lek mają obowiązek opracowania i prowadzenia systemu zwanego planem zarządzania ryzykiem (RMP – ang. Risk Management Plan), który ma umożliwić m.in. gromadzenie danych dotyczących działań niepożądanych leku, ich integrację, ocenę i informowanie o nich opinii publicznej. Wśród tematów poruszanych w czasie sympozjum wiele czasu poświęcono zagadnieniom farmakoekonomicznym związanym ze zjawiskiem leków biopodobnych. Mimo że w onkologii mamy do dyspozycji coraz więcej biofarmaceutyków uzyskiwanych dzięki zaawansowanym metodom biotechnologicznym, barierą w dostępie do tego typu preparatów jest ich cena (najwyższa spośród wszystkich leków). Wyrazem tego stanu rzeczy jest fakt, że choć ilość biofarmaceutyków stanowi mały odsetek wśród wszystkich leków, szacuje się, że do 2010 roku ich obrót stanowić będzie 25% całego rynku farmaceutycznego. Wysokie ceny leków biotechnologicznych stały się jednym z motorów rozwoju przemysłu leków biopodobnych. Wykładowcy podkreślali, że tak jak w przypadku „klasycznych” chemioterapeutyków wprowadzenie preparatów generycznych umożliwiło redukcję cen leków, tak biosimilars pozwolą zredukować koszty leczenia onkologicznego i zwiększą dostępność biofarmaceutyków otrzymywanych dzięki najnowszym technologiom. Prelegenci kładli duży nacisk na niebagatelne znaczenie tych leków dla ekonomii nie tylko pojedynczych jednostek służby zdrowia, ale i całych systemów refundacyjnych państw Unii Europejskiej. Podczas sympozjum można było odczuć, jak żywe emocje budzą kwestie związane z biosimilars. Mimo że akty prawne EMEA jednoznacznie regulują wiele zagadnień dotyczących leków biopodobnych, wciąż jeszcze pozostają kwestie budzące kontrowersje. Również w kuluarach toczyły się żywe dyskusje, m.in. na temat nazw międzynarodowych (INN – ang. International Nonproprietary Names) substancji biopodobnych (czy uprawnione jest używanie tej samej nazwy, skoro w przypadku preparatów biosimilars można mówić o podobieństwie lub równoważności, a nie o identyczności). Pewne kontrowersje są nieodłącznym elementem nowych zjawisk, a takim jest na pewno zagadnienie leków biopodobnych. Jednym z najważniejszych wniosków sympozjum jest przekonanie, że mimo iż zjawisko biosimilars jest jeszcze czymś zupełnie nowym, rodzącym się na naszych oczach, to należy się w przyszłości spodziewać dużej ekspansji tych leków. Ratiograstim jest pierwszym biopodobnym preparatem G-CSF, a także jednym z pierwszych leków biopodobnych w ogóle (do tej pory na rynku dostępne były trzy leki z tej grupy: dwa preparaty rekombinowanego hormonu wzrostu i jeden rekombinowanej erytropoetyny). W związku z tym, że w przypadku wielu innowacyjnych biofarmaceutyków okres ochrony patentowej wygaśnie w najbliższym czasie, już w ciągu najbliższych lat należy się spodziewać licznych wniosków o zarejestrowanie przez EMEA kolejnych leków biopodobnych, a co za tym idzie – pojawienia się ich na rynku. Biosimilars powoli stają się realną alternatywą dla wielu leków i będą coraz powszechniej stosowane w onkologii. Należy więc mieć nadzieję, że stając się konkurencją dla obecnych na rynku preparatów, spowodują w konsekwencji zwiększenie dostępności nowoczesnych terapii dla pacjentów.
Adres do korespondencji
lek., mgr biotech. Łukasz Kwinta Zakład Immunologii Nowotworów Katedra Biotechnologii Medycznej Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Wielkopolskie Centrum Onkologii ul. Garbary 15 61-866 Poznań e-mail: lukasz.kwinta@wp.pl